Farmakokinetické změny a přístup k dávkování léčiv u pacientů s obezitou a po bariatrických výkonech

Souhrn

Úvod: Obezita je chronické onemocnění spojené s řadou komorbidit a může ovlivnit farmakokinetiku léčiv. Správné dávkování u obézních pacientů je klíčové pro zajištění účinnosti a bezpečnosti terapie.

Cíl: Shrnutí vlivu obezity a bariatrické chirurgie na farmakokinetiku léčiv a doporučení pro individualizaci dávkování.

Metodika: Analýza dostupné literatury a klinických doporučení týkajících se změn absorpce, distribuce, metabolismu a exkrece léčiv u obézních pacientů a po bariatrických výkonech.

Výsledky: Obezita je spojena s nelineárními změnami distribučního objemu a heterogenními změnami clearance: popsána je modifikace aktivity některých CYP enzymů (zejména CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1) a alterace renálních funkcí. V důsledku anatomicko-funkčních změn gastrointestinálního traktu (GIT) po bariatrických výkonech dochází v různé míře ke změně absorpční plochy, pH, motility GIT a k regresi metabolických komorbidit. Úpravy dávek jsou důležité zejména u léčiv s úzkým terapeutickým rozmezím, u dávkovacích režimů založených na hmotnosti a u vysoce lipofilních látek. V praxi uplatňujeme individuální přístup a využíváme terapeutického monitorování léčiv.

Závěr: Univerzální dávkovací schémata pro obézní pacienty nebo pacienty po bariatrické operaci nejsou pro většinu léčiv k dispozici. Je vhodné zohlednit jak tělesné parametry a další individuální charakteristiky pacienta, tak farmakokinetické vlastnosti léčiva. Klinický farmaceut může přispět k optimalizaci farmakoterapie u této heterogenní populace.

Klíčová slova:

obezita – bariatrická chirurgie – farmakokinetika – dávkování léčiv – terapeutické monitorování léčiv

Úvod

Obezita je chronické onemocnění charakterizované nadměrným hromaděním tukové tkáně a asociované s řadou dalších komorbidit, somatických i psychiatrických (diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenze, dyslipidemie, ztukovatění jater spojené s metabolickou dysfunkcí, kardiovaskulární onemocnění, obstrukční spánková apnoe, osteoartritida a některé malignity, deprese či poruchy příjmu potravy). V rámci individualizované terapie je v současné době snahou, aby v diagnostice obezity a zajištění nejvhodnějšího terapeutického postupu byla kromě antropometrické komponenty zohledněna rovněž hlediska klinická a funkční (1).

V rámci klinickofarmaceutické péče o pacienty s obezitou se můžeme věnovat posuzování farmakokinetických (PK) změn spojených se změnami tělesné hmotnosti a navazující optimalizaci dávkování některých léčiv pro zachování optimální bezpečnosti a účinnosti. Pozornost si zasluhuje rovněž farmakoterapie u pacientů v přípravě na bariatrický výkon i kontinuální sledování bezpečnosti a účinnosti podávaných léčiv v období po provedené operaci, včetně zohlednění navazujícího poklesu hmotnosti.

Antropometrické parametry: možnosti a limity využití

V 70. letech minulého století byl za běžného pacienta považován dospělý o hmotnosti 70 kg, dnes však tato hodnota neodpovídá denní praxi; např. studie německých autorů u subjektivně zdravých dobrovolníků z roku 2023 udává u mužů ve věku 40,7 ± 11,5 let průměrnou hmotnost 84,8 ± 13,1 kg a BMI 26,0 ± 3,5 kg/m² (2–4), nadváhou či obezitou v Evropě trpí 50,6 % obyvatel starších 16 let (5). S tím rovněž souvisí běžné překročení tzv. normálního tělesného povrchu 1,73 m², neboť takové hodnoty dosáhneme např. u pacienta o výšce 170 cm a hmotnosti pouze 60 kg.

Hranice pro definici obezity je pro euro-americkou populaci arbitrárně definována hodnotou indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) ≥ 30 kg/m² (1). BMI je screeningovým nástrojem, identifikuje jedince s vyšším rizikem zdravotních komplikací souvisejících s hmotností, jeho stanovení je jednoduché a široce akceptovatelné nejen pro stratifikaci stupňů obezity, ale je např. využíváno rovněž jako kritérium pro farmakologickou či chirurgickou terapii obezity. Mezi jeho nedostatky však patří mj. absence rozlišení svalové, tukové a kostní tkáně, může tedy vést k nadhodnocení u osob s velkým množstvím svalové hmoty i k podhodnocení u osob sarkopenických. Nepopisuje rovněž distribuci tuku a nezohledňuje pohlaví (6). Pomocí BMI jsou charakterizováni účastníci řady klinických studií, pro dávkování léčiv je však tento parametr v řadě případů nevhodný, protože s ohledem na závislost na hmotnosti i výšce může dosahovat shodných hodnot u jedinců s velmi odlišnými parametry. Osoba drobného vzrůstu tak může překročit hranici BMI > 40 kg/m², aniž by její hmotnost přesáhla 100 kg. Při využití BMI k dávkování léčiv (např. u nízkomolekulárních heparinů) tak musíme vždy zohlednit i samotnou hmotnost (7).

Široce rozšířeným parametrem je rovněž výše zmíněný tělesný povrch (body surface area, BSA). Původní rovnice dle DuBois a DuBois přitom byla odvozena přímým měřením na pouhých 9 subjektech (a zjednodušená rovnice dle Mostellera byla validována jen korelací s rovnicí dle DuBoisových) (8). Využívá se jak ke stanovení dávek léčiv (zejména konvenční protinádorové terapie, přičemž lze využít kteroukoliv z obou uvedených rovnic) (9), tak např. ke standardizaci glomerulární filtrace v rovnici CKD-EPI (10). Přitom však trpí podobnými nedostatky jako BMI.

Ve snaze lépe postihnout nerovnoměrný vzestup tukové a tukuprosté tkáně byly postupně navrženy další alternativní výpočty tzv. dávkovacích hmotností: ideální tělesná hmotnost (ideal body weight; IBW), upravená tělesná hmotnost (adjusted body weight, ABW, příp. AdjBW) a tukuprostá hmotnost (lean body weight, LBW). V klinické praxi nalezla největší uplatnění ABW, která byla vytvořena ve snaze odstranit nedostatky IBW (tj. stanovení dávkovací hmotnosti pouze na základě výšky) a používá se zejména při dávkování aminoglykosidových antibiotik, přičemž její výpočet zahrnuje nejprve stanovení IBW, k níž připočítáme 40 % rozdílu mezi celkovou tělesnou hmotností (total body weight, TBW) a IBW (tzv. ABW_0,4). Parametry ABW a LBW se často volně zaměňují, LBW však lépe vystihuje nelineární vzestup tukové tkáně s rostoucí obezitou (11, 12). Zatím se však uplatňuje spíše v rámci PK studií. Pro výpočet všech výše uvedených deskriptorů odkazujeme na volně dostupné on-line kalkulátory či jiné publikace (12).

Farmakokinetické změny spojené s obezitou

Většina prací zabývajících se změnami PK u pacientů s obezitou se soustředí zejména na distribuci a eliminaci léčiv. Změny v absorpci jsou pravděpodobně méně vyjádřené, teoreticky se na nich mohou podílet např. změny pH (při terapii antisekrečními léčivy v důsledku vyššího výskytu gastroezofageálního refluxu u obézních), či alterace gastrointestinální motility. Informace o změnách rychlosti vyprazdňování žaludku jsou však rozporuplné a intestinální tranzitní čas je zřejmě u obézních i neobézních pacientů obdobný. Byly publikovány práce popisující zvýšenou absorpční kapacitu střeva u obézních, rozdílnou koncentraci žlučových kyselin či odlišnosti ve výskytu glukózových či aminokyselinových transportérů, prozatím však žádná z těchto informací nepodporuje úpravu dávkování perorálně podávaných léčiv na základě změn absorpce (11, 13). Studie posuzující podání transdermálních kontraceptiv poukázaly na nižší expozici u žen s BMI ≥ 30 kg/m², ovšem bez statistické významnosti a se srovnatelnou klinickou účinností (14), tyto změny však mohou být ovlivněny rovněž vzestupem distribučního objemu (Vd) a clearance (CL), než nedostatečnou transdermální absorpcí (11). Problematické může být při větší vrstvě podkožního tuku podání intramuskulární. Popsána je např. snížená imunologická odpověď na vakcínu proti hepatitidě B do gluteálního svalu, proto je toto léčivo aplikováno do svalu deltového (15), americké Centers for Disease Control and Prevention doporučuje použití 38mm jehly pro aplikaci do deltového svalu u mužů o hmotnosti ≥ 118 kg a žen ≥ 90 kg (16). Pokud jde o chronické podání depotních antipsychotik, studie posuzující efekt aripiprazolu u obézních (BMI 36,1 ± 5,7 kg/m²) a neobézních (24,9 ± 2,9 kg/m²) potvrdila srovnatelnou bezpečnost i účinnost léčby, informace o dalších antipsychoticích však chybějí (17). Tato problematika může nabývat na významu při nutnosti rychlého nástupu účinku, tedy např. u autoinjektorů s adrenalinem. Délka jehel se u jednotlivých hromadně vyráběných léčivých přípravků liší (18), vhodný výběr však komplikuje skutečnost, že v Souhrnu údajů o přípravku (SmPC) tyto údaje ani specifická doporučení pro podání obézním pacientům uvedena nebývají (15).

Jak již bylo zmíněno výše, u pacientů s obezitou dochází k nelineár­nímu vzestupu lipofilního a hydrofilního prostoru a nerovnoměrně se mění rovněž hmotnost tělesných orgánů a krevní průtok jednotlivými tělesnými tkáněmi (19). Tato skutečnost komplikuje odhad změn distribučního objemu (Vd). Absolutní vzestup Vd pro konkrétní léčivo se tak nemusí nutně projevit na srovnatelném vzestupu Vd/TBW, zejména u léčiv hydrofilní povahy, pro které je pak vhodné zvolit jako dávkovací hmotnost IBW či ABW. Naopak u léčiv vysoce lipofilních dochází ke vzestupu jak Vd, tak Vd/TBW a pro nasycovací dávky bude vhodné zohlednit TBW. Změny vazebnosti na plazmatické bílkoviny pravděpodobně nejsou klinicky významné, při posuzování faktorů ovlivňujících Vd však pomýšlíme i na specifickou vazebnost některých léčiv (např. na erytrocyty v případě kalcineurinových inhibitorů) (11, 20).

Určujícím parametrem pro opakované dávkování léčiv po iniciálním nasycení Vd je jejich clearance (CL). Ta zahrnuje metabolismus a exkreci léčiv a u obézních pacientů může být modifikována několika faktory, které mohou mít na výslednou eliminaci protichůdné vlivy. Na rozsahu jaterního metabolismu léčiv se podílí jak změny aktivity metabolizačních enzymů, tak změny v průtoku játry, současně může u pacientů s obezitou dojít jak k hepatomegalii, tak k rozvoji metabolicky podmíněného ztukovatění jater (metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD), případně steatohepatitidy asociované s metabolickou dysfunkcí (metabolic dysfunction associated steatohepatitis, MASH). Aktivita izoenzymu CYP3A4 zodpovědného za metabolizaci zhruba poloviny léčiv je u obézních snížena, a popsána je rovněž normalizace aktivity CYP3A4 po snížení hmotnosti. Diskutována je souvislost tohoto jevu s přítomností chronického zánětlivého stavu navozeného obezitou. Předpokládá se, že pokles CL v důsledku nižší aktivity CYP3A4 se projeví zejména u léčiv s nízkým či středním extrakčním poměrem, neboť u těchto látek nedojde ke kompenzačnímu navýšení CL v důsledku zvýšeného průtoku játry (11, 21, 22). Popsána byla dále snížená aktivita CYP2C19, toto snížení bylo dále zvýrazněno přítomností diabetu mellitu 2. typu. Klinickým důsledkem může být např. pokles tvorby aktivního metabolitu klopidogrelu, zejména u pomalých metabolizátorů (11, 21). Aktivita CYP2E1 je naopak zvýšena zejména v přítomnosti MASLD a MASH, je odpovědí na zvýšenou nálož lipidů a tvorbou reaktivních kyslíkových radikálů může v bludném kruhu dále jaterní postižení prohlubovat (23). Stejně jako u CYP3A4 dochází při úspěšné redukci hmotnosti u CYP2E1 k normalizaci exprese. U ostatních izoforem P450 jsou změny v důsledku obezity nevýznamné (21), zvyšuje se však aktivita glukuronidace ve II. fázi metabolismu (20).

Vliv obezity na renální funkce zahrnuje rovněž řadu mechanismů: u mladých obézních bez významných komorbidit je zvýšený krevní průtok ledvinami a glomerulární filtrace (GFR) je augmentována. V čase se pak rozvíjí obezitou indukovaná nefropatie, případně dochází k rozvoji renální insuficience kombinované etiologie při přítomném diabetu melitu, hypertenzi či srdečním selhání (hovoříme o tzv. kardio-renálně metabolickém syndromu) (24). Pro odhad renálních funkcí je zcela nevhodné stanovení clearance kreatininu dle Cockrofta a Gaulta s využitím celkové tělesné hmotnosti, jelikož dojde k výraznému nadhodnocení GFR (20); ale i další rovnice (MDRD, CKD-EPI) vycházejí z populací s limitovaným zastoupením jedinců s BMI ≥ 40 kg/m². Doporučení KDIGO uvádí, že u obezity 3. stupně může být vhodné stanovení eGFR s využitím jak kreatininu, tak cystatinu C (10). O změnách renální tubulární sekrece nebo exkrece žlučí u obézních nemáme k dispozici téměř žádné údaje.

Jelikož plazmatický poločas léčiva (T_1/2) závisí jak na Vd, tak na CL, může u pacientů s obezitou v závislosti na těchto proměnných dojít k potřebě navýšení pouze nasycovací dávky (při vyšším Vd a nezměněné CL), případně nasycovací i udržovací dávky (při zvýšených Vd i CL) (25), při významném poklesu CL je pak rozhodnutí o vhodné dávce vedeno zejména zohledněním poruchy eliminačních funkcí (chronické onemocnění ledvin, jaterní cirhóza).

Strategie dávkování léčiv u pacientů s obezitou

Jak se promítají výše uvedené předpoklady o PK změnách PK praxe? Podání standardních dávek pacientům s obezitou 3. stupně by mohlo vést v některých případech k subterapeutickým koncentracím a selhání léčby, zatímco naopak neadekvátní navýšení na TBW je spojeno se zvýšeným rizikem toxicity. Evropská léková agentura proto vydala prohlášení, v němž navrhuje věnovat dostatečnou pozornost vlivu obezity na PK parametry tam, kde předpokládáme jejich významné ovlivnění, dále v případě, že je léčivo dávkováno dle tělesné hmotnosti, lék má úzké terapeutické rozmezí nebo obézní pacienti tvoří významnou část cílové populace (26). Přesto však v současné době pro většinu léčiv v SmPC informace o dávkování u obézních nenalezneme. Řada vznikajících publikací si klade za cíl vytvořit přehledné soubory informací o dávkování u obézních a využití alternativních deskriptorů ke stanovení adekvátní dávky, množství dostupných dat a jejich využitelnost v praxi však nekoreluje s četností výskytu obezity u pacientů a se širokým spektrem léčiv, která jsou jim v nejrůznějších indikacích podávána. Prozatím máme k dispozici zejména údaje o úpravách dávek antimikrobní terapie, kde využíváme ABW pro určení adekvátní dávky aminoglykosidových antibiotik, lipozomálního amfotericinu, daptomycinu, co-trimoxazolu při terapii pneumocystové pneumonie, dále u vorikonazolu, acikloviru a gancikloviru, cidofoviru a foskarnetu (27, 28). Dostupná jsou též doporučení pro dávkování antitrombotik (7, 29, 30), léčiv využívaných v anesteziologii (31) či v terapii onkologických onemocnění (9). Klasická protinádorová léčba je založena zejména na dávkování dle BSA, příp. zohledňuje renální funkce (např. u karboplatiny), do budoucna bude jistě nutné shromáždit více poznatků o PK cílené protinádorové terapie u pacientů s extrémní hmotností (32). V klinické praxi přitom narazíme na nedostatek poznatků i při tak běžných situacích, jako je akutní léčba bolesti. Při snaze o adekvátní analgetickou terapii u dosud opioid-naivního pacienta s výškou 185 cm, hmotností 250 kg a BMI 73,0 kg/m² jsme limitováni jak nedostatkem dat, tak obavou z nežádoucích účinků neadekvátně navyšovaných dávek (Tab. 1). Řešením je časté využití kombinované analgoterapie i nefarmakologických přístupů.

Obézní pacienti představují značně heterogenní skupinu odlišující se jak věkem, tak podílem svalové hmoty, přítomností komorbidit, interagujících léčiv v medikaci i genetickým polymorfismem na úrovni metabolizačních enzymů. Z tohoto důvodu bude v praxi vždy obtížné spoléhat na publikované práce zahrnující jen jednotky subjektů a ke každému pacientovi musíme přistupovat se zohledněním všech příslušných charakteristik. V literatuře se např. setkáváme s informací, že obézní pacienti vyžadují průměrně vyšší dávky warfarinu a delší čas do nastolení ustáleného stavu (33, 34), v praxi se u pacientů s obezitou setkáváme s velkou variabilitou individuální potřebné dávky, jelikož ta kromě tělesného složení závisí rovněž na kombinaci genetických dispozic, nutričního stavu a stravovacích návyků, věku, pohlaví, přítomných komorbidit a případných lékových interakcí s dalšími souběžně užívanými léčivy (15, 35). Tak jako u warfarinu využíváme k optimalizaci dávky monitoring INR, tak i u dalších léčiv s úzkým terapeutickým oknem v maximální míře uplatňujeme metody terapeutického monitorování léčiv (therapeutic drug monitoring, TDM). Variabilita Vd i CL stoupá rovněž u pacientů v kritickém stavu a redistribuce tekutin spolu se změnami eliminačních funkcí a případným zapojením metod mimotělní orgánové podpory vyžaduje vysoce individuální přístup (36). Příkladem neadekvátního dávkování může být vysoká dávka beta-laktamových antibiotik u obézních pacientů s renálním selháním s následnými neurologickými nežádoucími projevy při kumulaci léčiva. Pokud jde o lékové interakce, PK změny interagujícího léčiva mohou mít odlišný dopad na souběžně podávanou farmakoterapii, než je tomu u pacientů neobézních. Příkladem je posakonazol, jehož průměrný T_1/2 byl u subjektů s BMI ≥ 35 kg/m² zvýšen oproti neobézním na cca 1,5 násobek. V důsledku této změny lze očekávat, že u souběžně užívaných substrátů CYP3A4 bude dopad enzymatické inhibice posakonazolem odeznívat delší dobu (37).

Chirurgická léčba obezity a její dopad na farmakoterapii

Léčba obezity spočívá v dietních a režimových opatřeních, optimalizaci chronické terapie se snahou vyhnout se léčivům navozujícím zvýšenou chuť k jídlu a hmotnostní přírůstek a dále ve farmakologické a chirurgické terapii. V rámci farmakologické terapie obezity v posledních letech došlo k zavedení vysoce účinných analog glukagonu podobného peptidu (GLP-1) liraglutidu a semaglutidu či duálního analogu GLP-1 a glukózo-dependentního inzulinotropního peptidu (GIP) tirzepatidu, které přinášejí i zlepšení glykemické kontroly, krevního tlaku a lipidového profilu a výzkum se zaměřuje na jejich další benefity (např. ovlivnění MASLD/MASH nebo obstrukční spánkové apnoe) (38, 39). Při zavedení GLP-1 analog či tirzepatidu do terapie nejsou očekávány významné lékové interakce s další souběžnou medikací na úrovni P450 nebo transportérů, pozornost byla věnována jejich dopadu na GIT motilitu, a tím ovlivnění absorpce jiných perorálně podávaných léčiv. Ačkoliv bylo u některých testovaných léčiv pozorováno zpomalení absorpce a snížení maximální koncentrace (C_max), změny celkové expozice (AUC) nenabyly klinického významu. Přesto je na místě zvýšené sledování zejména u léčiv s úzkým terapeutickým rozmezím (40). Pozorovaný pokles C_max a AUC ethinylestradiolu a norelgestrominu při podání tirzepatidu není spojen s doporučenou úpravou dávkování perorální antikoncepce (15).

Vysoce účinnou možností terapie obezity nejen usnadňující hmotnostní úbytek, ale rovněž zlepšující řadu s obezitou souvisejících komorbidit, je také chirurgická léčba. Ta spočívá v provedení bariatrického výkonu (BV), v současné době nejčastěji sleeve gastrektomie (SG, výkon restriktivní) nebo Roux-en-Y gastrického bypassu (RYGB, výkon kombinovaný –⁠ restriktivní i malabsorpční). Důsledky alterace GIT se mohou promítnout do potřeby úpravy farmakoterapie několika způsoby.

V případě SG i RYGB dochází k chirurgickému zmenšení objemu žaludku a v pooperačním období činí optimální velikost porce 100–130 ml s postupným navýšením na 120–150 ml. Již před operací je tedy vhodné usilovat o redukci polypragmazie a přitom se zaměřit i na další potenciální lékové problémy, jak ukazuje příklad z praxe (Tab. 2).

S výhodou využíváme fixních kombinací, vysadíme zbytná léčiva a doplňky stravy, optimálně volíme léčivé přípravky s dobrou biodostupností a dlouhým T_1/2, u nichž postačí podání 1× denně. Po RYGB se navíc zkracuje délka tenkého střeva i úsek, kde dochází ke společnému smísení potravy (a případně léčiv) s trávicími enzymy a žlučovými kyselinami. V literatuře se setkáváme s upozorněním na nevhodnost podání lékových forem s prodlouženým uvolňováním pro riziko nedostatečné liberace a absorpce léčivé látky (41), toto riziko je však nutné posoudit vždy individuálně ve vztahu k vlastnostem léčiva, lékové formy i provedeného BV, jelikož dosavadní data u některých léčiv zhoršenou expozici v případě využití přípravků s prodlouženým uvolňováním jednoznačně nepotvrzují (42). Výhodou může být podání orodisperzních nebo tekutých léčiv, které nevyžadují disoluci, snažíme se však vyvarovat zvýšenému příjmu nevstřebatelných cukrů, které mohou navozovat osmotický průjem, a šumivým tabletám, neboť uvolňovaný CO₂ zvyšuje intragastrický tlak. Ve vybraných případech můžeme zvážit převedení pacienta na lékové formy s jinou cestou podání (transdermální náplasti, nitroděložní tělísko, depotní injekce), jsou-li pro danou léčivou látku nebo lékovou skupinu dostupné. Vyhýbáme se potenciálně gastrotoxickým léčivům (v první řadě edukujeme pacienty o nevhodnosti užití nesteroidních antiflogistik), obezřetně přistupujeme i k podání léčiv zvyšujících chuť k jídlu, navozujících xerostomii a pocit žízně, způsobujících změny motility gastrointestinálního traktu (GIT) a ověřujeme, zda se po BV nepodílejí na případných obtížích pacienta.

BV může ovlivnit biodostupnost léčiv několika mechanismy: zmenšením absorpční plochy žaludku i tenkého střeva, zvýšením žaludečního pH v důsledku samotného výkonu i následné gastroprotekce inhibitory protonové pumpy, poklesem metabolismu vlivem resekce proximální části tenkého střeva (kde nejvíce zastoupeným izoenzymem P450 je CYP3A4) či modifikacím na úrovni transportérů (43, 44). Dále dochází ke změnám motility žaludku i střeva a opožděné mísení ve společné kličce může ovlivnit výslednou expozici léčivům, které pro absorpci potřebují solubilizaci žlučovými kyselinami a podléhají enterohepatální cirkulaci (13, 45).

Stejně jako u obézních dochází ke změnám Vd, musíme v případě úspěšné redukce hmotnosti rovněž předpokládat, že se distribuce zejména lipofilních léčiv s významnou depozicí v tukové tkáni bude v čase měnit. Rozsah těchto změn bude závislý nejen na vlastnostech léčiva a průtoku krve jednotlivými kompartmenty, ale i individuálním poklesem hmotnosti a předpokládáme, že bude spíše pozvolný. Vhodné je pravidelné přehodnocování efektu lipofilních léčiv a TDM tam, kde je to možné (např. u tricyklických antidepresiv, antipsychotik, antiepileptik apod.). Přitom je nutno zohlednit, že pokud při úspěšném efektu BV dojde např. ke ztrátě 30 % hmotnosti (21, 46), zůstává pacient přes nepochybné zdravotní benefity v řadě případů stále v kategorii obézních (např. muž o hmotnosti 160 kg a výšce 175 cm má po redukci na 110 kg výsledné BMI 36 kg/m²).

Velká pozornost je věnována změnám metabolismu u pacientů po BV. Jak již bylo zmíněno, resekce proximální části tenkého střeva u RYGB vede k předpokládané částečné ztrátě metabolické aktivity přítomných enzymů, zároveň je BV spojen s regresí MASH a MASLD a předpokládanou normalizací metabolismu jaterního. Mini review zahrnující 8 studií uvádí, že v důsledku BV dochází ke zvýšení aktivity CYP3A4, CYP2B6, poklesu aktivity CYP2C8, CYP2C9 a CYP2D6 a výsledky pro CYP1A2, CYP2C19 a CYP2E1 jsou nejednoznačné (47). Zajímavá je rovněž série publikací autorů Kvitne et al., kteří v rámci studie COCKTAIL zkoumali PK modelových léčiv pro CYP1A2 (kofein), CYP2C9 (losartan), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam), OATP1B1 (rosuvastatin) a P-glykoprotein (digoxin) před BV, v 3. a 9. týdnu po BV a 2 roky po BV a rovněž u subjektů, které podstoupily konzervativní léčbu obezity kalorickou restrikcí. Autoři uvádějí, že PK změny u všech uvedených léčiv byly krátce po BV málo významné, v čase došlo ke zvýšení aktivity CYP3A4 a CYP2C19, u ostatních enzymů a transportérů byly pozorovány sice statisticky významné změny, nicméně bez předpokládaného klinického dopadu. Vzhledem k významné inter -⁠ i intraindividuální variabilitě je však nutno sledovat případné změny hladin léčiv či jejich efektu u každého pacienta jednotlivě (21, 48–51). Situaci mohou dále komplikovat přítomné lékové interakce, které mohou koncentraci léčiv ovlivnit nad rámec změn navozených samotným BV (52).

Systematické review a meta-analýza sledující změny renálních funkcí u pacientů po BV poukazuje na jejich normalizaci, tedy jak pokles glomerulární hyperfiltrace, tak zvýšení GFR u pacientů s renální insuficiencí, s největším zlepšením 6–12 měsíců po operaci (53). Tento efekt však nelze automaticky vztáhnout na pacienty s těžšími stupni renálního poškození. Pokud jde o biliární exkreci léčiv, po BV bylo pozorováno zvýšení reabsorpce žlučových kyselin a pokles koncentrace ve stolici, dopad na biliárně vylučovaná léčiva je nejasný (54).

V čase od výkonu se na případných PK změnách budou jednotlivé faktory podílet rozdílně: krátce po BV pravděpodobně dominují změny absorpce, pacient je však stále obézní a změny Vd i CL jsou tedy méně významné. S odstupem od výkonu dochází k postupné adaptaci GIT a expozice léčivu je součtem změn biodostupnosti, změn Vd při poklesu hmotnosti i změn CL daných metabolismem a exkrecí, přičemž podíl jednotlivých jmenovaných faktorů se bude u každého pacienta odlišovat (55). Publikované studie o PK změnách jednotlivých léčiv po BV je tedy vhodné vždy posuzovat obezřetně: příkladem je údaj, že po BV nedochází k významné změně expozice venlafaxinu a jeho metabolitu desvenlafaxinu –⁠ zatímco průměrné koncentrace se neměnily, individuální trendy změn koncentrace byly dokonce protichůdné (56, 57).

Při kontinuální péči o pacienta po BV zvažujeme nejen PK změny, ale rovněž přehodnocujeme chronickou terapii ve vztahu ke změnám pacientova zdravotního stavu. Úspěšný pokles hmotnosti je spojen se zlepšením řady komorbidit (diabetu mellitu 2. typu, mikro -⁠ a makrovaskulárních komplikací, arteriální hypertenze, dyslipidemie, syndromu obstrukční spánkové apnoe, celkové kardiovaskulární mortality, MASH, symptomů osteoartritidy a močové inkontinence), bez signifikantního zlepšení však zůstává řada psychiatrických onemocnění, pacienti jsou ve zvýšeném riziku abúzu alkoholu aj. návykových látek. Pozornost musí být věnována případným komplikacím BV: gastroezofageálnímu refluxu, marginálním vředům, cholelithiáze a důsledkům malabsorpce (deficitu vitaminů a mikronutrientů, příp. anémii a osteoporóze) (58–61). Z tohoto důvodu se chronická terapie pacienta v čase podrobuje pravidelné revizi, jak ukazuje příklad z praxe (Tab. 3).

V uvedeném příkladu na první pohled nedochází k významnému snížení polypragmazie, nicméně z medikace je patrný efekt BV a poklesu hmotnosti na zlepšení metabolického syndromu: bylo možné vysadit antihypertenzní terapii; i přes ukončení terapie GLP-1 agonistou je pro výbornou kompenzaci diabetu možno vysadit inzulin a snížit dávku metforminu. Na druhou stranu v medikaci přibývá gastroprotekce a suplementace vitaminů a minerálů. Na základě TDM byla z důvodu nižší hladiny a psychické dekompenzace po výkonu navýšena dávka sertralinu a gabapentin s nelineární biodostupností a nižšími pooperačními hladinami byl zaměněn za pregabalin s dobrým efektem, podařilo se též eliminovat užívání benzodiazepinu.

Návrh opakované revize farmakoterapie v rámci perioperační a pooperační péče u pacientů podstupujících BV zobrazuje schéma 1.

Závěr

I přes stále se rozšiřující poznatky o změnách PK u obézních a u pacientů po BV zůstává otázka, jak u těchto jedinců správně dávkovat léčiva, v současné době pro většinu látek nezodpovězena. Zcela jistě však lze říci, že není možné neadekvátně navyšovat jejich dávky pouze na základě vzrůstající tělesné hmotnosti. Určitá vodítka poskytují např. přehledové práce zabývající se dávkováním antibiotik či protinádorových léčiv, antitrombotik a léčiv používaných v anesteziologii. V praxi se však zpravidla řídíme klinickou odpovědí a u léčiv s úzkým terapeu­tickým oknem využíváme metody TDM či stanovení dalších odpovídajících laboratorních markerů (např. INR, lipidogramu apod.).

V případě, že zvažujeme vliv přítomné obezity a/nebo BV na medikaci pacienta, je vhodné posuzovat jak tělesné změny a jejich dopad na jednotlivé PK fáze, tak charakteristiky daného léčiva a individuální faktory na straně pacienta, které mohou dále expozici danému léčivu ovlivnit. Klinický farmaceut může svými znalostmi přispět k potřebné individualizaci farmakoterapie a podílet se na optimální péči o tuto vysoce rozmanitou skupinu pacientů.

Seznam zkratek
AUC –⁠ plocha pod křivkou
ABW –⁠ upravená tělesná hmotnost
BMI –⁠ index tělesné hmotnosti
BSA –⁠ tělesný povrch
BV –⁠ bariatrický výkon
CL –⁠ clearance Cmax –⁠ maximální koncentrace
GIT –⁠ gastrointestinální trakt
GLP-1 –⁠ glukagonu podobný peptid-1
IBW –⁠ ideální tělesná hmotnost
INR –⁠ mezinárodní normalizovaný poměr
LBW –⁠ tukuprostá hmotnost
MASH –⁠ steatohepatitida asociovaná s metabolickou dysfunkcí
MASLD –⁠ metabolicky podmíněné ztukovatění jater
PK –⁠ farmakokinetický, farmakokinetika
RYGB –⁠ Roux-en-Y gastrický bypass
SG –⁠ sleeve gastrektomie
T1/2 –⁠ plazmatický poločas
TBW –⁠ celková tělesná hmotnost
TDM –⁠ terapeutické monitorování léčiv
Vd –⁠ distribuční objem