Nedostupnosť liekov zvyšuje off-label preskripciu v detskej populácii na Slovensku

Souhrn

Nedostupnosť liekov môže viesť k prerušeniu prebiehajúcej liečby, oneskoreniu jej začiatku alebo k potrebe zmeny terapeutického režimu. Ide o aktuálny a pretrvávajúci problém, ktorý si vyžaduje systematické a dlhodobé riešenia, keďže môže predstavovať významný faktor prispievajúci k off-label preskripcii. V posledných rokoch bol v Európe zaznamenaný výrazný nárast hlásených výpadkov liekov. Cieľom práce bolo analyzovať výskyt off-label preskripcie v detskej populácii vo verejnej lekárni a posúdiť možný vzťah medzi nedostupnosťou vybraného lieku a nárastom off-label používania jeho terapeutickej alternatívy. Retrospektívna analýza bola realizovaná na základe údajov získaných z lekárenského softvéru a systému e-zdravie za obdobie rokov 2021–2024. Do analýzy bolo zahrnutých 6 366 pediatrických pacientov, pričom off-label preskripcia bola identifikovaná v 705 prípadoch (11,07 %). Off-label použitie sa najčastejšie týkalo antibiotík na systémové použitie a oftalmologík, pričom najvyšší podiel off-label preskripcie v rámci ATC skupiny bol zaznamenaný pri oftalmologických liekoch. Pri hodnotení súvislosti medzi nedostupnosťou lieku Pamycon a zvýšeným off-label predpisovaním lieku Uniflox 0,3 % int sa nepreukázal štatisticky významný vzťah (p > 0,05). Off-label preskripcia je v pediatrickej populácii bežnou súčasťou farmakoterapie a jej výskyt je ovplyvnený viacerými faktormi, nielen dostupnosťou liekov. Dôležitú úlohu pri zabezpečení bezpečnej liečby zohráva farmaceut, ktorý sa podieľa na identifikácii rizík, edukácii rodičov a podpore racionálneho používania liekov. Posilnenie spolupráce medzi zdravotníckymi pracovníkmi a dôsledná farmakovigilancia sú kľúčové pre zvýšenie bezpečnosti off-label liečby u detí.

Klíčová slova:

pediatrická populácia – recepty – off-label – nedostupnosť liekov – veková kategória

Úvod

Diagnostický proces nespočíva iba v stanovení diagnózy, ale zahŕňa aj výber farmakoterapie ako optimálnej terapeutickej stratégie. Farmakoterapia sa opiera o základné princípy medicíny založenej na dôkazoch (EBM), pričom podávaný liek (liečivo) by mal byť bezpečný, účinný, dostupný a cenovo prijateľný. Hoci je možné diskutovať o viacerých faktoroch a charakteristikách liekov, ako sú ich farmakokinetické vlastnosti, liekové interakcie či ekonomické aspekty liečby, v súčasnosti vystupujú do popredia najmä otázky bezpečnosti a dostupnosti farmakoterapie. Bezpečnosť liečby predstavuje základný predpoklad jej úspešnosti, najmä v pediatrickej populácii, kde sú pacienti zraniteľnejší a údaje o účinnosti a dávkovaní liekov sú často limitované. Dostupnosť liekov je zároveň nevyhnutnou podmienkou zabezpečenia kontinuity liečby, pričom jej narušenie môže viesť k potrebe terapeutických zmien, odkladom liečby alebo k použitiu liekov mimo schválených indikácií.

V klinickej praxi lekára a lekárnika sa stretávame s dvoma na sebe nezávislými, no vzájomne sa ovplyvňujúcimi faktormi –⁠ nedostupnosť lieku a jeho použitím off-label, teda mimo schváleného použitia podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku (SmPC). Off-label použitie je v pediatrickej populácii pomerne časté, najmä v dôsledku nedostatku klinických štúdii zameraných na detských pacientov, obmedzeného počtu registrovaných pediatrických liekových foriem a špecifických požiadaviek na dávkovanie.

Použitie lieku off-label predstavuje podanie lieku mimo podmienok schválených pri registrácii a uvedených v SmPC, poprípade o neschválenom alebo nelicencovanom použití (ang. originál „unlicesed use“) hovoríme v prípade, ak nie je využitie registrované u detí. V niektorých prípadoch môže byť takýto postup jedinou dostupnou terapeutickou možnosťou.  Off-label môže znamenať užívanie lieku na neschválenú indikáciu, použitie neschváleného dávkovania alebo podanie inou cestou a spôsobom podania, ako bolo schválené, poprípade podanie lieku inej vekovej kategórii pacientov, pre ktorých bol liek určený a v registračnom procese schválený.

Podávanie liekov mimo schválených indikácií je uvedené aj v príslušných zákonoch Slovenskej republiky (obdobne ako v Českej republike). Zaoberá sa tým predovšetkým § 46 Zákon č.362/2011 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach a o zmene a doplnení niektorých zákonov, v ktorom je uvedené, že neregistrované humánne lieky a neregistrované zdravotnícke pomôcky možno použiť len vtedy, ak sú splnené osobitné podmienky ustanovené týmto zákonom. Medzi osobitné podmienky patrí súhlas príslušného orgánu, potvrdenie ošetrujúceho lekára či informovaný súhlas pacienta (1).

Problematika používania liekov v pediatrii je systematicky riešená aj na úrovni Európskej únie. Kľúčovým legistatívnym dokumentom je Nariadenie (ES) č. 1901/2006 Európskeho parlamentu a Rady o liekoch na pediatrické použitie, ktorého cieľom je podporiť výskum, vývoj a dostupnosť liekov určených pre detskú populáciu, zlepšiť informácie o ich použití u detí a súčasne zabezpečiť vysokú úroveň ochrany pediatrických pacientov. Napriek tomuto regulačnému rámcu však zostáva off-label používanie liekov v detskej populácii častým javom, najmä v situáciách, keď nie sú dostupné vhodné registrované lieky alebo pediatrické liekové formy (2). V súlade s týmto nariadením bol pri Európskej liekovej agentúre zriadený Pediatrický výbor (Paediatric Committee, PDCO), ktorý je zodpovedný za hodnotenie pediatrických výskumných plánov (3). Kľúčovým nástrojom regulačného rámca je Pediatrický výskumný plán (Paediatric Investigation Plan, PIP), ktorý stanovuje spôsob skúmania lieku v pediatrickej populácii (4). Pre staršie liečivá bez patentovej ochrany bolo zavedené osobitné povolenie na uvedenie lieku na trh pre pediatrické použitie (Paediatric Use Marketing Authorisation, PUMA), ktorého cieľom je podporiť vývoj pediatrických indikácií a vhodných liekových foriem pre pediatrických pacientov (5). Tieto regulačné opatrenia majú prispieť k zníženiu potreby off-label používania liekov u detí, ktoré často vyplýva z nedostatku klinických údajov pre pediatrickú populáciu.

Obmedzená dostupnosť liekov môže sťažovať alebo znemožňovať ich použitie u pacientov. Limitujúcimi faktormi môžu byť nedostupnosť konkrétnej účinnej látky, liekovej formy, koncentrácie, veľkosti balenia alebo iných farmaceuticko-technologických špecifikácií.

Nedostatok liekov môže vzniknúť v dôsledku rôznych okolností, ako sú prerušenie alebo výpadok výroby, stiahnutie prípravku z trhu či ekonomické faktory (1,6). Spoľahlivé zabezpečenie liekovej zásoby je pritom nevyhnutné pre efektívnu a bezpečnú farmakoterapiu. Ide o komplexný problém bez jedinej príčiny, ktorého riešenie si vyžaduje koordinovanú spoluprácu všetkých zainteresovaných subjektov. Komunikácia medzi lekárom, lekárnikom a pacientom zohráva kľúčovú úlohu v procese farmakoterapie. Lekár by mal pacientovi zrozumiteľne vysvetliť všetky možnosti liečby vrátane off-label použitia liekov a dostupných terapeutických alternatív. Lekárnik by mal pacientovi poskytnúť odborné poradenstvo o správnom spôsobe podávania lieku, jeho dávkovaní a možných nežiaducich účinkoch.

Európska komisia vníma nedostatok liekov ako celoeurópsky problém a prijíma kroky na jeho riešenie. V apríli 2023 predstavila návrh reformy farmaceutickej legislatívy zameranej na posilnenie dostupnosti liekov v členských štátoch EÚ, vrátane podpory výroby účinných látok a kritických liekov (6). Európska komisia spolu s Európskou liekovou agentúrou zverejnili zoznam kritických liekov, ktorých zásobovanie je prioritou pre celú EÚ (7). Základné lieky by mali byť dostupné v rámci fungujúcich zdravotníckych systémov so stabilnými a spoľahlivými zásobami, vo vhodných liekových formách a so zaručenou kvalitou. Ak liek nie je na trhu dostupný v dostatočnom množstve, môže ministerstvo zdravotníctva rozhodnúť o jeho vyradení zo zoznamu kategorizovaných liekov (8). Každý pacient má nárok na dostupnosť všetkých liekov, ktoré sú zaradené v zozname kategorizovaných liekov a ich uhrádzanie cez verejné zdravotné poistenie. Ak sa stane, že liek v lekárni nie je, lekáreň je povinná do 48 hodín tento liek pacientovi zaobstarať (9).

Téma nedostatku liekov je mimoriadne aktuálna a vyžaduje si systematické hľadanie riešení, keďže obmedzená dostupnosť liekov môže predstavovať jeden z faktorov vedúcich k off-label preskripcii. Off-label sa v niektorých prípadoch stáva jedinou možnosťou liečby a predstavuje z právneho hľadiska legálny postup, kedy ošetrujúci lekár nesie zodpovednosť za možné riziká liečby. V pediatrii je off-label terapia pomerne častá, najmä pre nedostatok klinických údajov pre detskú populáciu, a v niektorých prípadoch môže predstavovať jedinú možnosť liečby (10).

Cieľom tejto práce bolo analyzovať charakter použitia liekov off-label u vybraného súboru pediatrických pacientov v prostredí verejnej lekárne. Hodnotenie prebiehalo v období od 1. januára 2021 do 31. decembra 2024. Analýza sa zamerala na demografický prehľad pacientov s off-label liečbou (A), prehľad najčastejších off-label liekov v detskej populácii a identifikáciu dôvodov off-label použitia (B) a vyhodnotenie vplyvu nedostupnosti liekov na off-label preskripciu v pediatrickej populácii (C).

 

Metodika

Hodnotenie prebiehalo retrospektívne v období od januára 2021 do decembra 2024 vo verejnej lekárni umiestnenej v priestoroch polikliniky. Analyzované boli preskripcie vystavené lekármi pôsobiacimi v ambulanciách tejto polikliniky, konkrétne tromi všeobecnými lekármi pre deti a dorast a jednou špecializovanou ambulanciou otorinolaryngológa pre deti, dorast a dospelých.

Analýza sa zamerala na pediatrických pacientov rozdelených do nasledovných vekových kategórií:

Batoľa (1-3 roky); Predškolský vek (3-6 rokov); Mladší školský vek (6-12 rokov); Starší školský vek (12-15 rokov)

Do súboru boli zaradené všetky elektronické lekárske predpisy, spĺňajúce požiadavky off-label preskripcie (liek bol predpísaný pre indikáciu, ktorá nie je schválená v SmPC pre danú vekovú kategóriu; liek bol predpísaný v dávkovaní, ktoré nie je schválené v SmPC pre danú vekovú kategóriu; liek bol predpísaný v liekovej forme, ktorá nie je schválená v SmPC pre danú vekovú kategóriu), ktoré podľa legislatívy obsahujú iba jeden predpisovaný liek. Na možné „unlicensed use“ sme sa v danej analýze nezameriavali. Keďže anonymizované údaje neumožňovali identifikáciu jednotlivých pacientov, analyzovanou jednotkou bol jeden realizovaný výdaj lieku (recept).

Súbor zahŕňal všetky pediatrické vekové kategórie, vrátane novorodenca (do 28 dní veku) a dojčiat (do 1 roka), v ktorej nebola off-label terapia zaznamenaná a ďalej nie je tento vek uvádzaný. Pre zaradenie e-receptu a následne použitie lieku do súboru sa určila vstupná diagnóza uvedená pre daný liek a bola porovnávaná s indikáciami v konkrétnom SmPC.

Pri sledovaní off-label terapie v aktuálnom období nedostupnosti daného lieku sme rešpektovali hlásenia o výpadku výrobcom, respektíve dodávateľom, či Štátnym ústavom pre kontrolu liečiv Slovenskej republiky.

Spracovanie dát prebiehalo v prostredí verejnej lekárne s využitím lekárenského softvéru Pharmacy a systému e-zdravie, nasledovala anonymizácia dát a analýza dát pomocou štatistických metód –⁠ početnosť v skupinách; χ² test, p hodnota<0,05. Na štatistické spracovanie sme použili ExcelStat.

 

Hodnotenie off-label použitia liekov

Off-label preskripcia bola hodnotená porovnaním údajov uvedených na recepte (vek pacienta, indikácia, dávkovanie, spôsob podania) s informáciami uvedenými v súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC) platnom v čase výdaja lieku. Ako off-label bolo klasifikované použitie lieku v prípade, ak sa zistil nesúlad aspoň v jednom z nasledujúcich parametrov:

• použitie lieku mimo schválenej vekovej kategórie,
• použitie na neschválenú indikáciu,
• odlišné dávkovanie alebo dávkovacia schéma,
• iný spôsob alebo cesta podania, ako je uvedené v SmPC.

Pri liekoch, pri ktorých nebola indikácia na recepte explicitne uvedená, bolo hodnotenie založené na dostupných údajoch (vek pacienta, lieková forma, dávkovanie, ATC skupina) a na bežnej klinickej praxi pre dané liečivo. V prípade nejednoznačnosti nebol liek automaticky klasifikovaný ako off-label.

Ako príklad bol osobitne sledovaný liek Uniflox 0,3 % int  (ofloxacín), ktorý je podľa SmPC primárne určený na lokálnu oftalmologickú liečbu. Použitie tohto lieku u pediatrických pacientov mimo schválených vekových alebo indikačných obmedzení bolo klasifikované ako off-label. Hodnotenie vychádzalo výlučne z údajov dostupných v lekárenskom softvéri a oficiálneho znenia SmPC.

 

Výsledky

Demografický prehľad pacientov s off-label liečbou

Analyzovaný súbor tvorilo celkovo 6366 receptov určených pre pediatrických pacientov. Najpočetnejšiu skupinu podľa klasifikácie detského veku tvorili deti predškolského veku, nasledované batoľatami a deťmi mladšieho školského veku. Najmenej boli zastúpené deti staršieho školského veku. V súbore prevládali dievčatá (59,25%, n=3773) oproti chlapcom (40,75%, n=2593). Tabuľka 1 ukazuje demografické údaje pacientov s off-label liečbou, ktorých sme sledovali.

 

Priemerný vek pacientov bol 5,8 ± 3,4 roka (medián 5 rokov). Rozdelenie pacientov medzi vekovými skupinami sa štatisticky významne líšilo (ANOVA, p<0,05).

Prevalencia off-label preskripcie sa medzi jednotlivými vekovými skupinami líšila viď tabuľka 2. Najvyšší podiel off-label receptov bol zaznamenaný u detí predškolského veku, kde predstavoval 13,3 % zo všetkých predpísaných receptov v danej skupine (481 z 3 626). U batoľat bol podiel off-label preskripcie 8,5 % (131 z 1 546 receptov) a u detí mladšieho školského veku 8,9 % (82 z 926 receptov). Najnižšia prevalencia bola zistená u detí staršieho školského veku, kde off-label recepty tvorili 4,1 % (11 z 268 receptov).

 

Rozdiely vo výskyte off-label preskripcie medzi vekovými skupinami boli štatisticky významné (χ² test, p < 0,05).

 

Prehľad najčastejších off-label liekov v detskej populácii a identifikácia dôvodov off-label použitia

V tabuľke 3 sú uvedené názvy liekov, u ktorých sme zaznamenali off-label preskripciu. Pri každom liečive je uvedený off-label dôvod podľa platných SmPC liekov (www.sukl.sk). Medzi hlavné dôvody off-label podľa SmPC sme zaznamenali neschválenú indikáciu, prepočet indikovanej dávky na danú hmotnosť pacienta a nesprávne dávkovanie v porovnaní s vekom.

 

Najčastejšie off-label predpisovanou skupinou liekov boli antibiotiká na systémové použitie. Hlavným dôvodom off-label použitia v tejto skupine bol nesprávny prepočet dávky na jednotku hmotnosti, čo viedlo k poddávkovaniu pacienta. V týchto prípadoch bola situácia konzultovaná s lekárom a dávkovanie bolo upravené podľa vekových a hmotnostných kritérií. Percentuálny podiel off-label liekov v tejto skupine bol takmer 15 % (14,31 %) viď (Tab. 4).

 

Druhú najväčšiu skupinu tvorili oftalmologiká a antihistaminiká na systémové použitie. U oftalmologík konkrétne liek Uniflox 0,3 % int -⁠ ofloxacín mal najväčší podiel off-label liečby vo svojej ATC skupine  (15,70 %), bol používaný mimo schválenej indikácie, konkrétne na nosovú aplikáciu pri infekciách horných dýchacích ciest. Najčastejšie sa predpisoval pri diagnózach ako akútna infekcia horných dýchacích ciest, akútny zápal nosohltana, akútny zápal hrtana a priedušnice a akútny zápal hltana. Liek je schválený ako očná a ušná instilácia.

Pri antihistaminikách na systémové použitie bolo najčastejším dôvodom off-label použitia dávkovanie, ktoré nezodpovedalo vekovej schéme uvedenej v SmPC a indikácii pre použitie lieku. V 7,40 % prípadov sa liek používal off-label pri diagnózach ako uzáver sluchovej trubice, akútny sérový zápal stredného ucha a akútna infekcia horných dýchacích ciest.

Antiastmatiká boli off-label predpisované z dôvodu nezodpovedajúceho dávkovania podľa vekovej kategórie. V 3,84 % dochádzalo k poddávkovaniu a použitiu mimo terapeutickej indikácie. V týchto prípadoch bolo dávkovanie upravené podľa veku. Najčastejšie off-label diagnózy boli akútna bronchitída a akútna infekcia horných dýchacích ciest. Antitusiká a lieky proti nachladnutiu mali 4,84 % zastúpenie off-label, pričom najčastejším dôvodom bolo dávkovanie, ktoré nezodpovedalo vekovej a hmotnostnej kategórii.

V tabuľke 4 je prehľad pomeru percentuálneho zastúpenia účinných látok k celkovému pomeru podľa ATC skupín, z ktorých liečivo pochádza.

Rozdiely v podiele off-label preskripcie medzi jednotlivými ATC skupinami boli štatisticky významné (χ² test, p<0,05). Najvyšší podiel off-label použitia bol zaznamenaný v skupine oftalmologík a antibiotík na systémové použitie.

 

Vyhodnotenie vplyvu nedostupnosti liekov na off-label preskripciu v pediatrickej populácii

Počas sledovaného obdobia sme sa stretli s nedostatkom liekov, ktorý mal vplyv na liečbu pacientov. Štátny ústav pre kontrolu liečiv informoval o momentálnej nedostupnosti liekov a predpokladanom termíne opätovnej dodávky na slovenský trh. Tieto dátumy sa pohybovali v rozmedzí týždňov až mesiacov. Táto situácia zdôrazňuje dôležitosť spolupráce medzi lekárom a farmaceutom ohľadom dostupnej liečby pre pacienta. Z celkového počtu 6 366 analyzovaných receptov bolo 705 klasifikovaných ako off-label, čo predstavuje 11,07 % všetkých preskripcií. Väčšina receptov (n = 5 661; 88,93 %) bola v súlade s podmienkami uvedenými v súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC). Najviac off-label použití liekov sme zaznamenali u detí predškolského veku. Dôvodom bola najmä dlhodobá nedostupnosť antibiotických nosových kvapiek Pamycon (neomycin, bacitracín). Jeho nedostupnosť sme zaznamenali počas obdobia 2021 (január, február, marec, apríl, august), 2022 (jún, júl, august, september) a 2023 (január, február). Následne sa ako alternatíva volila účinná látka ofloxacín (Uniflox 0,3 % int) pri infekciách horných dýchacích ciest. Zistili sme, že je veľmi náročné jednoznačne identifikovať lekárske predpisy, ktoré boli vystavené z dôvodu nedostupnosti lieku Pamycon a pri ktorých bol ako terapeutická alternatíva použitý liek Uniflox 0,3 % int, a to aj v prípade jeho použitia mimo schválených indikácií. Cieľom bolo overiť, či nedostupnosť liekov vedie k zvýšenej miere off-label preskribcie, avšak tento vzťah sa v našom súbore nepodarilo štatisticky potvrdiť.

Počas nedostupnosti lieku Pamycon, sme vyhodnotili off-label preskripciu lieku  Uniflox 0,3 % int, pričom sme porovnávali obdobia keby bol Pamycon nedostupný. Porovnávali sme rok 2021/2022 vz. 2023/2024 viď tabuľka 5. Zaznamenali sme mierne zvýšenie off-label preskripcie. To, že nedostupnosť lieku Pamycon nám nespôsoboval zvýšenie off-label preskripcie sa potvrdilo tým, že v roku 2021 bola zaznamenaná najväčšia nedostupnosť s najnižším počtom off-label receptov. Rok 2024 zaznamenal plnú dostupnosť tohto lieku, pričom sme zachytili najvyšší výskyt off-label preskripcie, odôvodňujeme to zvýšením výskytom respiračných ochorení v detskom veku čo potvrdil aj Regionálny úrad verejného zdravotníctva v sledovanom období.

 

Rozdiely medzi jednotlivými rokmi neboli štatisticky významné (ANOVA, p>0,05). Korelačná analýza medzi obdobím výpadku lieku Pamycon a počtom off-label receptov v lieku Uniflox 0,3 % int nepreukázala štatisticky významný vzťah (Spearmanov korelačný koeficient r=0,21;p>0,05).

 

Diskusia

Téma nedostupnosti liekov je dlhodobo aktuálna a vyžaduje si systematické hľadanie riešení, keďže môže predstavovať významný faktor prispievajúci k off-label predpisovaniu. V niektorých prípadoch sa off-label liečba stáva jedinou dostupnou možnosťou na zabezpečenie účinnej a bezpečnej terapie, najmä v pediatrii, kde je jej výskyt pomerne častý vzhľadom na nedostatok klinických štúdii špecificky zameraných na detskú populáciu. Nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti liekov u detí vedie lekárov k voľbe liečebných postupov mimo schválených indikácií, aby bolo možné zabezpečiť potrebnú terapiu aj v situáciách, keď nie je k dispozícii liek registrovaný pre pediatrických pacientov. Je preto dôležité, aby problematika nedostatku liekov a jej dopad na liečbu detí bola súčasťou širšej odbornej diskusie s cieľom identifikovať systémové opatrenia na zlepšenie dostupnosti liekov pre túto zraniteľnú skupinu pacientov.

Na pretrvávajúcu vysokú mieru off-label používania liekov u detí poukazujú aj novšie zahraničné a regionálne štúdie. Napriek existencii európskej pediatrickej legislatívy zostáva podiel liekov používaných mimo schválených podmienok významný naprieč rôznymi úrovňami zdravotnej starostlivosti. Výsledky publikované v stredoeurópskom priestore potvrdzujú, že off-label preskripcia je bežnou súčasťou pediatrickej farmakoterapie, najmä v ambulantnej praxi, čo podporuje aj naše zistenia.

Výsledky ukázali, že výskyt off-label preskripcie sa líši v závislosti od veku dieťaťa. Najvyšší podiel bol zaznamenaný u detí predškolského veku, zatiaľ čo u starších školských detí bol výskyt off-label preskripcie najnižší. Tento rozdiel môže súvisieť so špecifikami chorobnosti v jednotlivých vekových obdobiach. Predškolské deti častejšie trpia akútnymi respiračnými a infekčnými ochoreniami, pri ktorých sa využívajú lieky, ktoré nemajú vždy plne schválené pediatrické indikácie alebo dávkovacie odporúčania.

Naopak, u starších detí je už dostupné širšie spektrum liekov so schváleným použitím pre danú vekovú kategóriu, čo môže prispievať k nižšiemu podielu off-label preskripcie. Zistené štatisticky významné rozdiely medzi vekovými skupinami potvrdzujú, že vek predstavuje dôležitý faktor ovplyvňujúci pravdepodobnosť použitia lieku mimo podmienok uvedených v SmPC.

V roku 2024 Yuan a kol. (11) publikovali metaanalýzu zameranú na globálnu prevalenciu off-label predpisovania u hospitalizovaných pediatrických pacientov. Autori analyzovali štúdie publikované v rokoch 1990 až 2023 v medzinárodných databázach a zahrnuli celkovo 45 prác. Zistili, že prevalencia off-label použitia liekov na novorodeneckých a pediatrických oddeleniach dosahovala 56 %, pričom najvyššie hodnoty boli zaznamenané v Afrike a najnižšie v Európe. Táto metaanalýza poukazuje na vysokú a geograficky variabilnú mieru off-label preskripcie v pediatrii. Podobné výsledky uvádzajú aj práce z nášho regiónu. Matalová a kol. (12) sledovali incidenciu unlicensed a off-label liečby u hospitalizovaných detí v dvoch časových obdobiach. Z celkového počtu 10 710 predpisov pre 5 243 detí predstavovala off-label terapia 11,10 %. Najvyšší výskyt bol zaznamenaný v dojčenskom veku, naopak najnižší u detí školského veku. Medzi najčastejšie off-label predpisované liečivá patrili desloratadín, salbutamol, flutikazónfuroát, flutikazónpropionát a amoxicilín/kyselina klavulánová. Z demografického hľadiska bol výskyt off-label predpisov vyšší u chlapcov ako u dievčat.

Na vysokú mieru off-label používania liekov v pediatrii poukazujú aj údaje zo Slovenskej republiky. Schweigertová a kol. vo svojej prierezovej štúdii realizovanej na neonatologických oddeleniach v Bratislave a Nitre zistili, že 43 % všetkých liekov podaných hospitalizovaným novorodencom bolo použitých off-label a ďalších 4,8 % predstavovalo neregistrované (unlicensed) použitie. Aspoň jeden liek mimo schválených podmienok bol podaný 88,6 % pacientov. Autori tiež uvádzajú, že 13,8 % všetkých liekov bolo podaných napriek existujúcej kontraindikácii. Tieto zistenia poukazujú na pretrvávajúci nedostatok vhodne označených a dostatočne klinicky preskúmaných liekov pre novorodeneckú populáciu (13).

Hoci sa uvedená štúdia zameriavala na hospitalizovaných novorodencov a nemocničné prostredie, jej výsledky potvrdzujú, že off-label používanie liekov predstavuje dlhodobý a systémový problém v pediatrickej farmakoterapii. V porovnaní s nemocničnou starostlivosťou bola v našom súbore ambulantných pediatrických pacientov zaznamenaná nižšia celková prevalencia off-label preskripcie, avšak jej výskyt vo všetkých vekových skupinách naznačuje, že tento jav nie je obmedzený len na najmladších pacientov alebo na špecializované zdravotnícke pracoviská. Naše zistenia tak rozširujú existujúce poznatky tým, že dokumentujú prítomnosť off-label preskripcie aj v podmienkach verejnej lekárne a ambulantnej pediatrickej praxe.

V našej štúdii sme analyzovali nielen dôvody, ale aj frekvenciu použitia liekov mimo schválených indikácií. Zo 6 366 pediatrických pacientov bola off-label liečba zaznamenaná u 705, čo predstavuje podiel 11,07 %. Napriek rozdielnemu prostrediu (verejná lekáreň verzus nemocničné oddelenie) je tento podiel porovnateľný s údajmi uvádzanými v regionálnych štúdiách.

Hodnotenie prebiehalo retrospektívne v období rokov 2021 až 2024. V súbore prevažovali dievčatá nad chlapcami, pričom rozdiely medzi pohlaviami boli vo všetkých vekových skupinách štatisticky významné. Najviac off-label predpisov sme zaznamenali u detí predškolského veku. Z hľadiska liekových skupín boli najčastejšie zastúpené antibiotiká na systémové použitie, nasledované oftalmologikami a antihistaminikami.

Najvyšší podiel off-label predpisov v rámci svojej ATC skupiny bol zaznamenaný pri oftalmologikách, konkrétne pri lieku s obsahom ofloxacínu, ktorý bol často používaný mimo schválenej indikácie. Ide o významné zistenie, keďže takmer každý šiesty predpis v tejto skupine bol off-label. Hlavným dôvodom bola absencia vhodnej registrovanej alternatívy, najmä počas výpadku antibiotických nosových kvapiek.

Pri identifikácii off-label liečby z dôvodu nesprávneho dávkovania išlo najčastejšie o nesprávny prepočet dávky na aktuálnu hmotnosť dieťaťa. V týchto prípadoch zohráva dôležitú úlohu farmaceut, ktorý je povinný dávkovanie skontrolovať a v prípade potreby konzultovať jeho úpravu s ošetrujúcim lekárom. Tento proces predstavuje významný bezpečnostný prvok v systéme farmakoterapie detských pacientov.

Off-label liečba je v pediatrickej populácii pomerne častým javom. Niektoré štúdie hodnotia samotné používanie neregistrovaných liekov, iné sa zameriavajú na nevhodné dávkovacie schémy alebo použitie liekov napriek kontraindikáciám (14).  Petkova a kol. (2022) analyzovali prevalenciu off-label liečby u detí v období rokov 2012 až 2022 (15). Autori poukázali na to, že napriek výraznému pokroku vo vývoji liekov a liekových foriem pre pediatrických pacientov je naďalej potrebné zlepšovať ich dostupnosť. Zároveň pripúšťajú opodstatnenosť off-label liečby, avšak výlučne za predpokladu, že je podložená medicínou založenou na dôkazoch, najmä v prípade starších liečiv, ktoré majú v pediatrickej terapii stále významné postavenie. S tým úzko súvisí aj potreba systematického sledovania bezpečnosti liečby v reálnej klinickej praxi. Dôležitým nástrojom na zvyšovanie bezpečnosti farmakoterapie detí je spontánne hlásenie nežiaducich účinkov liekov, ktoré umožňuje identifikovať potenciálne riziká, hoci tento systém zostáva dlhodobo podhodnotený.

Na základe uvedených zistení je potrebné zdôrazniť aj úlohu farmaceuta v procese zabezpečenia bezpečnej a racionálnej farmakoterapie u pediatrických pacientov. V prípade výdaja lieku predpisovaného off-label je farmaceut povinný posúdiť vhodnosť liečby z hľadiska veku pacienta, dávkovania, liekovej formy a možných kontraindikácií. Dôležitá je najmä schopnosť identifikovať potenciálne riziká spojené s použitím lieku mimo schválených indikačných alebo vekových obmedzení a v prípade nejasností kontaktovať predpisujúceho lekára. Neoddeliteľnou súčasťou farmaceutickej starostlivosti je aj edukácia rodičov alebo zákonných zástupcov dieťaťa. Farmaceut by mal zrozumiteľne vysvetliť spôsob podávania lieku, upozorniť na možné nežiaduce účinky a zdôrazniť potrebu sledovania klinickej odpovede na liečbu. V prípade podozrenia na nežiaducu reakciu je vhodné odporučiť konzultáciu s lekárom a zároveň podporovať hlásenie nežiaducich účinkov prostredníctvom systému farmakovigilancie. Farmaceuti môžu zároveň prispieť k racionalizácii off-label preskripcie sledovaním dostupnosti registrovaných terapeutických alternatív, upozorňovaním lekárov na možnosti individuálnej prípravy liekov (magistraliter) prispôsobených pediatrickým pacientom a podporou interdisciplinárnej spolupráce pri optimalizácii farmakoterapie detí.

 

Záver

Nedostupnosť liekov predstavuje významný faktor ovplyvňujúci farmakoterapiu pediatrických pacientov a môže viesť k častejšiemu využívaniu off-label preskripcie. Hoci off-label použitie liekov je v detskej populácii často nevyhnutné, jeho bezpečnosť a účinnosť by mali byť vždy podložené dostupnými dôkazmi a individuálnym posúdením prínosu a rizika liečby.

Výsledky našej práce naznačujú, že medzi nedostupnosťou sledovaného lieku a nárastom off-label preskripcie sa nepodarilo jednoznačne preukázať štatisticky významný vzťah, čo poukazuje na multifaktoriálny charakter tohto javu. Off-label preskripcia je ovplyvnená nielen dostupnosťou liekov, ale aj klinickými potrebami pacienta, sezónnosťou ochorení a terapeutickými zvyklosťami.

Významnú úlohu v procese zabezpečenia bezpečnej liečby zohráva farmaceut, ktorý sa podieľa na identifikácii rizík spojených s off-label použitím liekov, na edukácii rodičov a na podpore racionálnej farmakoterapie. Posilnenie spolupráce medzi lekármi a farmaceutmi, spolu s dôsledným hlásením nežiaducich účinkov, môže prispieť k zvýšeniu bezpečnosti liečby detských pacientov v situáciách, keď je off-label použitie lieku nevyhnutné.