Blokáda vápníkových kanálů – perspektiva mužské antikoncepce?


Blockade of calcium channels – a perspectiveof male contraception?

Besides condoms and vasectomy with their own limitations, no other reliable methods of contraception are available to men. Ion channels play a key role in maturation, capacitation and acrosome reaction of sperms. Blockade of calcium channels with pharmacological inhibitors or compounds isolated from plant extracts might be suggested as one of promising mechanisms of future male contraceptives.

Keywords:
male contraception – calcium channels – blockade


Autoři: D. Driák 1;  I. Švandová 2
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha, přednosta prof. MUDr. M. Halaška, DrSc. 1;  Katedra fyziologie, Přírodovědecká fakulta UK, Praha 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2013, 78, č. 2 s. 216-220

Souhrn

Vedle kondomů a vasektomie s jejich vlastními limity neexistují žádné další spolehlivé metody antikoncepce dostupné pro muže. Iontové kanály hrají klíčovou roli při zrání, kapacitaci a akrosomální reakci spermií. Blokáda kalciových kanálů farmakologickými inhibitory nebo sloučeninami z rostlinných extraktů by mohla být jedním ze slibných mechanismů budoucí mužské antikoncepce.

Klíčová slova:
mužská antikoncepce – kalciové kanály – blokáda

ÚVOD

V posledních desetiletích se v rámci kontroly neplánovaného otěhotnění přesunula zodpovědnost z pozice vyžadující spolupráci a sebekontrolu muže do stavu, kdy je primárně odpovědná zejména žena, a to především díky mohutnému rozvoji ženské hormonální antikoncepce. V současnosti tvoří podíl antikoncepčních metod vyžadujících přímou aktivitu muže asi 30 % všech metod zabraňujících nechtěnému početí. Z mužských metod jsou nejrozšířenější techniky přerušované soulože a periodická abstinence, následuje použití kondomu a vasektomie.

V kontrastu k ženským pilulkám mužská steroidní antikoncepce neprofituje z pokroků steroidní biochemie posledního půlstoletí a přes intenzivní výzkum stále chybí dlouho očekávaná pilulka pro muže. Příčiny jsou ve fragmentaci odborných dat, nejasném adekvátně efektivním režimu, malém zájmu farmaceutického průmyslu, nejistém přínosu neantikoncepčních účinků, možných nepříznivých účincích při vysokých dávkách steroidů. Při hormonální supresi spermiogeneze převažují nevýhody nad výhodami, nežádoucí účinky spojené s aplikací exogenních androgenů zahrnují vzestup hmotnosti retencí vody a sodíku, jaterní zátěž, zvýšenou erytropoezu a změny koncentrace hemoglobinu, snížení tolerance glycidů a snížení HDL, akné, obezitu, zvýšenou virilizaci, hirsutismus, psychické problémy [37]. Problémem zůstává nalezení dobrého a dlouhodobě účinného testosteronu a nekompletní suprese spermiogeneze. Je zajímavé, že androgeny vyvolávají azoospermii spolehlivěji u Číňanů a jiných východoasijských mužů než u mužů indoevropského původu. Slibným trendem je zablokování gonadotropinů progestiny nebo GnRH antagonisty za současné »add back« substituce testosteronem jako prevence hypogonadismu [2].

Dalším perspektivním mechanismem se jeví farmakologická blokáda kanálů kalciových iontů spermií. Díky specifickému iontovému kanálu se zastaví influx extracelulárních iontů vápníku, což je základní podmínka pro akrosomální reakci [12].

HISTORIE

Metody mužské antikoncepce stále nejsou co do komfortu užití srovnatelné s metodami ženské antikoncepce, nicméně písemné doklady o technikách mužské antikoncepce sahají již do dob před naším letopočtem. Již kolem roku 1500 př. n.l. zmiňoval staroindický chirurg Sušruta v rámci ajúrvédského systému péče o zdraví antikoncepční účinky listů stálezeleného stromu zederachu indického (Azadirachta indica). Tyto zmínky lze nalézt i v dalších staroindických védských spisech, jako je Rasarathasamucchaya, Sarangadhara, Bhavaprakasha a Bhisagya Ratnavali [11].

Zhruba o tisíc let později nastínil Hippokratés mužskou antikoncepční metodu založenou na zahřívání varlat. Varlata se ohřívají na zhruba 47 °C (na hranici prahu bolestivosti) po dobu 45 minut a není divu, že metoda není příliš rozšířená.

Kolem roku 40 n.l. popsal Dioscoridés ve svém spisku De Materia Medica antikoncepční vlastnosti semen konopí (Canabis sativa) a routy vonné (Ruta graveolens). V pokusech prováděných na krysách vedla aplikace 20 mg etanolového extraktu z těchto rostlin k více než polovičnímu poklesu počtu spermií u testovaných potkanů [28].

Ve středověké Persii a dalších oblastech byly jako prostředky mužské antikoncepce používány extrakty z bavlníku bylinného (Gossypium herbaceum) [14], šáchoru dlouhého (Cyperus longus), drmku obecného (Vitex pseudonegundo), merlíku vonného (Chenopodium ambrosioides) [9, 22], podražce indického (Aristolochia indica) [25], granátovníku obecného (Punica granatum) [26] a sukulentu Sarcostemma acidum z čeledi toješťovitých [36]. Sloučeniny izolované z bavlníku a jeho semen a z proskurníku jedlého (Abelmoschus esculentus) se ovšem k antikoncepčním účelům přestaly využívat, neboť způsobovaly permanentní infertilitu v 10–20 % uživatelů [10].

Začátkem 80. let 20. století byl na trh uveden dihydropyridinový blokátor vápníkových kanálů nifedipin, primárně využívaný k léčbě vysokého krevního tlaku. Zhruba o desetiletí později byl objeven i jeho reverzibilní antikoncepční účinek. Kanwar a kol. (1993) popsali nekompetitivní inhibici vstupu vápníku do hlavičky spermie a zastavení jejího pohybu po in vitro přidání 0,1 až 100 mikromolů nifedipinu k suspenzi spermií [20]. Dr. Susan Benoffová a kolegové při studiu výsledků oplodnění in vitro vysledovali, že spermie párů, u kterých nebylo IVF úspěšné, nebyly schopné akrosomální reakce navozené manózou na zona pellucida vajíčka [7]. Nifedipin snižuje hladiny manosinlecithinu, který se vazby spermie na zona pellucida vajíčka účastní. Tím na membráně spermie dále potencuje svůj účinek jako blokátoru vápníkových kanálů [18]. Přestože užívání nifedipinu prošlo třicetiletou prověrkou v případě osob trpících hypertenzí, o jeho potenciálních účincích u normotenzních osob není v podstatě nic známo. Snad i proto je zájem farmaceutického průmyslu o jeho užití v rámci mužské antikoncepce nulový. Dr. Benoffová vlastní patent na užití nifedipinu a jiných blokátorů vápníkových kanálů jako mužských kontraceptiv až do roku 2016.

VÁPNÍKOVÉ KANÁLY SPERMIÍ

Toky iontů přes iontové kanály membrány spermie jsou klíčové pro maturaci, kapacitaci a počáteční fáze interakce gamet. Změnou aktivity iontových kanálů regulují pohlavní hormony proces fekundace. Rovněž některé typy mužské antikoncepce by se mohly realizovat na této úrovni. Výzkum se zaměřuje zejména na vápníkové iontové kanály, neboť je známo, že extracelulární vápník je nezbytný pro akrosomální reakci, při níž se pozoruje vzrůst koncentrace vápníku ve spermii. A naopak, jsou-li vápníkové kanály zablokovány, dochází k inhibici zrání, kapacitace a akrosomální reakce spermie [1, 20, 23].

Na membráně somatických buněk bylo identifikováno několik tříd vápníkových kanálů: vysokonapěťové kanály L-, N- a PyQ typu a nízkonapěťové R- a T- vápníkové kanály aktivované menšími hodnotami depolarizace [8, 34]. Vápníkové kanály T-typu jsou exprimovány v řadě vzrušivých buněk, jakými jsou neurony, buňky kosterní, srdeční a hladké svaloviny, neuroendokrinní a endokrinní buňky [5, 17, 34, 35]. Pro tyto kanály jsou typické aktivity rytmických salv akčních potenciálů, příkladem mohou být oscilace retikulárních neuronů talamu [19] či pacemakerová aktivita kardiomyocytů [15, 24].

Kromě kanálů sodíkových, draslíkových a chloridových byly vápníkové kanály T-typu popsány i na membráně spermií. Vyskytují se zde nejméně dva podtypy Ca2+ kanálů T-typu, aktivovaných nízkými změnami napětí, rychle se aktivující i deaktivující, vyznačující se vysokou citlivostí k Ni2+ [4, 16, 29] a vykazující dvě různé vodivostní charakteristiky [32].

BLOKÁDA VÁPNÍKOVÝCH KANÁLŮ RŮZNÝMI SLOUČENINAMI

Současné poznatky získané studiem antikoncepčních účinků různých přírodních látek ukazují, že jejich molekulárními cíly jsou právě tyto vápníkové kanály T-typu.

Gossypol (obr. 1), polyfenolická sloučenina izolovaná z bavlníku, byl studován na krysách, křečcích, morčatech, opicích i lidských dobrovolnících. Přestože byl ve většině případů jeho antikoncepční účinek po vysazení reverzibilní [31], jevil se ke klinickému použití nevhodný, neboť podání je zatíženo řadou nežádoucích vedlejších účinků zahrnujících hypokalémii, celkovou slabost a u části mužů i nevratnou azoospermii. Recentní studie nicméně naznačují, že při nízkých dávkách a podávání současně s antikoncepcí založenou na steroidních hormonech je zachován jeho antikoncepční účinek i bez vedlejších projevů [13]. Gossypol ovlivňuje kapacitaci, pohyblivost, akrosomální reakci spermií a jejich schopnost penetrovat membránu oocytu [30], navozuje poškození jádra i akrosomu a oddělení hlavičky spermie od bičíku, je-li injikován do nadvarlat [31]. Reverzibilně snižuje množství tubulinu a dyneinu ve spermatocytu a spermatidě, takže inhibuje přeměnu hlavičky z kulaté na protáhlou [33]. Napadá vnější mitochondriální membránu a odpřahuje procesy oxidativní fosforylace, zřejmě inhibuje laktátdehydrogenázu. Akrosomální reakci stejně jako influx vápníkových iontů do spermie a vápníkovou ATPázu hlavičky spermie inhibuje gossypol v závislosti na své koncentraci [21, 30]. V naprosto stejném koncentračním rozmezí také inhibuje vápníkové kanály T-typu spermie [32], což naznačuje, že gossypolem navozená blokáda vápníkových kanálů stojí za potlačením akrosomální reakce, a tedy za antikoncepčními účinky látky.

Gossypol
Obr. 1. Gossypol

Zajímavým zdrojem bioaktivních látek je popínavý východoasijský keř z čeledi jesencovitých, Tripterygium wilfordii. Rostlina obsahuje množství alkaloidů, di- a triterpenů i seskviterpeny. V čínské medicíně je tradičně užívána k léčbě revmatoidní artritidy, chronické nefritidy, ankylózní spondylitidy a různých kožních chorob. Její antikoncepční účinky byly popsány v rámci nežádoucích projevů pozorovaných při léčení těchto chorob [27]. Chloroformovou extrakcí byla z rostliny získána sloučenina označována jako GTW. Následně z rostliny bylo připraveno množství dalších látek zahrnujících triptolid, tripchlorolid, tripdiolid, demethylzeylasteral (obr. 2), celastrol (obr. 3) a L-epikatechin (obr. 4). Z hlediska mužské antikoncepce se jeví jako nejúčinnější tripchlorolid.

Demethylzeylasteral
Obr. 2. Demethylzeylasteral

Celastrol
Obr. 3. Celastrol

Epikatechin
Obr. 4. Epikatechin

Nejlépe prozkoumaná je sloučenina GTW. V pokusech prováděných na krysích samcích vyvolala v dávkách 10 mg/kg/den během 8 týdnů sterilitu. Histologická struktura semenotvorných kanálků a plazmatická koncentrace testosteronu zůstala nezměněna [27]. V pokusech na lidských dobrovolnících způsobila dávka 20–30 mg/kg/den p.o. rovněž sterilitu, aniž byly pozorovány vedlejší účinky. GTW působí zejména na spermatogenních buňkách. Blokuje transformaci spermie a její maturaci. Mechanismem akce je reverzibilní a na koncentraci závislá blokace vápníkových kanálů. Hodnota IC50 je u GTW 6,4 μg/ml, podobně vysoká jako u demethylzeylasteralu (tab. 1). GTW i demethylzeylasteral prodlužují aktivační i inaktivační konstantu vápníkových kanálů. Efektivní koncentrace, při které inhibuje vápníkové kanály L-epikatechin, je asi 1000krát vyšší než u GTW a demethylzeylasteralu. Při vyšších koncentracích prodlužuje L-epikatechin dobu inaktivace vápníkových kanálů. Inhibice vápníkových kanálů celastrolem vykazuje podobné biochemické charakteristiky jako účinek gossypolu s podobnou časovou a koncentrační závislostí. Celastrol a L-epikatechin inhibují vápníkové kanály spermatogenních buněk a akrosomální reakci navozenou influxem vápníku. V několika laboratořích v současnosti probíhá studium vedlejších účinků a sledování bezpečnostních rizik spojených s podáváním látek izolovaných z Trypterygium wilfordii.

Tab. 1. Srovnání efektivních dávek nutných k současné inhibici vápníkových proudů i akrosomální reakce spermatogenních buněk. Podle Shi a kol., 2003
Srovnání efektivních dávek nutných k současné inhibici vápníkových proudů i akrosomální reakce spermatogenních buněk. Podle Shi a kol., 2003

Jedním ze směrů výzkumu, jenž by mohl potenciálně vést k vývoji mužské perorální antikoncepce, je studium již známých blokátorů vápníkových kanálů. Jako látka navozující mužskou sterilitu byly popsány např. 1,4-dihydropyridiny, jedna ze tříd antagonistů vápníkových kanálů L-typu [6, 18]. Hlavním somatickým cílem 1,4-dihydropyridinů je sice L-typ vápníkových kanálů, prostřednictvím kterého se realizuje antihypertenzní efekt, ale ukázalo se, že 1,4-dihydropyridny jsou též silným a velmi málo reverzibilním blokátorem vápníkových kanálů T-typu, působí-li na samčích zárodečných buňkách. Z blokátorů kalciových kanálů byly nejčastěji testovanými látkami nifedipin a verapamil, dále byl k ovlivnění toku vápníku používán kalciový ionofor A23187. Nifedipin byl odzkoušen na zvířecích modelech i na lidech, ale zatím nebyl zaveden do klinické praxe. Pacienti se stanou opět fertilní přibližně 3 měsíce po změně antihypertenziva.

Jako antihypertenziva jsou používány i arylalkylamin a benzothiazapin, blokující spermatogenní vápníkové proudy T-typu reverzibilně. Jejich vlastnosti jako kontraceptiv a antihypertenziv lze tedy snadno oddělit [3].

ZÁVĚR

V současnosti je známo mnoho sloučenin purifikovaných z rostlin používaných v tradiční indické a čínské medicíně za účelem mužské antikoncepce. Značné úsilí je věnováno objasnění mechanismu jejich působení, neboť znalost konkrétního molekulárního cíle dané sloučeniny by mohla vést k modifikaci její struktury a transportních mechanismů s potenciálním vyústěním v mužskou antikoncepci podávanou ve formě perorálních tablet. Jedním z těchto molekulárních cílů jsou i iontové kanály na membráně spermie. Blokáda kalciových kanálů by mohla být univerzálním mechanismem těchto rostlinných extraktů používaných empiricky k inhibici spermiogeneze. Avšak teprve detailní rozpoznání kalciových kanálů lokalizovaných exkluzivně na spermiích, jejich molekulární charakteristika a detekce podjednotek dávají možnost selektivního ovlivnění bez vedlejších účinků a reálnou naději na budoucí vývoj antikoncepce zcela nové generace.

Přes veškerý molekulárně-biologický pokrok ve studiu metod mužské antikoncepce zatím stále není dostupná bezpečná, spolehlivá, plně reverzibilní a snadno aplikovatelná metoda farmakologické antikoncepce pro muže. Ve výzkumu, vývoji, a dokonce ve fázi klinických testů je několik perspektivních látek, u kterých byl popsán mechanismus jejich působení na molekulární úrovni, nicméně k formě jejich rutinního využití jako finančně dostupných látek aplikovatelných v klinické praxi je ještě daleko.

MUDr. Daniel Driák, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2

180 81 Praha 8

e-mail: driak@seznam.cz


Zdroje

1. Anand, RJK., Kanwar, U., Sanyal, SN., et al. Calcium channel antagonist verapamil modulates human spermatozoal functions. Res Exp Med (Berl), 1994, 194, p. 165–178.

2. Anderson, RA. Male steroidal contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care, 2004, 9, suppl 1, p. 27.

3. Arnoult, C., Cardullo, RA., Lemos, JR., et al. Activation of mouse sperm T-type Ca2+ channels by adhesion to the egg zona pellucida. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93, p. 13004–13009.

4. Arnoult, C., Villaz, M., Florman, HM. Pharmacological properties of the T-type Ca2+ current of mouse spermatogenic cells. Mol Pharmacol, 1998, 53, p. 1104–1111.

5. Bean, BP. Classes of calcium channels in vertebrate cells. Ann Rev Physiol, 1989, 51, p. 367–384.

6. Benoff, S., Cooper, GW., Hurley, I., et al. The effect of calcium ion channel blockers on sperm fertilization potential. Fertil Steril, 1994, 62, p. 606–617.

7. Benoff, S., Hurley, I., Cooper, GW., et al. Fertilization potential in vitro is correlated with head-specific mannose-ligand receptor expression, acrosome status and membrane cholesterol content. Hum Reprod, 1993, 8, p. 2155–2166.

8. Clapham, DE. Calcium signaling. Cell, 1995, 80, p. 259–268.

9. Conway, GA., Slocumb, JC. Plants used as abortifacients and emmenagogues by Spanish New Mexicans. J Ethnopharmacol, 1979, 1, p. 241–261.

10. Coutinho, EM. Gossypol: a contraceptive for men. Contra-ception, 2002, 65, p. 259–263.

11. Deshpande, VY., Mendulkar, KN., Sadre, NL. Male antifertility activity of Azadirachta Indica in mice. J Postgrad Med, 1980, 26, p. 167–170.

12. Goodwin, LO., Leeds, NB., Hurley, I., et al. Isolation and characterisationof the primary structure of testis-specific L-type calcium channel: implication for contraception. Mol Hum Reprod, 1997, 3, p. 255–268.

13. Gu, ZP., Mao, BY., Wang, YX., et al. Low dose gossypol for male contraception. Asian J Androl, 2000, 2, p. 283–287.

14. Hadley, MA., Lin, YC., Dym, M. Effects of gossypol on the reproductive system of male rats. J Androl, 1981, 2, p. 190–199.

15. Hagiwara, N., Irisawa, H., Kameyama, M. Contribution of two types of calcium currents to the pacemaker potentials of rabbit sino-atrial node cells. J Physiol, 1988, 395, p. 233–253.

16. Hagiwara, S., Kawa, K. Calcium and potassium currents in spermatogenic cells dissociated from rat seminiferous tubules.J Physiol, 1984, 356, p. 135–149.

17. Herrington, J., Lingle, CJ. Kinetic and pharmacological properties of low voltage-activated Ca2+ current in rat clonal (GH3) pituitary cells. J Neurophysiol, 1992, 68, p. 213–232.

18. Hershlag, A., Cooper, GW., Benoff, S. Pregnancy following discontinuation of a calcium channel blocker in the male partner. Hum Reprod, 1995, 10, p. 599–606.

19. Huguenard, JR. Low-threshold calcium currents in central neurons. Ann Rev Physiol, 1996, 58, p. 329–348.

20. Kanwar, U., Anand, RJK., Sanyal, SN. The effect of nifedipine, a calcium channel blocker, on human spermatozoal functions. Contraception, 1993, 48, p. 453–470.

21. Kanwar, U., Batla, A., Sanyal, S., et al. Gossypol inhibition of Ca2+ uptake and Ca2+-ATPase in human ejaculated spermatozoal plasma membrane vesicles. Contraception, 1989, 39, p. 431–445.

22. Khaleghi Ghadiri, M., Gorji, A. Natural remedies for impotence in medieval Persia. Int J Impotence Res, 2004, 16, p. 80–83.

23. Ma, XH., Shi, YL. Ion channels of mammalian and human sperm membrane. Prog Physiol Sci 1998, 29, p. 109–114.

24. McDonald, TF., Pelzer, S., Trautwein, W., Pelzer DJ. Regulation and modulation of calcium channels in cardiac, skeletal, and smooth muscle cells. Physiol Rev, 1994, 74, p. 365–507.

25. Pakrashi, A., Pakrasi, PL. Antispermatogenic effect of the extract of Aristolochia indica Linn on male mice. Indian J Exp Biol, 1977, 15, p. 256–259.

26. Prakash, AO., Saxena, V., Shukla, S., et al. Anti-implantation activity of some indigenous plants in rats. Acta Eur Fertil, 1985, 16, p. 441–448.

27. Qian, SZ., Xu, Y., Zhang, JW. Recent progress in research on Tripterygium: a male antifertility plant. Contraception, 1995, 51, p. 121–129.

28. Sailani, MR., Moeini, H. Effect of Ruta graveolens and Cannabis sativa alcoholic extract on spermatogenesis in the adult wistar male rats. Indian J Urol, 2007, 23, p. 257–260.

29. Santi, CM., Darszon, A., Arturo, H. A dihydropyridine-sensitive T-type Ca2+ current is the main Ca2+ current in mouse primary spermatocytes. Am J Physiol, 1996, 271, p. C1583–C1593.

30. Shi, QX., Friend, DS. Gossypol-induced inhibition of guinea pig sperm capacitation in vitro. Biol Reprod 1983, 29, p. 1027–1032.

31. Shi, QX., Tso, WW., Friend, DS. Gossypol inhibition of spermatogenes is, sperm motility and metabolism. In: Mohri, H. ed. New horizons in sperm cell res earch. Tokyo: Japan Sci Soc Press/New York: Gordon and Breach Sci Publication, 1987, p. 389–408.

32. Shi, YL., Bai, JP., Wang, WP. Ion-channels in human sperm membrane and contraceptive mechanisms of male antifertility compounds derived from Chinese traditional medicine. Acta Pharmacol Sin, 2003, 24, p. 22–30.

33. Teng, CS. Reversible changes in cellular and microtubular tubulin in spermatogenic cells after gossypol treatment. Contraception, 1997, 55, 183–188.

34. Tsien, RW., Lipscombe, D., Madison, D., et al. Reflections on Ca2+ diversity. Trends Neurosci, 1995, 18, p. 52–54.

35. Tsien, RW., Tsien, RY. Calcium channels, stores and oscilla-tions. Ann Rev Cell Biol, 1990, 6, p. 715–760

36. Venma, PK., Sharma, A., Mathur, A., et al. Effect of Sarco-stemma acidum stem extract on spermatogenesis in male albino rats. Asian J Androl, 2002, 4, p. 43–47.

37. Zvěřina, J. Sexuologie (nejen) pro lékaře. Brno: Akademické nakladatelství CERM, 2003, 288 s.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 2

2013 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se