Mnozí pacienti s esenciální hypertenzí dosahují cílových hodnot krevního tlaku (TK) < 140/90 mmHg (u rizikových pacientů < 130/80 mmHg) při užívání alespoň 2 účinných látek ze skupiny antihypertenziv. Fixní kombinace jsou preferované pro zvýšení adherence k léčbě a zároveň umožňují využití synergie různých mechanismů účinku. Kombinace ACEi trandolaprilu s nedihydropyridinovým BKK verapamilem řadíme mezi klinicky osvědčené a vysoce účinné kombinace šetrné k pacientovi.
Trandolapril, proléčivo aktivního metabolitu trandolaprilátu, snižuje vazopresorovou aktivitu a uvolňování aldsoteronu. Inhibicí přeměny angiotenzinu (AT) I na AT II poskytuje negativní zpětnou vazbu pro sekreci reninu.
Maximálních plazmatických koncentrací (cmax) trandolaprilu a trandolaprilátu je dosaženo za 0,5–1,5 hod., resp. 3–12 hod. po jednorázové perorální dávce 2 mg trandolaprilu podané zdravým dobrovolníkům, přičemž k přeměně v aktivní formu dochází v játrech. Biologická dostupnost proléčiva činí cca 10 % a aktivního metabolitu 70 %, obě látky se silně vážou na bílkoviny a pomalu metabolizují (t1/2β = 6, resp. 10 hod.) s eliminací převážně stolicí.
Nedihydropyridinový BKK verapamil způsobuje inhibici přítoku vápenatých iontů do buněk hladkého svalstva cév a myokardu. Cmax verapamilu s prodlouženým uvolňováním (SR) je dosaženo cca za 5 hodin, jeho perorální biologická dostupnost je vzhledem k rozsáhlému metabolismu prvního průchodu (first-pass) játry relativně nízká (10–35 %). Verapamil se silně váže na plazmatické bílkoviny. Primárním metabolitem verapamilu je aktivní desmethylová forma norverapamil. Formulace s prodlouženým uvolňováním (SR) má po opakovaném podání poločas eliminace (t1/2β) 8 hodin, přičemž většina dávky se vylučuje močí ve formě metabolitů.
Kombinace obou látek blokuje renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS) a vede k vazodilataci, současně nedochází k nepříznivému ovlivnění metabolismu lipidů ani glukózy u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí včetně nemocných s diabetem mellitem 2. typu (DM2). Při současném podávání neexistují žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce. Obě látky jsou charakterizovány dlouhým biologickým poločasem, což umožňuje dávkování 1× denně.
Tyto léty a klinickou praxí prověřené molekuly prošly řadou klinických studií s četnými populacemi probandů včetně seniorů. Komerčně dostupné fixní kombinace trandolapril + verapamil SR jsou obecně účinnější než odpovídající dávky obou léků v monoterapii při snižování krevního tlaku u dospělých pacientů s hypertenzí.
Účinek této léčebné strategie byl hodnocen například v rámci rozsáhlé klinické studie INVEST (n = 22 576), která porovnala kombinaci verapamil SR + trandolapril s kombinací atenolol + hydrochlorothiazid (betablokátor a diuretikum). Studie trvala celkem 5,4 roku s mediánem sledování 2,7 roku.
Léčebná intervence založená na kombinaci trandolaprilu + verapamilu SR byla u populace pacientů s esenciální hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) stejně klinicky efektivní jako strategie postavená na kombinaci atenololu + hydrochlorothiazidu, a to jak z hlediska prevence primárních kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu či cévní mozkové příhody) a úmrtí, tak i pokud jde o dosažení cílových hodnot tlaku krve (TK). Zároveň byl u této kohorty zaznamenán nižší výskyt nově diagnostikovaného diabetu oproti strategii s atenololem.
Vliv kombinace trandolaprilu + verapamilu na renální funkce hypertenzních pacientů s DM2 byl předmětem několika klinických výzkumů včetně studie BENEDICT (n = 1204). Primárním sledovaným parametrem byl vznik perzistentní mikroalbuminurie, definované jako noční exkrece albuminu ≥ 20 μg/min zaznamenaná při 2 ze 3 po sobě jdoucích nočních sběrů moči.
Oproti monoterapii jednotlivými složkami prokázala kombinace trandolaprilu + verapamilu schopnost významně účinněji oddálit vznik perzistující mikroalbuminurie, snížit proteinurii, a tak zpomalit progresi diabetické nefropatie. Použití trandolaprilu/verapamilu SR nebo trandolaprilu místo placeba prodloužilo dobu do nástupu perzistující mikroalbuminurie 2,6× a 2,1× (p = 0,01).
Spojení trandolaprilu a verapamilu SR si nadále zachovává své nezastupitelné místo v léčbě hypertenze u pacientů s ICHS. Tato kombinace je bezpečnou a účinnou modalitou pro hypertoniky s ICHS, zejména pokud jsou u nich betablokátory hůře tolerované nebo kontraindikované. Pro svou vynikající renoprotekci a metabolickou neutralitu má stále důležitou pozici také v terapii hypertonických diabetiků.
(lexi)
Zdroje:
1. Reynolds N. A., Wagstaff A. J., Keam S. J. Trandolapril/verapamil sustained release: a review of its use in the treatment of essential hypertension. Drugs 2005; 65 (13): 1893–1914, doi: 10.2165/00003495-200565130-00011.
2. SPC Tarka. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0267531
3. Pepine C. J., Handberg E. M., Cooper-DeHoff R. M. et al.; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290 (21): 2805–2816, doi: 10.1001/jama.290.21.2805.
4. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A. P. et al.; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1941–1951, doi: 10.1056/NEJMoa042167.
5. Fernandez R., Puig J. G., Rodriguez-Perez J. C. et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study. J Hum Hypertens 2001; 15 (12): 849–856, doi: 10.1038/sj.jhh.1001279.
6. Schneider M., Lerch M., Papiri M. et al. Metabolic neutrality of combined verapamil-trandolapril treatment in contrast to beta-blocker-low-dose chlortalidone treatment in hypertensive type 2 diabetes. J Hypertens 1996; 14 (5): 669–677, doi: 10.1097/00004872-199605000-00018.
