Klinická studie DEVOTE (NCT04089566) představila a hodnotila vyšší dávkovací režim nusinersenu. Navýšeny byly obě stávající fáze léčby – nasycovací na 2× 50 mg s odstupem 14 dnů a udržovací fáze na 28 mg každé 4 měsíce (dávka 50/28 mg), a to u několika heterogenních skupin pacientů. Část B hodnotila skupinu léčebně naivních (nově diagnostikovaných) dětských pacientů léčených dávkou 50/28 mg, zatímco část C hodnotila efekt u již dlouhodobě léčených dětských i dospělých pacientů po přechodu ze standardního režimu dávkování 12/12 mg na režim 50/28 mg. Důležitým cílem studie bylo zjistit, zda zvýšené dávky přinesou rychlejší a intenzivnější biologickou i klinickou odpověď a zda zároveň zůstane zachována vysoká míra bezpečnosti známá z předchozích studií a RWE (real-world evidence) dat.
Jedním z nejcitlivějších biomarkerů pro hodnocení účinku léčby SMA je neurofilament lehkého řetězce (NfL), který reflektuje míru probíhající neurodegenerace. V části B studie DEVOTE dosáhla skupina léčená vyšší dávkou 50/28 mg výrazně rychlejšího a většího poklesu hladiny NfL než skupina na standardní dávce 12/12 mg. Tento výsledek naznačuje rychlejší nástup biologického, tedy neuroprotektivního účinku vyšší dávky. Klinicky se vyšší dávka projevila v ukazatelích, jakými jsou HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination) a EFS (event-free survival) trend k lepším výsledkům oproti standardnímu režimu 12/12 mg. Stejný trend byl pozorován rovněž ve škálách HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) a RULM (Revised Upper Limb Module) použitých u starších dětí.
Klíčovým aspektem studie DEVOTE je část C hodnotící pacienty ve věku 4–65 let, kteří se dlouhodobě léčili standardní dávkou 12/12 mg a následně přešli na režim 50/28 mg. Výsledky ukázaly zlepšení motorických funkcí +1,8 bodu ve škále HFMSE a +1,2 bodu ve škále RULM po necelém roce léčby. Ještě zajímavější je subanalýza dat účastníků starších 18 let, u kterých došlo k průměrnému zlepšení o +2,3 bodu na škále HFMSE a +0,9 bodu na škále RULM. Ačkoliv jde na první pohled o relativně mírná bodová zlepšení, jejich klinická hodnota je značná, a to zejména u dlouhodobě léčených pacientů s rozvinutým onemocněním, u kterých není další zlepšení předpokladem. Veškerá drobná zlepšení mají navíc u těchto nemocných zásadní význam pro subjektivně vnímanou kvalitu života a soběstačnost.
Napříč všemi částmi studie byla vyšší dávka nusinersenu dobře tolerována a bezpečnostní profil srovnatelný s nižší dávkou. Výskyt nežádoucích příhod (AEs) byl v souladu se základním onemocněním a intratekálním způsobem léčby. Nebyl pozorován žádný statisticky ani klinicky významný nárůst ve výskytu závažných nežádoucích příhod (SAEs) u pacientů na vyšší dávce a žádná z těchto příhod nebyla hodnocena jako související s léčbou. V průběhu celé studie nebyla zaznamenána žádná nová bezpečnostní rizika.
Přechod na jinou léčbu (např. risdiplam) bývá zvažován u nemocných, kteří se na dávce nusinersenu 12/12 mg zhoršují, nebo u těch, kteří dlouhodobě stagnují a doufají v případný efekt nové léčby. Výsledky studie DEVOTE však ukazují, že část těchto pacientů by mohla profitovat z intenzifikace léčby vyšší dávkou nusinersenu, zejména pokud mají z předchozí terapie alespoň částečnou odezvu a dobrou toleranci.
Studie DEVOTE zásadně rozšiřuje naše poznání o možnostech optimalizace dávkování nusinersenu. Téměř 2,5násobné zvýšení dávky přináší rychlejší biologický nástup účinku a zlepšování klinimetrických parametrů objektivně hodnotících motorické dovednosti. Pro klinickou praxi je to jasný signál – u pacientů se suboptimální odpovědí na dávku 12/12 mg může být výhodnější vyčkat na vyšší dávku nusinersenu než rovnou přistupovat k přechodu na jinou léčbu.
MUDr. Ondřej Havlín
Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno
Zdroje:
1. Crawford T. et al. Exploring higher doses of nusinersen in spinal muscular atrophy: final results from parts B and C of the 3-part DEVOTE study. Poster. World Muscle Society, Praha, 2024.
2. Spinraza (nusinersen): Highlights of prescribing information. Biogen, 2024. Dostupné na: www.spinraza.com/content/dam/commercial/spinraza/caregiver/en_us/pdf/spinraza-prescribing-information.pdf
3. Finkel R. S., Mercuri E., Darras B. T. et al. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017; 377 (18): 1723–1732, doi: 10.1056/NEJMoa1702752.
4. Finkel R. S., Day J. W., Pascual Pascual S. I. et al. DEVOTE Study exploring higher dose of nusinersen in spinal muscular atrophy: study design and part A results. J Neuromuscul Dis 2023; 10 (5): 813–823, doi: 10.3233/JND-221667.
