Pioglitazon je agonista PPARγ indikovaný k léčbě DM2. V organismu navozuje změny vedoucí k úpravě rizikových faktorů, což může přispět ke snížení kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality. Nezávisle na svém antihyperglykemickém efektu také redukuje zánětlivé markery, jako je vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hs-CRP). Proto již v letech 2001–2005 proběhla studie, která hodnotila vliv pioglitazonu na KV morbiditu a mortalitu u pacientů s DM2 a manifestním KV onemocněním.
PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) byla prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie zahrnující pacienty s DM2 ve věku 35–75 let léčené ambulantně i v nemocnicích, kteří měli vstupně hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA1c) ≥ 6,5 % i přes nastavenou dietu a léčbu perorálními antidiabetiky nebo inzulinem. Museli mít doložené KV onemocnění definované jako infarkt myokardu (IM) či cévní mozková příhoda (CMP) v 6 měsících před vstupem do studie, perkutánní koronární intervenci (PCI) nebo implantaci koronárního bypassu (CABG) v posledních 3 měsících nebo objektivní průkaz ischemické choroby srdeční (ICHS) či ischemické choroby dolních končetin (ICHDK).
Následně byli účastníci studie randomizováni k přidání pioglitazonu nebo placeba ke stávající terapii. Dávka byla titrována od 15 až do 45 mg s cílem dosáhnout hladiny HbA1c < 6,5 %; pacienti zároveň dostávali adekvátní protidestičkovou, antihypertenzní a hypolipidemickou léčbu. Primární složený sledovaný cíl zahrnoval celkovou mortalitu, nefatální IM (včetně němých IM), nefatální CMP, akutní koronární syndrom (AKS), endovaskulární či chirurgickou intervenci z důvodu ICHDK nebo amputaci dolní končetiny nad kotníkem. Předem definovaným hlavním sekundárním cílem byl složený parametr zahrnující čas do úmrtí z jakýchkoliv příčin, první nefatální IM (mimo němé IM) a první nefatální CMP.
Zařazeno bylo 5238 pacientů z 321 center v 19 evropských zemích, z nichž 2605 užívalo pioglitazon a 2633 placebo. Studii předčasně ukončilo 16 % účastníků s pioglitazonem a 17 % s placebem. Průměrná délka sledování dosáhla 34,5 měsíce.
Vstupní charakteristiky obou skupin byly srovnatelné: průměrný věk pacientů činil 62 let, dvě třetiny souboru tvořili muži a průměrná doba trvání DM2 byla 8 let. Vstupní hodnota HbA1c dosahovala v průměru 7,8 % a body mass index (BMI) 31 kg/m2. V době randomizace užívalo 62 % zařazených metformin a shodně 62 % deriváty sulfonylurey (DSU), a to buď v monoterapii, nebo ve vzájemné kombinaci. Léčba inzulinem (samostatná či v kombinaci) byla zastoupena u více než 30 % účastníků. Z hlediska KV anamnézy jich mělo 47 % v anamnéze IM, 19 % CMP, 31 % PCI/CABG, 14 % AKS, 48 % ICHS, 19 % ICHDK a téměř polovina splňovala nejméně 2 vstupní KV kritéria.
Primární složený cíl byl zaznamenán u 19,7 % pacientů ve skupině s pioglitazonem a u 21,7 % s placebem, což představuje statisticky nesignifikantní rozdíl (poměr rizik [HR] 0,90; 95% CI 0,80–1,02; p = 0,095). Statisticky významný přínos pioglitazonu však byl prokázán u hlavního sekundárního cíle, který byl zaznamenán u 11,6 % probandů s pioglitazonem oproti 13,6 % s placebem (HR 0,84; 95% CI 0,72–0,98; p = 0,027). Tento výsledek zůstal konzistentní i v multivariační analýze po adjustaci na potenciální zavádějící faktory (krevní tlak, délka trvání DM2, hladiny triglyceridů a HDL cholesterolu, užívání metforminu a DSU).
Bezpečnost a snášenlivost odpovídaly známému profilu pioglitazonu. Hospitalizace pro srdeční selhání byla zaznamenána u 6 % pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání se 4 % ve skupině s placebem, avšak mortalita v důsledku srdečního selhání se mezi skupinami nelišila. Periferní edémy bez souvislosti se srdečním selháním se vyskytly u 562 nemocných ve skupině s pioglitazonem oproti 341 s placebem. Příznaky odpovídající hypoglykémii byly zaznamenány u 28 % účastníků s pioglitazonem a u 20 % s placebem (p < 0,0001), výskyt závažných hypoglykémií vyžadujících hospitalizaci se ovšem mezi skupinami nelišil.
Na základě výsledků placebem kontrolované studie PROactive bylo u pioglitazonu prokázáno signifikantní snížení rizika složeného cíle (zahrnujícího celkovou mortalitu, nefatální IM a nefatální CMP) u pacientů s DM2 v sekundární KV prevenci.
(zza)
Zdroj: Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366 (9493): 1279–1289, doi: 10.1016/S0140-6736(05)67528-9.
