HAE je v naprosté většině případů způsobem mutací genu SERPING1 pro inhibitor C1 (HAE-C1-INH), vedoucí k deficitu (HAE 1. typu) či dysfunkci (HAE 2. typu) tohoto enzymu. Důsledkem je zejména dysregulace kalikrein-kininového systému a nadměrná produkce bradykininu. Velmi vzácné jsou formy HAE s normální hladinou i funkcí inhibitoru C1 (tzv. HAE-nC1-INH) – v dnešní době je známo 6 odlišných mutací, které tento raritní podtyp HAE mohou způsobovat.1
Laboratorní diagnostika HAE zahrnuje vyšetření koncentrace inhibitoru C1 (C1-INH), funkce C1-INH a koncentrace složky komplementu C4. Pro HAE 1. typu je charakteristické snížení koncentrace i funkce C1-INH, pro HAE 2. typu svědčí normální či zvýšená hladina C1-INH, ale jeho nízká funkce. V obou případech nalézáme také sníženou koncentraci složky C4. K potvrzení HAE-nC1-INH v současné době potřebujeme provést genetické vyšetření, neboť výše uvedené laboratorní parametry jsou v normálních mezích.1
V terapii HAE rozlišujeme 3 strategie – léčbu akutní ataky, krátkodobou profylaxi a dlouhodobou profylaxi.
Pro léčbu ataky můžeme využít antagonistu receptoru B2 pro bradykinin (ikatibant) a plazmatický či rekombinantní koncentrát C1-INH. Další možností je perorální inhibitor plazmatického kalikreinu (ekalantid), tento však není v EU registrován. V případě nedostupnosti moderní farmakoterapie lze podat mraženou plazmu.
Pro krátkodobou profylaxi využíváme plazmatický C1-INH. Velké změny jsou v posledních letech v oblasti dlouhodobé profylaxe. Pro výrazně symptomatické pacienty máme k dispozici monoklonální protilátku proti plazmatickému kalikreinu (lanadelumab), perorální inhibitor kalikreinu (berotralstat), případně subkutánně podávaný C1-INH derivovaný z plazmy. Dříve relativně často využívané atenuované androgeny jsou z důvodů četných nežádoucích účinků vedeny až jako léky 2. linie. Kyselina tranexamová je z oficiálních doporučení v podstatě vyřazena pro nedostatečnou účinnost.1
V Česku jsou od roku 2011 zřízena celkem 4 centra pro léčbu HAE, ve kterých jsou pacienti s touto chorobou sledováni.2
Těhotenství může mít různý dopad na klinický průběh této choroby. Naštěstí pouze u části pacientek dochází ke zvýšené frekvenci či závažnosti atak HAE. U dalších žen je potom aktivita choroby stejná nebo naopak nižší. V některých pracích je popsána větší četnost atak v průběhu I. trimestru.3 Oproti období mimo graviditu je u těhotných pacientek s HAE popsán také častější výskyt tzv. abdominálních atak.4
Velmi vzácně se může HAE poprvé manifestovat až v průběhu gravidity. V takovém případě je však laboratorní diagnostika ztížená (kvůli poklesu koncentrace C1-INH v průběhu gravidity), a definitivní diagnózu je tak většinou možné stanovit až po porodu.1
Pro léčbu atak je v průběhu těhotenství doporučen plazmatický C1-INH aplikovaný intravenózně. Podává se v dávce 20 IU/kg tělesné hmotnosti.2 Tato léčba je dle současných dat bezpečná a efektivní.
Pro jiné terapeutické přístupy naopak dostatek dat chybí. Ačkoliv existují kazuistická sdělení o efektivním a bezpečném užití ikatibantu, případně rekombinantního C1-INH v průběhu gravidity, nelze tyto léky prozatím doporučit.5 V případě nedostupnosti moderní farmakoterapie lze aplikovat mraženou plazmu.
Krátkodobá profylaxe je indikovaná před rizikovými zákroky a výkony jako prevence rozvoje otoku. V těhotenství se může jednat například o aminocentézu, odběr choriových klků, případně o chirurgickou interrupci.1 Ve všech těchto případech je indikované nitrožilní podání C1-INH derivovaného z plazmy v dávce 1000 IU nejpozději 6 hodin před plánovaným zákrokem.2
O porodu je pojednáno níže.
V případě nutnosti podávání dlouhodobé profylaxe je z moderní farmakoterapie preferován C1-INH derivovaný z plazmy aplikovaný subkutánně v dávce 60 IU/kg tělesné hmotnosti každé 3–4 dny.2
Pro další léky tzv. 1. linie (lanadelumab, berotralstat) není v současné době dostatek dat, a nejsou proto v těhotenství doporučeny. Atenuované androgeny přecházejí placentou a mohou způsobit maskulinizaci plodu. Jsou proto u těhotných kontraindikované.1 Kyselina tranexamová, ačkoliv je bezpečnou alternativou moderní léčby, nemá dostatek dat o účinnosti, a proto není v současnosti doporučována.
Nekomplikovaný vaginální porod pouze vzácně vyvolává ataku HAE, a paušální podání krátkodobé profylaxe proto není nezbytně nutné.1 Některá centra podle svých zvyklostí přesto krátkodobou profylaxi před porodem doporučují. Pokud u pacientky v průběhu III. trimestru došlo ke zvýšení frekvence atak HAE nebo je anamnestický údaj o otoku genitálu po mechanickém traumatu, je podání profylaxe jednoznačně doporučeno.1
Dále je nezbytně nutné, aby byl ošetřující personál seznámen s povahou onemocnění, a v případě nastupující ataky HAE tuto včasně rozpoznal a aplikoval plazmatický C1-INH. Pacientky musejí být vybaveny lékařskou zprávou z příslušného centra pro terapii HAE a léčbou pro případ ataky.
Jednoznačně preferován je vaginální porod. Chirurgický výkon, epidurální anestezie, případně intubace jsou spojené s rizikem rozvoje ataky HAE a v těchto případech je podání profylaxe jednoznačně indikované.1 Po proběhlém porodu je doporučena observace alespoň po dobu 72 hodin.
Stejně jako v období gravidity je i v poporodním období a v průběhu laktace preferovanou léčbou plazmatický C1-INH. Atenuované androgeny se dostávají do mateřského mléka, a jsou proto v těhotenství kontraindikované. V případě nutnosti jejich podání je nezbytné kojení ukončit. Kyselina tranexamová nemá prokázanou dostatečnou efektivitu.
Ačkoliv je laktace u části pacientek s HAE spojená se zvýšenou aktivitou onemocnění, z důvodu jednoznačných benefitů pro dítě je obecně i u nich doporučována.1
Plazmatický C1-INH je preferovaným lékem v průběhu těhotenství i u kojících pacientek s HAE a lze ho bezpečně a efektivně použít jak pro léčbu akutní ataky, tak v případě potřeby krátkodobé či dlouhodobé profylaxe tohoto vzácného nemocnění. Přirozený vaginální porod jen vzácně vyvolá ataku HAE a je vždy preferován.
Pacienti s HAE musejí být vybaveni lékařskou zprávou s popisem choroby, doporučeným postupem pro případ ataky onemocnění a příslušnou léčbou pro její zvládnutí. V těhotenství jsou tato pravidla obzvláště důležitá. Nezbytná je rovněž úzká mezioborová spolupráce, která v naprosté většině případů umožní bezpečně zvládnout těhotenství, porod i poporodní období.
MUDr. Jan Baroš
Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Zdroje:
1. Maurer M., Magerl M., Betschel S. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2021 revision and update. Allergy 2022; 77 (7): 1961–1990, doi: 10.1111/all.15214.
2. Krčmová I. a kol. Doporučený postup – HAE. ČSAKI, 2022. Dostupné na: www.csaki.cz/soubory/stanoviska-a-doporuceni/3.-Doporuceny-postup---HAE.pdf
3. Chinniah N., Katelaris C. H. Hereditary angioedema and pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2009; 49 (1): 2–5, doi: 10.1111/j.1479-828X.2008.00945.x.
4. González-Quevedo T., Larco J. I., Marcos C. et al. Management of pregnancy and delivery in patients with hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2016; 26 (3): 161–167, doi: 10.18176/jiaci.0037.
5. Hakl R., Kuklínek P., Krčmová I. et al. Treatment of hereditary angioedema attacks with icatibant and recombinant C1 inhibitor during pregnancy. J Clin Immunol 2018; 38 (7): 810–815, doi: 10.1007/s10875-018-0553-4.
