Myelodysplastický syndrom/myeloproliferativní neoplazie s prstenčitými sideroblasty a trombocytózou (MDS/MPN-RS-T) je onemocnění myeloidní řady s dysplastickými i myeloproliferativními znaky. Anémie, která je s tímto onemocněním spojená, způsobuje únavu, snižuje kvalitu života a zkracuje přežívání nemocných.
Pacienti s MDS/MPN-RS-T mají v porovnání s nemocnými s myelodysplastickým syndromem s prstenčitými sideroblasty (MDS-RS) lepší prognózu, avšak přibližně polovina z nich potřebuje opakované transfuze erytrocytů. Pacienti s MDS/MPN-RS-T také mají zhruba 4× vyšší riziko trombózy ve srovnání s nemocnými s MDS-RS.
Léčba pacientů s MDS/MPN-RS-T cílí na zmírnění anémie, snížení trombotického rizika, redukci počtu trombocytů a celkové ovlivnění průběhu onemocnění. Luspatercept je léčivo, které vazbou na ligandy třídy transformujících růstových faktorů beta (TGF-β) ovlivňuje maturaci erytrocytové řady.
Výsledky studie fáze III MEDALIST podpořily schválení luspaterceptu pro léčbu anémie u dospělých nemocných s myelodysplastickým syndromem s prstenčitými sideroblasty (MDS-RS) nižšího rizika nebo MDS/MPN-RS-T, kteří potřebují ≥ 2 erytrocytové jednotky v období 8 týdnů poté, co selhal účinek léčiv stimulujících erytropoezu (ESA).
V časopisu Leukemia byly v roce 2022 publikovány výsledky post hoc analýzy studie MEDALIST se zaměřením na pacienty s MDS/MPN-RS-T.
V této studii byli pacienti refrakterní či netolerující ESA randomizováni v poměru 2 : 1 k podání luspaterceptu nebo placeba, které byly podávány každé 3 týdny subkutánně po dobu 24 týdnů. Zahajovací dávka luspaterceptu činila 1,0 mg/kg s další titrací na maximální dávku 1,75 mg/kg s ohledem na potřebu transfuzí a výskyt nežádoucích příhod.
Primární cíl studie byl definován jako dosažení nezávislosti na transfuzích (RBC-TI) minimálně po dobu 8 týdnů v týdnech 1−24, sekundární cíle zahrnovaly modifikovanou hematologickou odpověď erytroidní řady (mHI-E; s průměrným vzestupem hemoglobinu minimálně o 15 g/l u pacientů s potřebou < 4 transfuzních erytrocytových jednotek/8 týdnů), dosažení redukce počtu transfuzí o ≥ 4 jednotky (u pacientů, kteří měli vstupně větší potřebu transfuzí po dobu 56 po sobě jdoucích dnů), incidenci progrese do AML a výskyt nežádoucích příhod.
Post hoc analýza zařadila také hodnocení klinického přínosu (tj. RBC-TI minimálně po dobu 8 týdnů a/nebo mHI-E během týdnů 1−24).
Z 229 pacientů zařazených do studie mělo 23 (10 %) diagnózu MDS/MPN-RS-T, z nich 14 bylo randomizováno k podání luspaterceptu a 9 k podání placeba. Vstupně byl zaznamenán rozdíl mezi oběma skupinami v počtu leukocytů (48 × 109/l u luspaterceptu oproti 75 × 109/l u placeba), sérové hladině ferritinu (10 620 vs. 14 600 μg/l) a erytropoetinu (71,9 vs. 54,0 U/l). Medián doby sledování pacientů léčených luspaterceptem činil 27,4 měsíce (rozmezí 3,5−35,6), v placebové skupině to bylo 13,8 měsíce (3,3−32,2).
V analýze s cut-off v červenci 2019 dosáhla signifikantně větší část pacientů léčených luspaterceptem ve srovnání s placebem RBC-TI ≥ 8 týdnů během týdnů 1−24 (64,3 vs. 22,2 %; p = 0,028), mHI-E (71,4 vs. 11,1 %; p = 0,006) i klinického benefitu (78,6 vs. 33,3 %; p = 0,034). Medián doby od nástupu klinického benefitu do ukončení léčby dosáhl 94,6 týdne (rozmezí 8,0−150,0) u luspaterceptu oproti 23,9 týdne (23,7−57,9) u placeba.
U pacientů s nižší zátěží spojenou s transfuzemi (< 4 jednotky za 8 týdnů) vedla léčba luspaterceptem oproti placebu k numericky četnějšímu dosažení RBC-TI ≥ 8 týdnů v týdnech 1−24 (83,3 vs. 50,0 %; p = 0,285) a statisticky signifikantně četnějšímu dosažení mHI-E (66,7 vs. 0,0 %; p = 0,046). U pacientů s vyšší transfuzní zátěží (≥ 4 erymasy za 8 týdnů) byly oba rozdíly numericky odlišné, ale nedosáhly statistické významnosti (RBC-TI: 50,0 vs. 0,0 %; p = 0,068; mHI-E: 75,0 vs. 20,0 %; p = 0,063).
V delším časovém horizontu 48 týdnů potom RBC-TI ≥ 8 týdnů dosáhlo 64,3 % pacientů randomizovaných do ramene s luspaterceptem oproti 33,3 % ve skupině s placebem (p = 0,088). Velmi dlouhodobého účinku, tj. RBC-TI ≥ 48 týdnů kdykoli v průběhu léčby, dosáhlo 28,6 % pacientů s luspaterceptem a žádný na placebu.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami spojenými s léčbou byly závrať, nauzea, průjem či astenie. Nežádoucí příhody vedly k přerušení léčby u 14,3 % pacientů ve skupině s luspaterceptem a u 33,3 % s placebem. 1 pacient ve skupině s luspaterceptem prodělal v průběhu léčby tranzientní ischemickou ataku. Do AML progredoval pouze 1 pacient z placebové skupiny a žádný ze skupiny léčené luspaterceptem.
I přes nízký počet účastníků výsledky studie MEDALIST naznačují, že luspatercept může u pacientů s MDS/MPN-RS-T přinést klinický benefit. Jedná se o důležité zjištění, neboť pro tuto skupinu nemocných nejsou v současnosti k dispozici efektivní léčebné možnosti, jejichž účinek by byl verifikován prospektivní klinickou studií. V této analýze se luspatercept jevil účinný z pohledu snížení zátěže nemocných transfuzemi a zvýšení hladiny hemoglobinu. Navíc byl dobře tolerován.
(eza)
Zdroj: Komrokji R. S., Platzbecker U., Fienaux P. et al. Luspatercept for myelodysplastic syndromes/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis. Leukemia 2022; 36 (5): 1432–1435, doi: 10.1038/s41375-022-01521-4.
