Co přinášejí nejnovější poznatky v oblasti dlouhodobé profylaxe von Willebrandovy choroby? A jaké jsou současné indikace pro její zahájení?
Podstatou vWD je buď kvantitativní, nebo kvalitativní deficit von Willebrandova faktoru (vWF). Diagnostika vychází z rodinné a osobní anamnézy krvácení, základních a specifických testů a nově se dostávají do popředí i genetické testy, které mohou napomoci k rozlišení jednotlivých podtypů onemocnění. Pacienti trpí hlavně epistaxí, ženy silnou menstruací (HMB), je zde riziko krvácení v rámci chirurgických výkonů a u typu 3 je taktéž rizikové krvácení z gastrointestinálního traktu (GIT) a do kloubů – čili podobné příznaky jako u pacientů s hemofilií. Krvácivý fenotyp nemusí odpovídat hladinám vWF, i zde proto mohou mít význam genetické testy.
Podle guidelines Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) je obecně doporučována profylaxe u pacientů s vWD s historií těžkého a častého krvácení. Podle klinické praxe jsou to nemocní s vWD typu 3, ale i s typem 2 a těžkými krvácivými projevy. Dále jsou to pacienti, kteří opakovaně krvácejí a dochází u nich k poklesu hemoglobinu s nutností podání transfuze.
Jak je to s bezpečností a účinností dlouhodobé profylaxe u různých typů vWD? O čem se v této oblasti diskutuje?
Že pacienti s vWD z profylaxe profitují, prokazuje například studie WILL-31 s pdVWF/FVIII (1 : 1) v dávkování 2−3× týdně 20−40 IU/kg. V případě vWD typu 3 došlo k 86% redukci celkové roční míry krvácení (ABR). Profylaxe byla velice dobře tolerována, nedocházelo k akumulaci vWF či FVIII a nebyly zjištěny žádné trombotické příhody, což bývá hlavní obava. Dalším potenciálním rizikem je tvorba alogenních protilátek – inhibitoru. U nás jsou k dispozici přípravky s různým poměrem vWF a FVIII a o jejich použití se rozhodujeme i dle typu onemocnění. Máme k dispozici pdVWF/FVIII (2,4 : 1), pdVWF/FVIII (1 : 1) a nově taktéž rVWF. V klinické praxi se obáváme vysokých hladin FVIII z důvodu rizika trombotických komplikací. Na druhou stranu není jasné, jaké jsou cílové údolní (trough) hladiny vWF v rámci profylaxe vWD, na rozdíl od profylaxe u pacientů s hemofilií.
Jak personalizovat léčbu v dlouhodobé profylaxi a monitorovat její vliv na kvalitu života nemocných?
Nejrozšířenějším nástrojem využívaným v rámci diagnostiky je BAT (Bleeding Assesment Tool Score). Pro hodnocení kvality života máme další strukturované dotazníky. Osobně si však myslím, že základem je podrobná anamnéza stran krvácení, jak osobní, tak rodinná, coby jeden z pilířů diagnostiky vrozených krvácivých onemocnění. Co se týká kvality života na profylaxi, je také důležitá komunikace s pacientem, důvěra a možnost mluvit i o dalších aspektech jejich života, například jak se vyrovnávají s chorobou, jak adherentní jsou k léčbě a jak z ní profitují. Toto vše lze jistě standardizovat dotazníky, ale mnohdy zjistíte více v rámci přímé komunikace než z pouhého dotazníku.
V průběhu léčby (profylaktické i on-demand například před chirurgickým výkonem) je užitečné měřit hladiny vWF a FVIII, zaznamenat nejvyšší a nejnižší dosažené hodnoty a zkontrolovat si tak účinnost a bezpečnost podané léčby. K tomu mohou napomoci i farmakokinetické křivky, tak jak je užíváme u pacientů s hemofilií. Recentně byl vyvinut PK model k predikci hladiny vWF a FVIII po perioperačním podání pdVWF/FVIII (2,4 : 1). V rámci kongresu ISTH 2024 byla prezentována studie PK VIN, kde byl tento model použit k predikci hladiny v rámci perioperačního zajištění pacientů s vWD typu 1 a 2. Predikované hladiny vWF a FVIII byly dosaženy, PK model byl vyhodnocen jako bezpečný, vedl ke spokojenosti pacientů i lékařů a byl nákladově efektivní.
Můžete se podělit o vlastní zkušenosti a úspěchy s modalitami, které se využívají v dlouhodobé profylaxi?
V našem centru máme na dlouhodobé profylaxi jednoho pacienta s vWD typu 2M, který trpěl opakovanými těžkými epistaxemi a selhávala u něj dosavadní léčba (kyselina tranexamová, rutin/kyselina askorbová, infuze Fe a nakonec i nutnost podání transfuzí). Na profylaxi pdVWF/FVIII (2,4 : 1) 2× týdně 35 IU/kg se výrazně zredukovaly epizody epistaxe, pacient má normalizovaný krevní obraz bez nutnosti suplementace železa, či dokonce podání transfuze a naučil se velice rychle samoaplikaci. Tím se mu výrazně zlepšila kvalita života, snížil se počet návštěv ve zdravotnickém zařízení a s tím i související absence v práci.
Jak vidíte profylaxi do budoucna? Jaké postavení by mohly mít neproteinové režimy či genová terapie? Co může přinést efektivnější dlouhodobou ochranu před krvácením?
Jednou z recentních dostupných možností léčby pacientů s vWD je rekombinantní vWF (rVWF). Jeho farmakokinetika, bezpečnost a účinnost byla reportována ve dvou prospektivních studiích − v rámci on-demand léčby i profylaxe, kdy pacienti s vWD dostávali 50 IU/kg i.v. 2× týdně. Došlo k redukci spontánního krvácení a nebyly zaznamenány žádné trombotické příhody. Při profylaxi pomocí rVWF přidání FVIII nepřináší benefit. Taktéž byla ve studii fáze III potvrzena bezpečnost a účinnost použití rVWF u pacientů podstupujících chirurgický zákrok. V 89 % případů nebylo potřeba přidat FVIII a rVWF byl aplikován samostatně s velice dobrým efektem. V rámci této studie byla popsána jedna trombotická příhoda.
Další možností je emicizumab – bispecifická protilátka, která přemosťuje faktory IXa a X a jejíž užití je schváleno pro pacienty s hemofilií A s inhibitorem i bez něj. Její výhodou je s.c. podání. Již bylo úspěšně reportováno off-label užití emicizumabu u pacientů s vWD typu 3. Myslím, že v této indikaci najde také uplatnění a dojde k jeho rozšíření v rámci on-label indikace.
Pegylovaný aptamer BT200 se váže na doménu A1 vWF a redukuje clearance vWF/FVIII. Jeho užití bylo hodnoceno ve studii fáze II u pacientů s vWD typu 2B spojenou s trombocytopenií. Došlo k 3× vyššímu vzestupu trombocytů.
Genová analýza je nyní užívána ke konfirmaci diagnózy vWD a některých jejích podtypů, avšak genová léčba, která je již dnes dostupná u hemofilie A i B zatím v rámci vWD pokulhává. Je to částečně tím, že dostupné léčebné modality jsou efektivní a bezpečné, a také proto, že vhodných kandidátů profylaxe je u vWD méně. Kombinace doplňkové léčby (antifibrinolytika a hormonální terapie) spolu s desmopresinem a koncentráty vWF vede k velice účinné kontrole krvácení u většiny pacientů s vWD. Dále je tu technický problém strukturálně velkého genu vWF, jehož sestřihání (aby se vešel do vektoru) vede ke ztrátě funkce. A nakonec − cílovou buňkou je endotelová buňka a je těžké najít příslušný vektor, který na ni cílí.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
