Predikce rizika hypokalcémie u pacientů léčených denosumabem a aktivní formou vitaminu D

Formy vitaminu D a jeho metabolismus

Vitamin D je v tucích rozpustný steroid, který se v přírodě vyskytuje ve 2 formách. Rostliny a houby tvoří z ergosterolu rostlinný vitamin D₂ (ergokalciferol). Živočišný vitamin D₃ (cholekalciferol) se tvoří v kůži ze 7-dehydrocholesterolu dvoustupňovou neenzymatickou přeměnou s využitím UVB záření. Pro většinu procesů mediovaných vitaminem D je nutná jeho metabolizace nejprve na 25-hydroxyvitamin D₃ (kalcidiol), která probíhá převážně v játrech. Kalcidiol je hlavním cirkulujícím metabolitem vitaminu D. Další hydroxylace na 1α,25-dihydroxyvitamin D₃ (kalcitriol) probíhá především v proximálních tubulech ledvin. Kalcitriol je aktivní formou vitaminu D₃.^{1, 2}

Hypokalcémie a léčba denosumabem 

Denosumab se používá v prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilými malignitami, ovšem jeho podávání je spojeno s rizikem hypokalcémie. V prevenci hypokalcémie navozené denosumabem se k léčbě přidává vitamin D. Na základě zkušeností z praxe se u pacientů s renální insuficiencí často podává aktivní forma vitaminu D namísto přírodní formy z důvodu jejich snížené schopnosti vitamin D aktivovat.³ Rozvoj hypokalcémie ≥ 2. stupně byl ovšem v retrospektivních studiích pozorován i při suplementaci vitaminem D.

Metodika a průběh studie

Japonští autoři ve své předchozí práci vytvořili model predikce rizika hypokalcémie u pacientů léčených denosumabem a cholekalciferolem.⁴ Model zohledňuje pohlaví, sérové hladiny vápníku, albuminu a alkalické fosfatázy, přítomnost osteoporózy, nádoru prsu či žaludku, kombinaci podávaných inhibitorů protonové pumpy a předléčení kyselinou zoledronovou.

Nyní bylo jejich cílem zhodnotit typ vitaminu D podávaného u pacientů s kostními metastázami léčených denosumabem a rizikové faktory rozvoje hypokalcémie ­≥ 2. stupně u pacientů s aktivní formou vitaminu D. Provedli proto retrospektivní observační studii,³ ve které využili data za období od června 2013 do května 2020 z databáze pokrývající 25 % japonských nemocnic poskytujících akutní péči. Pacienti byli rozděleni podle typu vitaminu D, který užívali. Poté investigátoři vyhledali faktory spojené s rozvojem hypokalcémie u pacientů s kalcitriolem.

Výsledná zjištění

Ze 33 442 pacientů léčených denosumabem současně užívalo 22 347 cholekalciferol a 3560 kalcitriol. Pacienti ve skupině s kalcitriolem měli významně horší renální funkce (medián hodnot odhadované glomerulární filtrace /eGFR/ 74,0 vs. 69,7 ml⁠/⁠min⁠/⁠1,73 m²), ale 23,6 % z nich mělo dostatečnou funkci ledvin (eGFR ≥ 90 ml⁠/⁠min⁠/⁠1,73 m²).

Z pacientů užívajících kalcitriol bylo analyzováno 166 bez hypokalcémie a 17 s hypokalcémií, neboť splňovali kritéria zařazení do studie (údaje o kalcémii před léčbou denosumabem a do 28 dní po prvním podání denosumabu, stanovení albuminu, užívání vitaminu D ≥ 28 dní). Významnými faktory, které predikovaly rozvoj hypokalcémie ≥ 2. stupně při léčbě denosumabem a kalcitriolem, byly vysoká hladina aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy (ALP) a urey v séru (BUN −⁠ blood urea nitrogen) a nízká hladina hemoglobinu.

Závěr

Autoři došli k závěru, že kalcitriol užívají i někteří pacienti léčení denosumabem, kteří nemají poruchu funkce ledvin. Pro predikci rizika hypokalcémie u nemocných léčených denosumabem a kalcitriolem bude zřejmě potřebný jiný protokol než u těch, kteří dostávají cholekalciferol; měl by zahrnovat hladiny AST, ALP, hemoglobinu a urey v séru.

(zza)

Zdroje:
1. Bikle D., Christakos S. New aspects of vitamin D metabolism and action −⁠ addressing the skin as source and target. Nat Rev Endocrinol 2020; 16 (4): 234–252, doi: 10.1038/s41574-019-0312-5.
2. Dusso A. S., Bauerle K. T., Bernal-Mizrachi C. Non-classical vitamin D actions for renal protection. Front Med (Lausanne) 2021; 8 : 790513, doi: 10.3389/fmed.2021.790513.
3. Ikegami K., Saito M., Imai S. et al. Investigation of prescription status and exploration of risk factors related to denosumab-induced hypocalcemia in combination therapy with 1α,25-dihydroxy-vitamin D₃. Biol Pharm Bull 2023; 46 (1): 95−101, doi: 10.1248/bpb.b22-00649.
4. Ikegami K., Hashiguchi M., Kizaki H. et al. Development of risk prediction model for grade 2 or higher hypocalcemia in patients with bone metastasis treated with denosumab plus cholecalciferol (vitamin D3)/calcium supplement. J Clin Pharmacol 2022; 62 (9): 1151–1159, doi: 10.1002/jcph.2057.