Jaký postup zvolit v počátcích léčby metastatického ALK-pozitivního NSCLC?

Terapeutický algoritmus u pokročilého onemocnění

V případě plicního adenokarcinomu stadia IV s potvrzenou translokací genu pro kinázu anaplastického lymfomu (ALK) doporučuje Evropská společnost pro klinickou onkologii (ESMO) zahájit cílenou terapii inhibitorem ALK –⁠ alektinibem, brigatinibem, krizotinibem, ceritinibem či ensartinibem (ten však dosud není v EU registrován).

Americká společnost pro klinickou onkologii (ASCO) doporučuje v 1. linii léčby alektinib nebo brigatinib. V případě, že tyto varianty nejsou dostupné, potom krizotinib či ceritinib. Podobný postup doporučují i guidelines americké Národní onkologické sítě (NCCN), ve kterých je však navíc v 1. linii uveden i lorlatinib.

Dle aktuálně platných českých doporučení jsou v 1. linii léčby pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC indikovány alektinib, brigatinib, ceritinib, krizotinib či lorlatinib. Ceritinib a lorlatinib však v této indikaci nemají stanovenu úhradu, tudíž jsou reálně dostupnými možnostmi alektinib, brigatinib a krizotinib.

Inhibitory ALK a jejich účinnost

Prvním dostupným inhibitorem ALK byl krizotinib, který v pilotní klinické studii PROFILE 1014 vykázal signifikantní prodloužení přežití bez progrese onemocnění (PFS) ve srovnání s chemoterapií (medián PFS 10,9 vs. 7,0 měsíců). Inhibitor 2. generace ceritinib v 1. linii léčby signifikantně zlepšoval PFS oproti chemoterapii (16,6 vs. 8,1 měsíce). Přímé srovnání s krizotinibem nebylo provedeno. Ostatní inhibitory ALK 2. a 3. generace vykázaly v klinických studiích fáze III u pacientů s metastatickým onemocněním v 1. linii cílené léčby superioritu vůči krizotinibu (viz tab. 1 a 2).

Tab. 1 Přehled designů a pacientských populací klinických studií inhibitorů ALK 2. a 3. generace

Pozn.: IA −⁠ dle hodnocení investigátorem; IRC −⁠ dle hodnocení nezávislou hodnoticí komisí.

Tab. 2 Přehled výsledků klinických studií účinnosti inhibitorů ALK 2. a 3. generace

Pozn.: IA −⁠ dle hodnocení investigátorem; IRC −⁠ dle hodnocení nezávislou hodnoticí komisí; NR −⁠ nedosaženo; NA −⁠ neměřeno; CNS⁺ −⁠ ve skupině pacientů se vstupními metastázami v CNS.

Bezpečnostní profil

Každý z inhibitorů ALK 2. a 3. generace vykázal unikátní profil nežádoucích příhod. Nejčastějšími nežádoucími příhodami (AEs) stupně ≥ 3 byly v případě brigatinibu zvýšené hladiny kreatinkinázy, lipázy či amylázy a dále hypertenze a případy pneumonie. U alektinibu se vyskytly jako AEs stupně ≥ 3 zvýšené hladiny jaterních enzymů, anémie a pneumonie. Pacienti na léčbě ensartinibem se setkávali s vyrážkou, edémem, pruritem, nevolností a zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy. V případě lorlatinibu byly pozorovány nárůst hmotnosti, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, periferní neuropatie a kognitivní defekty.

Závěr

Z klinických studií inhibitorů ALK 2. a 3. generace vyplývá, že jsou oproti krizotinibu účinnější v primárním parametru, kterým je přežití bez progrese. Výsledky celkového přežití jsou velmi ovlivněny tím, jestli byl ve studii povolený crossover (studie ALTA-1L), nebo nikoliv (ALEX, eXalt3, CROWN), ale rovněž tím, jak byly volené následné léčebné linie.

S ohledem na četný výskyt mozkových metastáz vstupně, ale i v progresi hraje velkou roli prostupnost inhibitorů ALK přes encefalickou bariéru. Nejlepších −⁠ a srovnatelných −⁠ výsledků v tomto případě dosahují lorlatinib spolu s brigatinibem.

(este)

Zdroje:
1. Popat S. Frontline treatment of ALK-positive NSCLC. Therapy considerations and selection. European Lung Cancer Congress, 2022 Mar 30.
2. Planchard D., Popat S., Kerr K. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl. 4): iv192−iv237, doi: 10.1093/annonc/mdy275. Aktualizace k 15. 9. 2020 dostupná na: www.esmo.org/content/download/347819/6934778/1/ESMO-CPG-mNSCLC-15SEPT2020.pdf.
3. Hanna N. H., Robinson A. G., Temin S. et al. Therapy for stage IV non-small-cell lung cancer with driver alterations: ASCO and OH (CCO) joint guideline update. J Clin Oncol 2021; 39 (9): 1040−1091, doi: 10.1200/JCO.20.03570. 
4. Ettinger D. S., Wood D. E., Aisner D. L. Non-small cell lung cancer, version 3.2022. NCCN clinical practice guidelines in oncology. National Comprehensive Cancer Network, 2022 Mar 16. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
5. Zhoubný novotvar bronchu, plíce, pleury a thymu. Modrá kniha České onkologické společnosti ČLS JEP, 28. aktualizace. Masarykův onkologický ústav, Brno, 1. 3. 2022. Dostupné na: www.linkos.cz/lekar-a-multidisciplinarni-tym/personalizovana-onkologie/modra-kniha-cos/aktualni-vydani-modre-knihy/28-8-zhoubny-novotvar-bronchu-plice-pleury-a-thymu-c34-c33-c37
6. Solomon B. J., Mok T., Kim D. W. et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371 (23): 2167−2177, doi: 10.1056/NEJMoa1408440.
7. Soria J. C., Tan D. S. W., Chiari R. et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2017; 389 (10072): 917−929, doi: 10.1016/S0140-6736(17)30123-X.
8. Camidge D. R., Kim H. R., Ahn M. J. et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379 (21): 2027−2039, doi: 10.1056/NEJMoa1810171.
9. Camidge D. R., Kim H. R., Ahn M. J. et al. Brigatinib versus crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: second interim analysis of the phase III ALTA-1L trial. J Clin Oncol. 2020; 38 (31): 3592−3603, doi: 10.1200/JCO.20.00505.
10. Camidge D. R., Kim H. R., Ahn M. J. et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial. J Thorac Oncol 2021; 16 (12): 2091−2108, doi: 10.1016/j.jtho.2021.07.035.
11. Peters S., Camidge D. R., Shaw A. T. et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377 (9): 829−838, doi: 10.1056/NEJMoa1704
12. Gadgeel S., Peters S., Mok T. et al Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Ann Oncol 2018; 29 (11): 2214−2222, doi: 10.1093/annonc/mdy405.
13. Camidge D. R., Dziadziuszko R., Peters S. et al. Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer in the global phase III ALEX study. J Thorac Oncol 2019; 14 (7): 1233−1243, doi: 10.1016/j.jtho.2019.03.007.
14. Mok T., Camidge D. R., Gadgeel S. M. et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol 2020; 31 (8): 1056−1064, doi: 10.1016/j.annonc.2020.04.478.
15. Horn L., Wang Z., Wu G. et al. Ensartinib vs crizotinib for patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021; 7 (11): 1617−1625, doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3523.
16. Shaw A. T., Bauer T. M., de Marinis F. et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2020; 383 (21): 2018−2029, doi: 10.1056/NEJMoa2027187.
17. Solomon B., Bauer T. M., de Marinis F. et al. Lorlatinib vs crizotinib in the first-line treatment of patients (pts) with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the phase III CROWN study. Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 4): S1142−S1215, doi: 10.1016/annonc/annonc325.
18. SPC Alunbrig. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alunbrig-epar-product-information_cs.pdf
19. SPC Alecensa. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alecensa-epar-product-information_cs.pdf
20. SPC Lorviqua. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lorviqua-epar-product-information_cs.pdf