Typický pacient s ALK+ NSCLC je přibližně o 20 let mladší než nemocní s jinými typy NSCLC, přichází tedy přibližně ve věku 55 let. Mladší věk, nekuřáctví a nepřítomnost komorbidit vedou k tomu, že nemocný má chudší symptomatologii, např. pouze bolesti páteře nebo lymfadenopatii. Přesto však typicky dochází k nálezu pokročilého onemocnění, charakterizovanému pleurálním či perikardiálním výpotkem, rozměrným tumorem a mnohočetnými metastázami včetně mozkových [1]. Ty má v době diagnózy 20–39 % pacientů [2] a u ostatních se rozvíjejí přibližně po 11 měsících (medián) od stanovení diagnózy, což je asi 3–4× rychleji než u karcinomu tlustého střeva nebo prsu [3].
Doporučené postupy Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) z roku 2020 uvádějí jako preferované léčivo v 1. linii terapie alektinib, ale připouštějí i možnost podat krizotinib, ceritinib či brigatinib [4]. Novější národní americké guidelines (NCCN) z roku 2022 jako preferovaná léčiva 1. linie uvádějí alektinib, brigatinib a lorlatinib, případně ceritinib a v některých situacích krizotinib [5].
Z výsledků klinických hodnocení ALEX (alektinib vs. krizotinib), ALTA-1L (brigatinib vs. krizotinib) a CROWN (lorlatinib vs. krizotinib) vyplývá, že tato léčiva jsou v 1. linii signifikantně účinnější než komparátor – významně prodlužují přežití bez progrese onemocnění. Všechna tři léčiva také − na rozdíl od krizotinibu − vykazují vysokou intrakraniální účinnost [6–8].
Někteří odborníci ovšem nejsou nakloněni zařazení lorlatinibu do 1. linie léčby, jednak kvůli jeho bezpečnostnímu profilu a jednak kvůli nejasné následné anti-ALK terapii [9].
Mutace způsobující rezistenci nádorových buněk na léčbu vznikají v určité míře při používání všech inhibitorů ALK. Účinnost krizotinibu je těmito mutacemi ovlivněna nejvíce, naopak nejmenší vliv mají na účinek brigatinibu a lorlatinibu. Jedním z dalších mechanismů rezistence je amplifikace genu MET. Je typická pro inhibitory ALK 2. a 3. generace, naopak u pacientů léčených krizotinibem se objevuje minimálně, protože krizotinib kinázu Met také inhibuje [1, 10].
Při systémové progresi evropské guidelines doporučují alektinib, ceritinib či brigatinib (po krizotinibu v 1. linii) nebo lorlatinib (po ≥ 1 inhibitoru ALK jiném než krizotinib). Po vyčerpání možností inhibitorů ALK přichází na řadu kombinace chemoterapie, bevacizumabu a atezolizumabu [4].
Zejména v terapii mladších onkologických pacientů je nezbytné klást důraz na kvalitu života a nežádoucí účinky léčby. Inhibitory ALK mají svůj individuální bezpečnostní profil, který je při volbě léčby potřeba zohlednit. Nežádoucí účinky terapie ilustrovala MUDr. Veselá kazuistikou z vlastní klinické praxe [1].
62letá žena přišla k lékaři s bolestmi páteře. V rámci diferenciální diagnostiky byl zjištěn tumor v levé plíci, po došetření byl diagnostikován adenokarcinom plic (NSCLC) ve stadiu T4N1M1c s metastázami v uzlinách, sternu a pleuře. Molekulárně biologické vyšetření odhalilo pozitivitu mutace ALK a byla zahájena léčba alektinibem v dávce 600 mg 2× denně.
Po 2 měsících byla zřetelná odpověď na léčbu, ale také hepatotoxicita. U pacientky se vyskytoval výrazný ikterus, hodnota celkového bilirubinu v séru dosahovala 748,7 μmol/l. Alektinib byl vysazen a pacientka začala užívat hepatoprotektiva. Během 3 měsíců došlo k úpravě jaterních funkcí, ale současně k progresi NSCLC.
O následné terapii bylo rozhodnuto na základě informací o použití inhibitorů ALK u nemocných s poruchou jaterních funkcí. Zatímco u lorlatinibu nejsou data k dispozici, brigatinib lze dle souhrnu údajů o přípravku u pacientů poruchou jaterních funkcí použít, pouze v případě těžké poruchy je potom doporučena redukce dávky. I u brigatinibu je ovšem hepatotoxicita jednou z možných komplikací léčby, a doporučuje se proto pravidelné sledování jaterních funkcí [11].
Po 3 měsících terapie brigatinibem byla u pacientky pozorována velmi dobrá odpověď (částečná remise), ústup pleurálního výpotku a dyspnoe. Tento stav přetrvával i po 7 měsících léčby. Žena byla v dobrém výkonnostním stavu (performance status 0) a bez jakýchkoli známek toxicity léčby.
Výběr léčby 1. linie ALK+ NSCLC závisí na mnoha faktorech. Je třeba zohlednit jak aspekty účinnosti, tak potenciální toxicitu léčiva. Doporučené postupy i zkušenosti z praxe potvrzují, že brigatinib je bezpečnou a účinnou léčbou 1. linie u ALK+ NSCLC [1].
(jam)
Zdroje:
1. Veselá M. Účinná a bezpečná liečba pacientov s ALK+ NSCLC. LIX. bratislavské onkologické dni, 12.–14. 10. 2022.
2. Tan A. C., Itchins M., Khasraw M. Brain metastases in lung cancers with emerging targetable fusion drivers. Int J Mol Sci 2020; 21 (4): 1416, doi: 10.3390/ijms21041416.
3. Berghoff A. S., Schur S., Füreder L. M. et al. Descriptive statistical analysis of a real life cohort of 2419 patients with brain metastases of solid cancers. ESMO Open 2016; 1 (2): e000024, doi: 10.1136/esmoopen-2015-000024.
4. Planchard D., Popat S., Kerr K. et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl. 4): iv192–iv237, doi: 10.1093/annonc/mdy275. Aktuální verze dostupná na: www.esmo.org/guidelines/lung-and-chest-tumours/clinical-practice-living-guidelines-metastatic-non-small-cell-lung-cancer
5. Ettinger D. S., Wood D. E., Aisner D. L. et al. Non-small cell lung cancer. NCCN clinical practice guidelines in oncology, v. 6.2022. NCCN 2022 Dec 2. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
6. Mok T., Camidge D. R., Gadgeel S. M. et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol 2020; 31 (8): 1056–1064, doi: 10.1016/j.annonc.2020.04.478.
7. Camidge D. R., Kim H. R., Ahn M. J. et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial. J Thorac Oncol 2021; 16 (12): 2091–2108, doi: 10.1016/j.jtho.2021.07.035.
8. Shaw A. T., Bauer T. M., de Marinis F. et al; CROWN trial investigators. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2020; 383 (21): 2018–2029, doi: 10.1056/NEJMoa2027187.
9. Camidge D. R. Lorlatinib should not be considered as the preferred first-line option in patients with advanced ALK rearranged NSCLC. J Thorac Oncol 2021; 16 (4): 528–531, doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.022.
10. Patcas A., Chis A. F., Militaru C. F. et al. An insight into lung cancer: a comprehensive review exploring ALK TKI and mechanisms of resistance. Bosn J Basic Med Sci 2022; 22 (1): 1–13, doi: 10.17305/bjbms.2021.5859.
11. SPC Alunbrig. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alunbrig-epar-product-information_cs.pdf
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
