Karcinom pankreatu patří mezi maligní nádory s nejvyšší mortalitou. 5leté přežití se stále pohybuje okolo 7 % a na rozdíl od jiných onkologických onemocnění jeho léčba v posledních letech nedoznala výraznějšího pokroku. Z důvodu absence příznaků v počátečních stadiích nemoci bývá většinou diagnostikován pozdě, a zasažení cév a vzdálené metastázy tudíž znemožňují kurativní operační léčbu. Nádor rychle metastazuje a vykazuje rezistenci vůči řadě chemoterapeutických modalit. Proto je důležitá léčba ve vyšších liniích.
Pegylovaný lipozomální irinotekan je hrazen v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a leukovorinem (LV) u dospělých pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu ve výkonnostním stavu 0–1 dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), kteří progredovali na léčbě založené na gemcitabinu podané v (neo)adjuvanci nebo v terapii metastazujícího onemocnění.
V základní studii fáze III NAPOLI-11 v léčbě metastatického duktálního adenokarcinomu pankreatu (mPDAC) vedlo přidání lipozomálního irinotekanu k významnému prodloužení mediánu celkového přežití (OS: 6,1 vs. 4,2 měsíce; poměr rizik [HR] 0,67; 95% CI 0,49–0,92; p = 0,012), a přežití bez progrese (PFS: 3,1 vs. 1,5 měsíce; HR 0,56; 95% CI 0,41–0,75; p = 0,0001). Pacienti v rameni s lipozomálním irinotekanem měli medián věku 63 let, výkonnostní stav dle ECOG 0–1 mělo 91 % z nich a třetina užívala nejméně 2 předchozí linie léčby. Medián expozice lipozomálnímu irinotekanu činil 8,7 týdne. Pro doplnění obrazu o bezpečnosti a účinnosti léčiva jsou ovšem potřebná i data z reálné klinické praxe.
Autoři z USA publikovali přehledovou práci,2 ve které porovnávají výsledky dosažené s lipozomálním irinotekanem + 5-FU + LV v běžné klinické praxi u pacientů s mPDAC po progresi při léčbě založené na gemcitabinu. Na základě 6 studií publikovaných od ledna 2014 do září 2019 zhodnotili charakteristiky zařazených pacientů a účinnost i bezpečnost léčby.
Jednalo se o retrospektivní analýzu dat ze zdravotních záznamů Memorial Sloan Kettering Cancer Center (USA) z let 2015–2017 (Glassmanová et al., 2018)3, 2 retrospektivní observační studie využívající záznamy z databáze Flatiron Health (USA) z let 2014–2017 (Barziová et al., 2018; Ahn et al., 2018)4, 5, retrospektivní kohortovou studii provedenou v jednom centru v USA v letech 2015–2018 (Tossey et al., 2018)6, retrospektivní observační rakouskou studii z období 2012–2018 (Kieler et al., 2019)7 a multicentrickou retrospektivní observační korejskou studii z let 2017–2018 (Yoo et al., 2019).8
Do studie Glassmanové et al. bylo zařazeno 56 pacientů s mediánem věku 68 let, z nichž mělo 96 % metastatické onemocnění při zahájení léčby lipozomálním irinotekanem a 58 % užívalo nejméně 2 předchozí linie léčby. Studie Barziové et al. a Ahna zařadily 257 pacientů s mPDAC léčených lipozomálním irinotekanem stejného mediánu věku (68 let) včetně 43,6 % nemocných předléčených ≥ 2 liniemi. Ze 75 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem pankreatu v Tosseyho studii užívalo lipozomální irinotekan 35 (medián věku 63 let). Kieler et al. zařadili 52 nemocných s mediánem věku 65 let, z nichž 40 % užívalo lipozomální irinotekan ve ≥ 3. linii léčby mPDAC. Do korejské studie (Yoo) bylo zařazeno 86 pacientů s mPDAC (medián věku 61 let), přičemž nejméně 2 předchozí linie léčby dostávalo 61 % z nich. Vstupní charakteristiky včetně věku, počtu předchozích linií léčby a výkonnostního stavu byly u populací v jednotlivých studiích srovnatelné. Celkově podstoupilo ≥ 2 předchozí linie léčby 43,7 % pacientů a výkonnostní stav dle ECOG 0–1 jich mělo 69,1 %.
Ve studii Glassmanové et al. dosáhlo celkové přežití (OS) při léčbě zahrnují lipozomální irinotekan 5,3 měsíce, přičemž pacienti léčení v nižších liniích měli OS delší (8,4 měsíce při podávání ve 2. linii). Zjištěn byl statisticky významný rozdíl v OS i PFS při časnějším nebo pozdějším zařazení této léčby do terapeutické sekvence u mPDAC. Podobně tomu bylo ve studiích Barziové et al. a Ahna et al. Pokud byla léčba lipozomálním irinotekanem + 5-FU + LV zahájena v 1. či 2. linii, dosáhlo OS 5,6 měsíce, zatímco při podávání ve ≥ 3. linii 4,1 měsíce. Tossey et al. uvádějí OS ve skupině s lipozomálním irinotekanem 7,1 měsíce. Medián OS v rakouské studii (Kieler et al.) činil 6,8 měsíce a v korejské studii (Yoo et al.) 9,4 měsíce.
Glassmanová et al. uvádějí přežití bez progrese (PFS) 2,9 měsíce. Ve studiích Barziové et al. a Ahna et al. byla doba do selhání léčby 2,3 měsíce, pokud byla kombinace s lipozomálním irinotekanem podávána v 1./2. linii, a 1,6 měsíce, pokud byla podávána ve 3./4. linii. Medián PFS ve skupině s lipozomálním irinotekanem ve studii Tosseyho et al. činil 4,1 měsíce. Kieler et al. uvádějí medián PFS 3,8 měsíce, přičemž linie, ve které byl lipozomální irinotekan podáván, byla významným prediktorem PFS (ve 2. linii 4,5 měsíce, ve ≥ 3. linii 3 měsíce; p = 0,0275). V poslední popisované studii (Yoo et al.) dosáhl medián PFS 3,5 měsíce.
Délku léčby uvádí pouze korejská studie, a to 3,1 měsíce, a dále studie Barziové et al. a Ahna et al., v nichž činila 7,3 týdne. Pacienti, kteří užívali kombinaci s lipozomálním irinotekanem v 1./2. linii, měli medián délky léčby 8,9 týdne v porovnání s 6,4 týdne u pacientů léčených lipozomálním irinotekanem ve vyšších liniích.
Nežádoucí příhody stupně 3/4 ve studii Glassmannové et al. zahrnovaly nauzeu (4 %), zvracení (4 %), průjem (2 %), únavu (2 %), neutropenii (2 %) a anémii (18 %). Barziová et al. a Ahn et al. uvádějí pouze neutropenii stupně 3/4, a to u 21,4, resp. 8,2 % léčených. Ve studii Tosseyho et al. byl z nežádoucích příhod stupně 3/4 pozorován průjem (3 %), únava (4 %), stomatitida (3 %), neutropenie (13 %), trombocytopenie (2 %), anémie (12 %) a syndrom ruka-noha (2 %). Kieler et al. uvádějí jako nežádoucí příhody stupně 3/4 nauzeu (12 %), zvracení (8 %), průjem (2 %), únavu (2 %), trombocytopenii (4 %), neutropenii (6 %) a anémii (6 %). Podobně tomu bylo v korejské studii: nauzea (10,5 %), zvracení (9,3 %), průjem (4,7 %), únava (2,3 %), neutropenie (37,2 %) a anémie (8,1 %).
Do této studie9 bylo zařazeno 374 pacientů s mPDAC ze 6 akademických pracovišť v USA, kteří užívali v letech 2015–2020 režim hodnocený ve studii NAPOLI-1. Jejich průměrný věk činil 68 let a výkonnostní stav dle ECOG < 2 mělo 74 % pacientů. V 1. linii užívalo léčbu s lipozomálním irinotekanem 16 %, ve 2. linii 42 % a ve ≥ 3. linii dalších 42 % zařazených.
U pacientů v 1. linii léčby dosáhl medián OS 8,0 měsíce a medián PFS 4,2 měsíce, ve 2. linii bylo OS 7,3 měsíce a PFS 3,0 měsíce a ve vyšších liniích činily tyto hodnoty 4,6, resp. 2,0 měsíce. Kromě podávání režimu s lipozomálním irinotekanem ve vyšší linii léčby byla s horšími výsledky spojená přítomnost jaterních metastáz, mozkových metastáz a městnavého srdečního selhání. Nejčastější nežádoucí příhody stupně 3/4 zahrnovaly únavu/astenii (4 %), průjem (3 %) a zvracení (1,6 %), z laboratorních odchylek anémii (21,1 %), lymfopenii (12,6 %) a neutropenii (7,8 %).
V reálné praxi byli tedy v této studii léčeni kombinací s lipozomálním irinotekanem pacienti průměrně vyššího věku a s horším výkonnostním stavem než ve studii NAPOLI-1, přesto bylo dosaženo podobných výsledků.
V onkologickém centru v italském Cagliari proběhla retrospektivní studie,10 která hodnotila výsledky léčby pacientů s mPDAC léčených ve 2. linii lipozomálním irinotekanem + 5-FU + LV v rámci specifického léčebného programu v letech 2016–2018. Zařazeno bylo 14 nemocných, z nichž 93 % bylo předléčeno gemcitabinem + nab-paklitaxelem, 64 % bylo starších 65 let a 64 % mělo nejméně 2 metastatická místa.
Zjištěn byl medián OS 9,1 měsíce a medián PFS 7,2 měsíce. U 3 pacientů bylo dosaženo parciální remise, u 2 stabilizace onemocnění a u 9 došlo k progresi. Medián délky léčby lipozomálním irinotekanem + 5-FU + LV činil 6 měsíců. Léčba delší než 6 měsíců byla spojena s delším OS, zatímco nepříznivými prediktivními faktory byly nižší vstupní hladina hemoglobinu, výskyt anémie a potřeba podávání erytropoetinu.
Popsané studie provedené v reálné praxi potvrzují účinnost lipozomálního irinotekanu přidaného k 5-FU + LV v léčbě pacientů s metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu, která byla doložena v kontrolované studii NAPOLI-1. V běžné klinické praxi se léčení pacienti jeví jako průměrně starší, více předléčení a s horším výkonnostním stavem. Přesto bylo u těchto nemocných dosaženo s lipozomálním irinotekanem podobného OS, PFS a profilu bezpečnosti jako ve studii NAPOLI-1. Některé práce naznačují rovněž existenci prediktorů léčebného přínosu tohoto terapeutického postupu.
(zza)
Zdroje:
1. Wang-Gillam A., Li C. P., Bodoky G. et al.; NAPOLI-1 Study Group. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 387 (10018): 545–557, doi: 10.1016/S0140-6736(15)00986-1.
2. Koeller J., Surinach A., Arikian S. R. et al. Comparing real-world evidence among patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma treated with liposomal irinotecan. Ther Adv Med Oncol 2020; 12: 1758835920944052, doi: 10.1177/1758835920944052.
3. Glassman D. C., Palmaira R. L., Covington C. M. et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil for the treatment of advanced pancreatic cancer, a single institution experience. BMC Cancer 2018; 18 (1): 693, doi: 10.1186/s12885-018-4605-1.
4. Barzi A., Miksad R., Surinach A. et al. Real world outcomes of metastatic pancreatic cancer (mPC) patients (pts) treated with liposomal irinotecan (nal-IRI) in the US. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl. 15): e16229, doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e16229.
5. Ahn D., Barzi A., Miksad R. A. et al. Real-world dosing patterns of patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (mPC) treated with liposomal irinotecan (nal-IRI) in US oncology clinics. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl. 8): abstract 735P.
6. Tossey J. C., Reardon J., VanDeusen J. B. et al. Comparison of conventional versus liposomal irinotecan in combination with fluorouracil for advanced pancreatic cancer: a single-institution experience. Med Oncol 2019; 36 (10): 87, doi: 10.1007/s12032-019-1309-6.
7. Kieler M., Unseld M., Bianconi D. et al. A real-world analysis of second-line treatment options in pancreatic cancer: liposomal-irinotecan plus 5-fluorouracil and folinic acid. Ther Adv Med Oncol 2019; 11: 1758835919853196, doi: 10.1177/1758835919853196.
8. Yoo C., Im H. S., Kim K. P. et al. Real-world efficacy and safety of liposomal irinotecan plus fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a study by the Korean Cancer Study Group. Ther Adv Med Oncol 2019; 11: 1758835919871126, doi: 10.1177/1758835919871126.
9. Yu K. H., Hendifar A. E., Alese O. B. et al. Clinical outcomes among patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma treated with liposomal irinotecan. Front Oncol 2021; 11: 678070, doi: 10.3389/fonc.2021.678070.
10. Pretta A., Spanu D., Mariani S. et al. How to improve metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma patients' selection: between clinical trials and the real-world. World J Clin Oncol 2022 May 24; 13 (5): 417−422, doi: 10.5306/wjco.v13.i5.417.
Periferní neuropatie (PN) postihuje velkou část populace, přesto zůstává poddiagnostikovaná. Květen coby měsíc povědomí o PN je příležitostí připomenout význam aktivního dotazování na příznaky, jednoduchého screeningu a hledání ovlivnitelných příčin včetně deficitu vitaminů skupiny B.
U příležitosti Světového dne preeklampsie, který připadá na 22. května, jsme vybrali dvě vystoupení z třetího ročníku kongresu Nedoklubka, kde vystoupilo několik porodníků a gynekologů s představením aktuálního stavu prevence předčasného porodu.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
