První sdělení přednesla dr. Sonata Šaulytė Trakymienė z Vilniuské univerzity. V úvodu shrnula vývoj léčby pacientů s hemofilií. Zmínila uspokojivě rostoucí počet pacientů na profylaxi a v důsledku toho snižující se roční míru krvácení (ABR). I přes tento příznivý vývoj však bylo v retrospektivní studii CHESS II (Cost of Haemophilia in Europe: a Socioeconomic Survey II) zjištěno, že 82 % těžkých hemofiliků trpí chronickou bolestí a u 71 % je zaznamenána ABR ≥ 2. Dle guidelines Světové hemofilické federace (WFH) je proto údolní (trough) hladina FIX 1–3 % nedostatečná a neumožňuje dostatečnou prevenci občasného klinického či subklinického krvácení.
U většiny hemofiliků B má onemocnění nepříznivý vliv na způsob trávení volného času. Uvádějí problémy s dostupností a skladováním léků během dovolených i při provozování rekreačních a sportovních aktivit. Nedostatečná adherence k léčbě může být dána nepohodlím vyplývajícím z intravenózní aplikace faktorové léčby. I přes dobré výsledky současné terapie mají dětští pacienti s hemofilií vyšší riziko emočních poruch než jejich vrstevníci s jinými chronickými chorobami. Poměrně překvapivé zjištění potom vyplývá ze studie B-HEROS, dle které pacienti se středně těžkou hemofilií B uvádějí horší kvalitu života v důsledku zdravotních potíží v porovnání s pacienty s lehkou nebo naopak těžkou formou nemoci na profylaktické léčbě.
O dosud nepublikovaných výsledcích studií paradigm5 a 6 hovořil profesor pediatrie Manuel Carcao z Torontské univerzity. Obě studie sledovaly bezpečnost a efektivitu N9-GP, byly jednoramenné a nezaslepené.
Do studie paradigm5 bylo zařazeno 25 chlapců maximálně 12 let starých (medián věku 7 let), kteří již byli minimálně 50 dní exponovaní léčbě některým z přípravků s FIX (tj. „předléčení“). Studie probíhala od května 2012 a sledování trvalo cca 11 let. Do studie paradigm6 potom bylo zařazeno 50 chlapců (medián věku 1 rok), s maximálně 3 dny expozice přípravkům s FIX (tj. „nepředléčení“). Paradigm6 byla zahájena v červenci 2014 a skončila v říjnu 2022, sledování tedy trvalo cca 8 let.
Genetický profil pacientů byl u obou studií podobný. Výskyt missense mutací, u kterých je riziko vzniku inhibitoru nižší, činil 40–50 %. U 21–24 % jedinců byla detekována přítomnost nonsense mutací, jež jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku inhibitoru.
V rámci studií byl N9-GP podáván v profylaktickém schématu 40 IU/kg 1× týdně intravenózně. V případě krvácení se aplikovala dávka 40 IU/kg (resp. 80 IU/kg u závažného krvácení).
U obou studií byla primárním sledovaným parametrem imunogenicita přípravku (tj. incidence inhibitoru). Zatímco ve studii paradigm5 nebyl dle očekávání v jejím průběhu zaznamenán žádný případ výskytu inhibitoru, ve studii paradigm6 s „nepředléčenými“ pacienty došlo ke vzniku inhibitoru u 4 z 50 účastníků (8 %). Výskyt inhibitoru v tomto rozsahu byl očekávaný, při terapii ostatními druhy preparátů s FIX je situace podobná. Jednalo o pacienty s rizikovějším genetickým profilem pro vznik inhibitoru – 3 byli nosiči nonsense mutace, čtvrtý byl nosičem rozsáhlé delece v genu pro FIX.
Sekundárně byla v obou studiích hodnocena bezpečnost a efektivita přípravku jak při dlouhodobé profylaxi, tak v rámci léčby krvácení. V obou studiích byla prokázána výborná účinnost profylaktické léčby s dostatečně vysokou údolní (trough) hladinou FIX (její průměrná hodnota činila ve studii paradigm5 18,1 %, v paradigm6 15,6 %). Hodnoty údolní hladiny lehce rostly se stoupajícím věkem sledovaných pacientů. Hladina léku 30 minut po infuzi dosahovala 60–70 %. Adherence pacientů k léčbě byla díky aplikaci 1× týdně velmi vysoká.
Pro vysokou efektivitu N9-GP svědčí nízké hodnoty ABR po celou dobu sledování – ve studii paradigm5 to bylo 0,85, ve studii paradigm6 dokonce 0,65. Naprostá většina krvácení byla zaléčena 1 mimořádnou aplikací přípravku N9-GP.
Výskyt nežádoucích příhod (AEs) v obou studiích nepřevýšil očekávanou míru a nejednalo se o neočekávané AEs.
V rámci sledování bezpečnosti léku nebyla pravidelným měřením zjištěna akumulace polyethylenglykolu (PEG), hodnoty v plazmě byly po celou dobu sledování stabilní.
U pacientů nebyl prokázán negativní vliv preparátu na jaterní a ledvinné funkce. Zároveň byla prováděna pravidelná neurologická vyšetření (testy hodnotící koordinaci, jemnou motoriku, funkci hlavových nervů, poruchy chůze, svalové síly či svalového tonu) a vyšetření kognitivních funkcí. Výsledky byly shrnuty v rámci projektu eTHINK (Evolving Treatment of Haemophilia’s Impact on Neurodevelopment, Intelligence and other Cognitive Functions) a prezentovala je Helle Host z výzkumné sekce společnosti Novo Nordisk. U zaznamenaných AEs týkajících se oblasti centrální nervové soustavy (CNS) nebyla zjištěna souvislost s podávaným přípravkem N9-GP a nebyla prokázána ani korelace s hladinou PEG.
Výše zmíněné výsledky obou studií potvrdily výbornou efektivitu i bezpečnost léčby přípravkem N9-GP.
MUDr. Eva Havlová
Ústav klinické biochemie a hematologie LF UK a FN Plzeň
