Pacienti s astmatem podmíněným zánětlivými procesy s účastí TH2 lymfocytů v současnosti významně profitují z několika možností biologické léčby cílících na různé cytokiny. Výběr vhodného biologika pro daného pacienta může představovat nelehký úkol, který však může usnadnit vyšetření specifických biomarkerů.
Astma představuje velmi heterogenní respirační onemocnění, které se při těžkém průběhu vyznačuje perzistentními příznaky, častými exacerbacemi a významným omezením kvality života pacientů. I přes standardní terapii dlouhodobě působícími bronchodilatancii a inhalačními kortikosteroidy (IKS) se až u desetiny pacientů nedaří onemocnění kontrolovat. Tito nemocní jsou kandidáty biologické léčby, která cílí na konkrétní patogenetické procesy podmiňující rozvoj astmatu. Výběr optimálního biologika však může být vzhledem k řadě překrývajících se fenotypů a omezené dostupnosti validovaných biomarkerů značně svízelný.
Přehled nedávno publikovaný v Journal of Clinical Medicine je věnován klinickému významu biomarkerů využitelných při volbě biologické terapie těžkého astmatu. Jeho autoři vyšli z rozsáhlého průzkumu literatury.
Oxid dusnatý je neinvazivně vyšetřitelný biomarker eozinofilního zánětu dýchacích cest. Uvolňují jej epitelové buňky průdušek prostřednictvím enzymu − syntázy oxidu dusnatého (NOS), který se ve zvýšeném množství tvoří po vystavení prozánětlivému cytokinu interleukinu 13 (IL-13). Vysoká hladina tohoto cytokinu je charakteristická pro T2-high fenotyp astmatu a může být potenciálním vodítkem pro volbu léčby cílené na IL-4/IL-13R.
Vyšetření frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO) je kromě identifikace T2-high fenotypu užitečné i pro predikci odpovědi na kortikosteroidy a monitorování účinnosti léčby IKS či adherence pacientů k této terapii. Normální hladina NO ve vydechovaném vzduchu u dospělých by měla být < 25 ppb, u dětí < 20 ppb, za vysokou hladinu se považují hodnoty > 50 ppb u dospělých a > 35 ppb u dětí. Po zařazení IKS do terapie množství FeNO rychle klesá.
Celkový počet eozinofilů v periferní krvi patří u astmatu mezi nejvýznamnější biomarkery. Pro astma je charakteristická přítomnost eozinofilů na stěně i v lumen průdušek, což vede k tvorbě hlenových zátek a ztluštění stěny bronchů. Vyšší hladina eozinofilů v krvi je spojená s horší kontrolou onemocnění, vyšší frekvencí exacerbací a snížením funkce plic. Pacienti s vysokou hladinou tohoto markeru mohou profitovat z léčby cílené na IL-5, který je nezbytný pro zrání a diferenciaci eozinofilů.
Hladina eozinofilů v periferní krvi ≥ 0,15 × 109/l (150 buněk/μl) je indikátorem T2-high fenotypu astmatu, počet ≥ 0,3 × 109/l (300 buněk/μl) naznačuje vyšší riziko exacerbací a je prediktorem lepší odpovědi na léčbu cílenou na IL-5 či jeho receptory. Vyšetření je snadno dostupné a spolu s měřením FeNO představuje nejužitečnější biomarker pro hodnocení celkového rizika astmatických záchvatů a exacerbací. Výsledek vyšetření může být ovlivněn probíhající infekcí, denní dobou odběru a léčbou kortikosteroidy.
Cytologické vyšetření sputa je považováno za zlatý standard k potvrzení přítomnosti eozinofilního zánětu v dýchacích cestách, je však spojené s technickou i časovou náročností. Využívá se zejména u nemocných léčených systémovou kortikoterapií, u nichž vyšetření z periferní krve není vypovídající. Užitečné může být i u pacientů na biologické terapii, u nichž nastala exacerbace, aby bylo možné zhodnotit probíhající buněčné procesy. Za pozitivní nález se považuje hodnota ≥ 2 %.
Koncentrace imunoglobulinu E v séru je relevantním biomarkerem zánětu T2 a atopického fenotypu. Vyšetření je užitečné zejména u pacientů s astmatem na alergickém podkladě a dále se specifickými komorbiditami, jakými jsou alergická rinitida, atopická dermatitida či alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA).
Sérová koncentrace IgE je sice velmi užitečná pro identifikaci alergického fenotypu, její hodnota však nekoreluje s tíží onemocnění. Hladinu IgE ovlivňuje mnoho faktorů, mezi jinými věk a komorbidity. Změny v koncentraci IgE navozené biologickou léčbou také ne vždy dobře odrážejí rozsah klinického a funkčního zlepšení.
Protein periostin má v patogenezi astmatu významnou úlohu, zejména u těžkého astmatu a při remodelaci bronchů. Exprimován je hlavně v extracelulární matrix různých typů tkání, kde reguluje hojení, remodelaci a zánětlivé procesy. U pacientů s astmatem, zejména s těžkým onemocněním nebo eozinofilním zánětem, je hladina periostinu často zvýšená, což může vést ke zúžení průdušek, snížené funkci plic a náchylnosti k exacerbacím. Zvýšená hladina tohoto proteinu také koreluje s horší odpovědí na standardní léčbu.
Měření hladiny periostinu v krevním séru nebo ve sputu by mohlo sloužit jako biomarker eozinofilního zánětu a remodelace dýchacích cest. Koncentrace periostinu odráží hladinu IL-13. Nízká dostupnost a nedostatečná standardizace měření periostinu však brzdí klinickou aplikaci tohoto vyšetření a periostin se zatím nepovažuje za užitečný marker pro hodnocení těžkého astmatu.
Po potvrzení diagnózy těžkého astmatu by mělo následovat vyšetření základních biomarkerů, aby mohl být správně určen zánětlivý endotyp. Využívá se vyšetření eozinofilů v krvi (hladina ≥ 150/μl se obvykle považuje za prahovou pro zahájení terapie, ≥ 300/μl je markerem přetrvávajícího eozinofilního zánětu), měření FeNO (indikátorem zánětu řízeného IL-13 je hladina ≥ 25 ppb) a také stanovení sérového IgE pro zjištění alergické senzibilizace k inhalačním alergenům.
Vyšetření biomarkerů dále pomáhá predikovat odpověď na danou terapeutickou modalitu. Pacienti se zjevným alergickým fenotypem (zvýšený IgE, alergické komorbidity) obvykle dobře odpovídají na léčbu cílenou na IgE, u nemocných s eozinofilním zánětem lze s výhodou využít cílení na IL-5 či jeho receptor. Pacienti s koexistující nosní polypózou často dobře odpovídají na léčbu cílenou na receptory IL-4 a IL-13. U nemocných s nízkými hladinami biomarkerů, nebo naopak s endotypem řízeným několika faktory, se využívá cílení na thymický stromální lymfopoetin (TSLP), což je faktor působící upstream v zánětlivé kaskádě TH2 lymfocytů.
Výběr nejvhodnějšího biologika pro léčbu těžkého astmatu je komplexní proces, který by měl být založen na kombinaci klinického úsudku, hodnocení biomarkerů a zvážení individuálních faktorů, klinického fenotypu a preferencí každého pacienta.
(este)
Zdroje:
1. D'Amato M., Pastore D., Lupia C. et al. Biologic therapy in severe asthma: a phenotype-driven and targeted approach. J Clin Med 2025 Jul 4; 14 (13): 4749, doi: 10.3390/jcm14134749.
2. Teřl M., Sedlák V., Krčmová I. Doporučený postup diagnostiky a léčby těžkého astmatu. Geum, 2022/2023. Dostupné na: https://pneumologie.kazuistiky.cz/doporuceny-postup-diagnostiky-a-lecby-tezkeho-astmatu
CZ-7861 / Datum přípravy 08/2025
Kompletní seznam center pro léčbu těžkého astmatu v České republice k náhledu či stažení zde.
