TTR je protein složený ze 4 identických podjednotek, které dohromady tvoří válcovitý hydrofobní kanál nesoucí 2 symetrická vazebná místa pro 2 molekuly hormonu štítné žlázy thyroxinu (T4). TTR je také hlavním transportním proteinem retinolu (vitamin A), který váže pomocí tvorby komplexu s retinol vázajícím proteinem (RBP). Na 1 tetramer TTR se mohou navázat 2 molekuly RBP (viz obr.).
Za hlavní fyziologickou funkci transthyretinu, jak můžeme rozpoznat už z jeho názvu, se tedy považuje transport thyroidního hormonu. TTR přenáší přibližně 15 % T4 v plazmě, zatímco v mozkomíšním moku váže až 80 % tohoto hormonu.
Obr. Struktura lidského transthyretinového tetrameru v komplexu s:
A) 2 molekulami thyroxinu (T4)
B) 2 molekulami retinol vázajícího proteinu (RBP)
TTR však váže i jiné ligandy, např. apolipoprotein A-I (ApoA-I). Ukázalo se, že pro tento ligand vykazuje TTR také proteolytickou aktivitu. Odštěpení konce ApoA-I snižuje jeho schopnost odčerpávání cholesterolu a zvyšuje jeho potenciál tvořit plaky.
TTR se považuje za metaloproteázu závislou na zinku a byla popsána jeho aktivita pro řadu substrátů v nervové soustavě, štěpí například neuropeptid Y nebo peptid amyloidu β. Fyziologická relevance těchto procesů však dosud není dostatečně prozkoumána.
Jedním z příznaků systémové amyloidózy může být dysfunkce periferního nervstva na podkladě akumulace TTR, která vede k degeneraci axonů. TTR je však za fyziologických podmínek v periferní nervové soustavě přítomný a zdá se, že vykazuje neuroprotektivní účinky. Roli hraje v regeneraci poškozených neuronů a v axonálním transportu, mechanismus těchto biologických dějů zatím nebyl objasněn.
TTR vykazuje neuritogenní aktivitu i v centrální nervové soustavě, zejména u neuronů hipokampu. Absence TTR vede v myších modelech k urychlení rozvoje poruch paměti, jež souvisejí se stárnutím. TTR rovněž interaguje s řadou molekul důležitých pro neuroplasticitu, synaptickou aktivitu, růst neuritů a aktivitu neuronů.
V poslední době se také diskutuje o vlivu TTR na diferenciaci a proliferaci buněk a imunitní regulaci. V in vitro studiích byla dále pozorována schopnost TTR ovlivnit řadu signálních drah, které regulují buněčný metabolismus. Popsán byl i jeho vliv na angiogenezi a nádorové mikroprostředí.
Ukazuje se, že TTR hraje roli v řadě fyziologických procesů, od transportu thyroxinu a retinolu přes udržování zdraví nervové soustavy až po regulaci buněčné proliferace a metabolismu. Pro úplné pochopení všech fyziologických funkcí tohoto proteinu je potřeba detailně prozkoumat mechanismy jeho působení. Výzkum TTR se tak stává významným tématem biomedicínského bádání, protože změny jeho hladin v organismu jsou v odborné literatuře stále častěji dávány do souvislosti s různými onemocněními.
Závažnou chorobu, jež se v Česku vyskytuje nejčastěji v získané formě, představuje kardiomyopatie způsobená transthyretinovou amyloidózou (ATTR-CM). Pro zlepšení prognózy nemocných je klíčová časná diagnostika, a to u nemocných jak s neurologickými, tak s převážně srdečními symptomy.
(este)
Zdroj: Magalhães J., Eira J., Liz M. A. The role of transthyretin in cell biology: impact on human pathophysiology. Cell Mol Life Sci 2021; 78 (17–18): 6105–6117, doi: 10.1007/s00018-021-03899-3.
