Současné (a budoucí) možnosti diagnostiky deficitu alfa-1-antitrypsinu

Deficit AAT jako poddiagnostikované onemocnění

Alfa-1-antitrypsin (AAT) patří mezi inhibitory serinových proteáz. Při jeho vrozeném deficitu dochází k proteolýze alveolárních stěn a rozvoji CHOPN s emfyzémem. AATD se může projevit mimo jiné poškozením jater. Dle odhadů však toto onemocnění s autosomálně kodominantní dědičností není diagnostikováno až u 90 % pacientů.¹

Podle dat z amerického průzkumu mezi téměř 400 nemocnými s AATD činil průměrný interval mezi prvními dechovými obtížemi a stanovením diagnózy v průměru 7,2 roku. 43,7 % pacientů do té doby navštívilo minimálně 3 lékaře −⁠ pouze ve 25,1 % případů stanovil diagnózu první lékař, u kterého byli vyšetřeni.²

Deficitem AAT je dle odhadů celosvětově postiženo kolem 3,4 milionu pacientů. Přenašečů je pak dalších 116 milionů. V naší populaci se nejčastěji vyskytují alely M (normální), S (střední deficit AAT v séru) a Z (těžký deficit) genu SERPINA1. Do jedné ze studií bylo zařazeno celkem 515 480 amerických pacientů s CHOPN. 14,4 % z nich mělo jiný genotyp než MM –⁠ alela Z byla identifikována u 5,9 % pacientů, u 0,4 % v homozygotní formě (ZZ). Průměrný věk subjektů s genotypem ZZ činil 53,7 roku, u pacientů s genotypem MM 58,4 roku. To naznačuje, že pacienti s genotypem ZZ vyhledali lékařskou péči v mladším věku.¹

Progresi emfyzému lze zpomalit augmentační léčbou exogenním AAT. Proto má význam tyto pacienty aktivně vyhledávat a zahájit terapii do nejdříve. Genetické poradenství navíc umožňuje identifikovat případné přenašeče či další pacienty v postižených rodinách.

Jaké jsou současné možnosti diagnostiky AATD?

Genotypizace s identifikací alel genu SERPINA1 by měla být provedena u všech pacientů s CHOPN. V případě nálezu defektní alely poté následuje stanovení hladiny AAT v séru.

V posledních letech byla vyvinuta sada pro genotypizaci genu SERPINA1 pomocí hybridizace a polymerázové řetězové reakce (PCR). Po extrakci DNA z krve pacienta nebo po stěru z bukální sliznice se testuje 14 nejčastějších mutací spojených s AATD, se zaměřením na alely F, I, S a Z. Výsledky by měly být dostupné cca za 7 dní.¹

Novorozenecký screening

Názory na případné rozšíření novorozeneckého screeningu o detekci AATD se liší. Někteří argumentují například tím, že postižení plic i jater je při této genetické vadě v dětství spíše vzácné.

V americké studii z roku 1978 bylo u 107 038 novorozenců identifikováno 32 vzorků s dysfunkční alelou: 21 homozygotů ZZ či ZNull a 11 heterozygotů MZ či SZ. Prevalence těžkého deficitu AAT tak byla stanovena na 1 : 5097.³ V kombinaci s daty z rozsáhlé švédské populační studie⁴ byla odhadovaná prevalence 1 : 4455.⁵

Časná detekce deficitu AAT by však mohla mít přínos při edukaci stran rizikového chování spojeného s kouřením (nejen) v adolescenci nebo při výběru povolání.

Registry primární péče a edukace lékařů

Další zvažovanou možností je aktivní vyhledávání nekuřáků s chronickou obstrukční plicní nemocí v registrech primární péče. V takovém případě by však bylo nutné zlepšit i diagnostiku samotné CHOPN.

Ve studii provedené ve Středisku pro léčbu veteránů (VAMC) v americkém Miami bylo například 13 % osob starších 40 let vyhodnoceno jako rizikoví jedinci stran rozvoje CHOPN. V této skupině byl při použití systému automaticky generovaných připomínek ošetřujícím lékařům pozorován nárůst provedených spirometrických vyšetření u rizikových pacientů ze 24 na 83 %. Ve skupině se známou CHOPN potom z 58 na 84 %. U 43 % rizikových osob byla CHOPN nově diagnostikována, u 33 % pacientů se „známou“ CHOPN se jednalo o nesprávnou diagnózu. Hladina AAT u nemocných s nově diagnostikovanou CHOPN byla stanovována až 4,2× častěji (celkově u 78,4 % pacientů).¹

V další americké prospektivní studii byli aktivně vyhledáváni nemocní s prokázanou obstrukcí dýchacích cest při spirometrickém vyšetření. Po zavedení systému automaticky generovaných připomínek vzrostl počet pacientů testovaných na AATD ze 4,7 na 15,1 %. Nedošlo však k signifikantnímu nárůstu v identifikaci nemocných s AATD.⁶

Překážky na cestě k lepší diagnostice

Recentní studie z jiné americké nemocnice ukázala, že ani zavedení automatických připomínek u všech pacientů s CHOPN počet testovaných příliš nezvýšilo. Ačkoliv v roce po zavedení systému došlo k několikanásobnému zvýšení počtu pacientů, jimž byla vyšetřena hladina AAT nebo genotyp SERPINA1, celkově testování podstoupilo pouze 4,6 % osob, u nichž bylo toto vyšetření doporučeno aktuálními guidelines (oproti 1,2 % v době před intervencí). Zvýšení počtu testovaných pacientů nevedlo ke zvýšení počtu nových diagnóz AATD. Dopad této intervence tak byl podle autorů studie marginální a bylo by třeba využít další strategie, například bezplatné testování nebo celoplošný screening.⁷

Důvodů, které brání zlepšení záchytu AATD, je zřejmě více. Patří mezi ně nedostatečná informovanost lékařů pečujících o pacienty ve vysokém riziku, nedodržování guidelines odborných společností, jež testování ve specifických případech doporučují, vysoká cena diagnostických testů a v neposlední řadě i terapeutický nihilismus, tedy mylná domněnka, že není k dispozici účinná léčba, a proto není třeba onemocnění diagnostikovat.⁸

Závěr

Pro zlepšení detekce AATD byla přijata různá opatření –⁠ od vzdělávacích programů přes cílený i populační nebo novorozenecký screening až po využití elektronické zdravotnické dokumentace. V poslední době se pro identifikaci rizikových pacientů indikovaných k testování zkouší rovněž použití nástrojů umělé inteligence (AI). Žádná z těchto strategií však dosud nebyla dostatečně úspěšná, a neúnosně dlouhá diagnostická prodleva tak stále přetrvává.⁸

Do budoucna je třeba pokračovat s optimalizací cíleného testování a lépe zhodnotit dopady celoplošného screeningu. Jako výhodnější se prozatím jeví cílené testování pacientů s CHOPN nebo chronickým onemocněním jater neznámé etiologie.

(mafi, este)

Zdroje:
1. Brantly M., Campos M., Davis A. M. Detection od alpha-1 antitrypsin deficiency: the past, present and future. Orphanet J Rare Dis 2020; 15 (1): 96, doi: 10.1186/s13023-020-01352-5.
2. Stoller J. K., Smith P., Yang P., Spray J. Physical and social impact of alpha 1-antitrypsin deficiency: results of a survey. Cleve Clin J Med 1994; 61 (6): 461–467, doi: 10.3949/ccjm.61.6.461.
3. O'Brien M. L., Buist N. R., Murphey W. H. Neonatal screening for alpha1-antitrypsin deficiency. J Pediatr 1978; 92 (6): 1006–1010, doi: 10.1016/s0022-3476(78)80388-6.
4. Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med 1976; 294 (24): 1316–1321, doi: 10.1056/NEJM197606102942404.
5. Stoller J. K. Detecting alpha-1 antitrypsin deficiency. Ann Am Thorac Soc 2016; 13 (Suppl. 4): S317–S325, doi: 10.1513/AnnalsATS.201506-349KV.
6. Jain A., McCarthy K., Xu M., Stoller J. K. Impact of a clinical decision support system in an electronic health record to enhance detection of α₁-antitrypsin deficiency. Chest 2011; 140 (1): 198–204, doi: 10.1378/chest.10-1658.
7. Nathani A., Stoller J. K. An electronic health record-based strategy to enhance detection of alpha-1 antitrypsin deficiency. Respir Care 2025; 70 (1): 74–80, doi: 10.1089/respcare 12200.
8. Stoller J. K. Detecting alpha-1 antitrypsin deficiency: Current state, impediments, opportunities, and future directions. Ann Am Thorac Soc 2024 Sep 23, doi: 10.1513/AnnalsATS.202406-600FR [Epub ahead of print].