Přirozeně se vyskytující HER2 karboxyterminální fragment podporuje růst a metastazování nádorů prsu

HER2 je tyrozinkinázový receptor patřící do rodiny receptorů pro epidermální růstové faktory. Dimerizace extracelulárních domén HER receptorů spouští fosforylaci tyrozinových zbytků, která dále ovlivňuje četné signální dráhy podílející se na řízení buněčné proliferace, migrace a diferenciace. Je rovněž známo, že některé HER receptory nebo jejich fragmenty mohou také přímo ovlivňovat genovou expresi.

Pacientky se zhoubnými nádory prsu, u kterých jsou exprimovány karboxyterminální fragmenty (CTFs) HER2 receptorů spíše než receptory v plné délce, mají všeobecně horší prognózu a vyšší pravděpodobnost rozvoje uzlinových metastáz. Většina nádorů exprimujících CTF je rovněž rezistentní k léčbě Herceptinem.

Nádory prsu se špatnou klinickou prognózou exprimují obvykle heterogenní soubor HER2 karboxyterminálních fragmentů. Avšak protože CTFs postrádají extracelulární domény, které řídí dimerizaci a následnou aktivaci HER2 v úplném nefragmentovaném stavu, mělo se za to, že tyto fragmenty budou neaktivní a nebudou se podílet na řízení příslušných signálních drah.

V článku publikovaném v dubnovém čísle časopisu Molecular and Cellular Biology autoři ukazují, že jeden z těchto karboxyterminálních fragmentů, 611-CTF, může aktivovat hned několik různých signálních drah. Transkriptomová analýza odhalila, že 611-CTF specificky řídí expresi genů, o kterých bylo zjištěno, že korelují se špatnou prognózou rakoviny prsu. Mezi geny regulovanými fragmentem 611-CTF bylo identifikováno několik takových, které byly již dříve spojovány s metastazováním. Například geny MET, EPHA2, MMP1, IL11, ANGPTL4 a geny pro některé integriny.

Autoři ve svém článku ukazují, že exprese 611-CTF vede u transgenních myší k rozvoji agresivních a invazivních nádorů mléčné žlázy, a to i tehdy, pokud nedojde k aktivační mutaci v transgenu. Publikované výsledky demonstrují, že 611-CTF je účinný onkogen schopný podporovat progresi a metastazování zhoubných nádorů prsu.

(vek)

Zdroj: Pedersen K, et al. A Naturally Occurring HER2 Carboxy-Terminal Fragment Promotes Mammary Tumor Growth and Metastasis. Mol Cell Biol 2009(April). (Epub ahead of print).