#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Everolimus v léčbě neuroendokrinních nádorů plicního a gastrointestinálního původu – výsledky studie RADIANT-4


Autoři: B. Bencsiková
Působiště autorů: Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2016; 29(5): 380-381
Kategorie: Aktuality v onkologii

V posledních letech bylo prokázáno, že everolimus je účinný v léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým či metastazujícím dobře nebo středně diferencovaným pankreatickým neuroendokrinním nádorem (pNET). Nově u něj lze na základě výsledků studie RADIANT-4 očekávat rozšíření indikace.

Neuroendokrinní tumory (NETs) představují heterogenní skupinu nádorů různé biologické povahy a různé prognózy. Nejčastěji vznikají z neuroendokrinních buněk gastrointestinálního traktu (51 %), plic (27 %) a pankreatu (6 %) [1]. Prognóza závisí na původu primárního nádoru, stupni diferenciace, přítomnosti metastáz a rozsahu postižení v době stanovení diagnózy.

Pokročilé NETs jsou v převážné většině případů prakticky inkurabilní, v jejich léčbě se uplatňuje multidisciplinární přístup. V rámci systémové léčby dobře diferencovaných NETs má významné postavení cílená léčba.

Dráha mTOR a její význam v biologii NETs

Poznání klíčového postavení serin/treonin proteinkinázy mTOR (mammalian target of rapamycin) v rozvoji a progresi zhoubných nádorů vedlo k významnému pokroku v jejich léčbě. Proteinkináza mTOR představuje centrálního „kontrolora“ buněčného růstu, integruje signály z řady zdrojů z vnějšího a intracelulárního prostředí vč. růstových faktorů (VEGF, PDGF, EGF, IGF), hormonů, nutrientů (glukóza, aminokyseliny, ATP), molekul nezbytných pro angiogenezi, navozuje buněčný růst, ovlivňuje metabolizmus, proliferaci a přežití buněk [2]. U nádorových buněk bývá patologicky výraznější aktivita mTOR. Onkogeneze NETs je spojena s poruchou nádorových supresorů, mezi které patří PTEN, TSC1/TSC2, NF1 a VHL.

Everolimus v léčbě NETs

Everolimus, analog rapamycinu, je silný inhibitor mTORC1 [6]. Jedná se o makrolidový lakton-40-0 -⁠ (2-hydroxyetyl) derivát sirolimu, od něhož se liší na jediné pozici laktonového kruhu (C-40), a díky této substituci 2-hydroxyetylového řetězce v pozici 40 a větší polaritě je stabilnější a biologicky lépe dostupný po perorálním podání [7]. Užívá se perorálně v dávce 10 mg jednou denně.

Everolimus redukuje koncentraci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), je účinným inhibitorem růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo. Metabolizován je zejména v játrech, je substrátem CYP3A4 a PgP (P-glykoprotein). Průměrný eliminační poločas činí 30 hod. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater dochází ke zdvojnásobení AUC, doporučuje se tedy podávání nižší dávky (5 mg). Po jednorázovém podání značeného everolimu byla většina (80 %) nalezena ve stolici a pouze minimální množství (5 %) bylo vyloučeno močí; porucha funkce ledvin tedy nemá významný vliv na ovlivnění farmakokinetických parametrů everolimu (souhrn SPC přípravku).

Účinnost everolimu v léčbě NET potvrdily multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie faze III (RADIANT-2 a RADIANT-3) [8,9]. V roce 2011 na základě výsledků studie RA -⁠ DIANT-3 americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) i Evropská léková agentura (EMA) schválily indikaci everolimu pro léčbu neresekovatelných nebo metastazujících dobře nebo středně diferencovaných pNET s progresí onemocnění.

Studie RADIANT-4 –⁠ nové perspektivy v léčbě NETs

RADIANT-4 je první randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotící léčebný účinek a bezpečnost everolimu v monoterapii u pacientů s pokročilým, progredujícím, nefunkčním neuroendokrinním nádorem plicního nebo gastrointestinálního původu.

Primárním cílem bylo stanovení doby přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS).

Stratifikace pacientů proběhla podle lokalizace primárního nádoru, předléčenosti analogy somatostatinu a výkonnostního stavu. Celkem bylo zařazeno 302 pacientů, randomizace byla provedena v poměru 2 : 1 pro léčbu everolimem v dávce 10 mg/den, nebo podávání placeba. Medián věku pacientů činil 63 let, 53 % tvořily ženy. Primární nádor byl nejčastěji v plicích (30 %), ileu (24 %), rektu (14 %) a neznámého původu (12 %). Polovina pacientů byla předléčena analogy somatostatinu. Výkonnostní stav byl PS 0 u 74 %, PS 1 u 26 % pacientů. Podle stupně diferenciace bylo 65 % nádorů grade 1 (G1) a 35 % grade 2 (G2).

Hodnocení efektu proběhlo podle RECIST1.0. Léčba everolimem vedla k významnému prodloužení PFS ve všech stanovených podskupinách (hodnoceno podle věku, pohlaví, předléčenosti, stupni diferenciace nádoru, hodnotě CgA a NSE). Medián PFS při centrálním hodnocení dosahoval 11,0 měsíce (95% CI 9,2–13,3) v rameni s everolimem oproti 3,9 měsíce (95% CI 3,6–7,4) v rameni, jemuž bylo podáváno placebo (HR 0,48; 95% CI 0,35–0,67; p < 0,00001). Při léčbě everolimem bylo tedy riziko nižší o 52 %. Při lokálním hodnocení činil medián PFS 14 vs. 5,5 měsíce (HR 0,39).

Bezpečnostní profil je konzistentní s již známými údaji. Ve studii RADIANT-4 byl výskyt nežádoucích příhod stupně 3/4 u pacientů léčených everolimem ve srovnání s placebem následující: stomatitida 9 vs. 0 %, průjem 7 vs. 2 %, infekce 7 vs. 0 %, anémie 4 vs. 1 %, únava 3 vs. 1 %, hyperglykemie 3 vs. 0 %. Neinfekční pneumonitida se vyskytla u 16 % pacientů, převážně dosahovala stupně 1 nebo 2, pouze v 1 % byla závažnějšího stupně 3 [10,11].

Rozšíření indikace

Everolimus byl dosud v léčbě NETs registrován v indikaci léčby pokročilých dobře nebo středně diferencovaných pankreatických NETs. Nově byla na základě výše uvedených výsledků studie RADIANT-4 indikace everolimu rozšířena o léčbu pacientů s pokročilými, progredujícími, nefunkčními, dobře diferencovanými (G1/G2) NETs gastrointestinálního nebo plicního původu. FDA již everolimus v této indikaci schválila v únoru 2016 a v EU byla následně registrace potvrzena v květnu 2016.

Everolimus je tedy první cílená léčba, která má prokazatelný protinádorový účinek u širokého spektra neuroendokrinních nádorů, vč. NETs plicního, gastrointestinálního a pankreatického původu.

Převzato z AM Review 8/ 2016.

Tato aktualita byla podpořena společností Novartis.

 MUDr. Beatrix Bencsiková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: bencsikova@mou.cz

Obdrženo 24. 8. 2016


Zdroje

1. Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26 (18): 3063–3072. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4377.

2. Capozzi M, Ierano C, De Ditiis CH et al. Everolimus and pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): activity, resistance and how to overcome it. Int J Surg 2015; 21 (Suppl 1): S89–S94. doi: 10.1016/j.ijsu.2015.06.064.

3. Sedláčková E, Bajčiová V et al. Neuroendokrinní nádory. Praha: Maxdorf 2016 : 148–155.

4. Loewith R, Jacinto E, Wullschleger A et al. Two TOR complexes, only one of which is rapamycin sensitive, have distinct roles in cell growth control. Mol Cell 2002; 10 (3): 457–468.

5. Voženílková K. Afinitor v léčbě metastatického renálního karcinomu a pokročilých pankreatických neuroendokrinních tumorů. In: Vyzula R, Svoboda M (eds). Nové léky v onkologické praxi 2011. Praha: Ambit Media, a. s. 2011 : 11–17.

6. Zeng Z, Sarbassov D, Samudio IJ et al. Rapamycin derivatives reduce pTORC2 signaling and inhibit AKT activation in AML. Blood 2007; 109 (8): 3509–3512.

7. O’Donnell A, Faivre S, Burris HA et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of theoral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1588–1595. doi: 10.1200/JCO.2007.14.0988.

8. Pavel ME, Wiedenmann B, Capdevila J et al. RAMSETE: a single-arm, multicenter, single-stage phase II trial of RAD001 (everolimus) in advanced and metastatic silent neuro-endocrine tumours in Europe. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): abstr. 4122.

9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo--controlled, phase 3 study. Lancet 2011; 378 (9808): 2005–2012. doi: 10.1016/S0140-6736 (11) 61742-X.

10. Yao et al. Everolimus in advanced nonfunctional neuroendocrine tumors (NET) of lung or gastrointestinal (GI) origin. Efficacy and safety results from the placebo--controlled, double-blind, multicenter, phase 3 RADIANT-4 study. ESMO congress 2015: abstr. 5LBA.

11. Yao JC, Fazio N, Singh S et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2016; 387 (10022): 968–977. doi: 10.1016/ S0140-6736 (15) 00817-X.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 5

2016 Číslo 5
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Mepolizumab v reálné klinické praxi kurz
Mepolizumab v reálné klinické praxi
nový kurz
Autoři: MUDr. Eva Voláková, Ph.D.

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D., doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#