Evropský a světový kardiologický sjezd –  Paříž 2019


Autoři: Špinar J. 1;  Špinarová L. 2;  Vítovec J. 2
Působiště autorů: Fyziologický ústav LF MU, Brno 1;  Interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2019, 21(3): 171-174

Ve dnech 31. 8. až 4. 9. 2019 se konal v Paříži Evropský a světový kardiologický sjezd. Letos byl ve znamení opravdu zásadních informací. Kromě nových guidelines, např. pro diabetes mellitus (DM) či dyslipidemie, šlo především o čtyři zcela zásadní studie –  DAPA HF, THEMIS, ISAR REACT 5 a PARAGON HF. Tyto studie pravděpodobně ovlivní kardiovaskulární medicínu příštích let.

Zcela zásadní informace přináší studie DAPA HF, která volně navazuje na studii DECLARE. DM je vážné metabolické a často dědičné onemocnění. Postihuje všechny věkové kategorie bez rozdílu pohlaví. Při cukrovce jde vlastně o soubor chorob s odlišnou příčinou, příznaky, průběhem i léčbou. Největším problémem jsou závažné zdravotní komplikace, jejichž společný jmenovatel je ateroskleróza. Změny organizmu a zdraví jsou nezvratné. DM je závažným zdravotnickým a ekonomickým problémem současnosti. Nemoc není vyléčitelná. Konečné výsledky studie DECLARE byly prezentovány na kongresu American Heart Association (AHA) v Chicagu v listopadu 2018 a současně publikovány v časopise New England Journal of Medicine [1– 3].

Studie zařadila 17 160 nemocných s DM 2. typu, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/ den. Dapagliflozin snížil glykovaný hemoglobin i krevní tlak. V primárním bezpečnostním cíli dapagliflozin prokázal noninferioritu. Ve dvou účinnostních cílech měl dapagliflozin menší výskyt významných nežádoucích kardiovaskulárních (KV) příhod (8,8 % dapagliflozin vs. 9,4 % placebo; p = 0,17) a prokázal nižší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání (SS) a KV mortalitu (4,9 vs. 5,8 %; p = 0,005).

Na studii DECLARE navazuje studie DAPA HF prezentovaná na kongresu ESC v Paříži. Studie DAPA HF je první klinická studie s SGLT2 inhibitorem dapagliflozinem u nemocných se SS s i bez DM. Studie randomizovala 4 744 nemocných se SS a sníženou ejekční frakcí (< 40 %) na dapagliflozin 10 mg a placebo, přidané ke standardní léčbě ACE inhibitory, AII antagonisty nebo sacubitril valsartanem (94 %), betablokátory (96 %) a mineralkortikoidními blokátory (71 %). Primárním cílem bylo zhoršení SS nebo KV úmrtí. Průměrná doba sledování byla 18,2 měsíců. Základní charakteristika nemocných byla podobná registrům SS a polovina nemocných (58 %) neměla DM. Průměrný věk byl 66 let a 23 % bylo žen. Průměrná ejekční frakce byla 31 %. Celkem 68, resp. 67 % nemocných bylo NYHA II; 31, resp. 32 % NYHA III a 1 % NYHA IV. Primární cíl ukazuje obr. 1 [4]. Dapagliflozin snížil primární cíl o 26 % (p < 0,00001). První epizoda zhoršení pro SS byla snížena o 30 % (p < 0,00003) a riziko KV úmrtí o 18 % (p = 0,029). O 17 % bylo sníženo i riziko celkového úmrtí (p = 0,022). Zajímavé bylo, že nebyl rozdíl u nemocných s DM 2. typu či bez diabetu, ani podle toho zda užívali či neužívali ARNI (sacubitril valsartan –  angiotenzin receptor neprilysin inhibitor) (obr. 2) [4]. Bezpečnostní profil dapagliflozinu byl vynikající, výskyt nežádoucích příhod byl 7,5 % na dapagliflozinu a 6,8 % na placebu, u pa­cientů s renální insuficiencí byly nežádoucí příhody v 6,5 % na dapagliflozinu a 7,2 % na placebu. Velmi významné bylo hodnocení kvality života, kdy na dapagliflozinu se zlepšilo o 15 % více nemocných (p < 0,001) a zhoršilo se o 16 % méně nemocných (p < 0,001). Autoři uzavírají, že SGLT2 (dapagliflozin) se v budoucnosti stanou léky pro chronické SS s i bez DM.

Primární cíl – mortalita, hospitalizace pro SS a urgentní návštěva pro SS ve studii
DAPA HF. Převzato z [4].
Obr. 1. Primární cíl – mortalita, hospitalizace pro SS a urgentní návštěva pro SS ve studii DAPA HF. Převzato z [4].
DAPA – dapagliflozin; HR – hazard ratio; NNT – počet do léčby; SS – srdeční selhání; RRR – redukce relativního rizika

Analýza podskupin ve studii DAPA HF. Převzato z [4].
Obr. 2. Analýza podskupin ve studii DAPA HF. Převzato z [4].

Studie THEMIS sledovala ticagrelor u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a DM. Pa­cienti nesměli být po infarktu myokardu (IM) či cévní mozkové příhodě (CMP), ale museli mít prokázanou ICHS a mohli být po angioplastice. Studie testovala, zda přidání ticagreloru k aspirinu u těchto nemocných zlepší prognózu.

Celkem bylo zařazeno 19 220 nemocných a medián sledování byl 39,9 měsíce. Průměrný věk nemocných byl 66 let a mužů bylo 68,6 %, 92,5 % mělo hypertenzi a 87,5 % mělo dyslipidemii. Historii anginy pectoris mělo 10,8 % a průměrná doba trvání DM byla 10 let. Pa­cienti museli mít prokázanou ICHS, což bylo definováno jako stav po angioplastice nebo aortocoronární bypass nebo stenóza > 50 % alespoň na jedné coronární tepně. Ticagrelor byl podáván v dávce 2 × 60 mg, aspirin v dávce 75– 150 mg. Ukončení léčby bylo častější na ticagreloru (34,5 vs. 25,4 %). Výskyt KV příhod (primární cíl) byl o 10 % nižší na ticagreloru než na placebu (7,7 vs. 8,5 %; p = 0,04) zatímco TIMI velké krvácení bylo vyšší na ticagreloru (2,2 vs. 1,0 %; p < 0,001) a i výskyt intrakraniálních krvácení byl vyšší na ticagreloru (0,7 vs. 0, 5 %; p = 0,005). Nebyl rozdíl ve smrtelném krvácení (0,2 vs. 0,1 %; p = 0,11). Výskyt kompozitního cíle (úmrtí z jakékoliv příčiny, srdeční infarkt, CMP, smrtelné krvácení nebo intrakraniální krvácení) byly stejné (10,1 vs. 10,8 %) (obr. 3) [5].

Primární cíl ve studii THEMIS – úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Převzato z [5].
Obr. 3. Primární cíl ve studii THEMIS – úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Převzato z [5].
KV – kardiovaskulární; IM – infarkt myokardu; CMP – cévní mozková příhoda; HR – hazard ratio; CI – interval spolehlivosti

U nemocných, kteří byli po angioplastice, byla signifikantně snížena celková mortalita. Těchto nemocných bylo 11 154 (58 %) a efekt ticagreloru byl výrazný. Snížil primární cíl o 15 % (7,3 vs. 8,6 %; p = 0,013), a to i u nemocných, kde byla angioplastika již více než před 10 lety. U nemocných bez angioplastiky nebyl pozorován žádný klinický efekt (obr. 4) [5].

Primární cíl ve studii THEMIS PCI – úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Převzato z [5].
Obr. 4. Primární cíl ve studii THEMIS PCI – úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Převzato z [5].
KV – kardiovaskulární; IM – infarkt myokardu; CMP – cévní mozková příhoda; HR – hazard ratio

Autoři uzavírají, že přidání ticagreloru k aspirinu u nemocných se stabilní ICHS snižuje výskyt KV příhod, ale zvyšuje výskyt velkého krvácení. Předdefinovaná subanalýza nemocných po angioplastice prokazuje, že pozitivní efekt duální antiagregační terapie je patrný právě u těchto nemocných.

Výsledky studie ISAR-REACT 5 vyvolaly velkou diskuzi, protože se jedná o srovnání dvou moderních antiagregancií –  prasugrelu a ticagreloru, která mají v guidelines stejnou úroveň doporučení (třída I) pro pa­cienty, kteří podstoupili angioplastiku pro akutní koronární syndrom s i bez ST elevací. Přímé srovnání ale doposud provedeno nebylo. Jednalo se o otevřenou multicentrickou studii pa­cientů přijatých s akutním koronárním syndromem ve 23 centrech v Německu a Itálii. Pa­cienti randomizovaní na ticagrelor dostali úvodní dávku ihned po randomizaci, ještě před angioplastikou. Pa­cienti randomizovaní na prasugrel byli rozdělení podle klinického stavu. Lék byl podán co nejdříve u nemocných s IM s ST elevacemi, ale u nemocných s infarktem bez ST elevací až po provedení angiografie, aby byl znám koronární nález. Primární cíl byl složen z úmrtí, IM a CMP. Sekundární cíle byly krvácení či trombóza ve stentu. Kompozitní primární cíl byl po 12 měsících vyšší po ticagreloru ve srovnání s prasugrelem (9,3 vs. 6,9 %; p = 0,006). Hlavní podíl na tomto výsledku byl způsoben výskytem IM, který byl 4,8 % po ticagreloru a 3,0 % na prasugrelu. Nebyl zásadní rozdíl v celkové mortalitě (ticagrelor 4,5 %, prasugrel 3,8 %), ani ve výskytu CMP. Trombóza ve stentu byla v 1,3 % po ticagreloru a 1,0 % po prasugrelu. Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu krvácení, které bylo 5,4 % po ticagreloru a 4,8 % po prasugrelu (p = 0,46).

Autoři uzavírají, že studie prokazuje jasnou superioritu prasugrelu nad ticagrelorem, což bylo překvapující, protože autoři studie předpokládali přesně opačný výsledek a pro tento pozitivní výsledek pro prasugrel zatím není jasné vysvětlení. Možností je vlastní antiagregační účinek, ale i možné interakce s jinými léky. Zatím není jasné, jaký dopad budou mít tyto výsledky na guidelines a klinickou praxi. Stejně tak není jasné, zda nemocní musí mít P2Y12 inhibitory ještě před angiografií a plastikou, a to především u nemocných s IM bez ST elevací. Prasugrelová větev dokazuje, že tato předléčba není potřebná [6].

Studie PARAGON-HF (Angiotensin-Neprilysin in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) byla unikátní studií u nemocných se SS se zachovanou ejekční frakcí [7]. Je třeba si uvědomit, že u této dia­gnózy zatím nemáme jedinou klinickou studii s pozitivními výsledky a léčba nemocných s tímto onemocněním je založena spíše na předpokladech, že by mohla prospívat a úroveň znalostí je tedy „C“ a často přenášíme výsledky ze studií se sníženou ejekční frakcí právě na tyto nemocné. Studie navazuje na studii PARADIGM-HF se stejným lékem sacubitril valsartanem u nemocných se sníženou ejekční frakcí, která prokázala superioritu tohoto léku u těchto nemocných oproti blokátorům renin angiotenzinového systému (konkrétně enalaprilu). Byla prezentována a publikována přesně před 5 lety a v roce 2016 se dostala do guidelines pro SS [8– 10].

PARAGON-HF je největší klinická studie u nemocných se zachovanou ejekční frakcí a randomizovala 4 822 nemocných ve 43 zemích na sacubitril valsartan nebo na valsartan samotný u pa­cientů se SS a ejekční frakcí > 45 %, ale současně se zvýšenými natriuretickými peptidy. Primární cíl byly hospitalizace pro SS a KV mortalita (obr. 5) [7]. Medián sledování byl 35 měsíců. Sacubitril valsartan snížil primární cíl o 13 %, což bylo na hranici statistické významnosti p = 0,059 a výsledek byl ovlivněn především snížením hospitalizací pro SS, tedy zlepšením kvality života. Jak na kongresu zdůraznil prof. Solomon, potvrdilo to i zlepšení klasifikace NYHA ve větvi se sacubitril valsartanem. Z bezpečnostních cílů se potvrdily výsledky studie PARADIGM, tedy vyšší výskyt hypotenze, ale nižší výskyt hyperkalemie a renálního selhání. Zajímavé bylo, že v podanalýze bylo zjištěno, že výsledek by dosáhl statistické významnosti u nemocných s ejekční frakcí < 57 %, zatímco u nemocných s ejekční frakcí > 57 % již byl neutrální. Celkem 52 % zařazených byly ženy a u žen byl celkově výsledek lepší –  snížení primárního cíle o 27 %. Vysvětlení pro tento výsledek zatím ale není. Subanalýza studie tedy ukazuje, že vysoce pozitivní výsledky studie PARADIGM u nemocných s ejekční frakcí < 40 % bychom mohli posunout na nemocné s ejekční frakcí < 55 %, tedy minimálně na nemocné se SS s ejekční frakcí ve středním pásmu. Bylo oznámeno, že budou probíhat další subanalýzy, protože výsledky jsou velmi slibné, zatím ale v guide­lines zůstává, že sacubtril valsartan je indikován u nemocných se sníženou ejekční frakcí (< 35 %), kteří jsou stále symp­tomatičtí i přes léčbu blokátory renin angiotenzinového systému, betablokátory a blokátory minerálkortikodních receptorů (indikace IB).

Primární cíl ve studii PARAGON-HF byly hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortalita. Převzato z [7].
Obr. 5. Primární cíl ve studii PARAGON-HF byly hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortalita. Převzato z [7].

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.med.muni.cz

jindrich.spinar@gmail.com


Zdroje

1. Wiviott SD, Raz M, Bonaca O et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380(4): 347– 357. doi: 10.1056/  NEJM doa1812389.

2. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Studie DECLARE potvrdila příznivý efekt dapagliflozinu. Kardiol Rev Int Med 2019; 21(1): 7– 12.

3. Zelniker TA, Wiviot SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trial. Lancet 2019; 393(10166): 31– 39. doi: 10.1016/ S0140-6736(18)32590-X.

4. McMur­ray J. Presentation at European Society of Cardiology Congres­s. Paris, France 2019.

5. Steg PG, Bhatt DL, Simon T et al. Ticagrelor in patients with stable coronary dis­ease and diabetes. N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/ NEJMoal1908077.

6. Schupke S, Neumann FJ, Menichel­li M et al. ISAR REACT 5 trial. Ticagrelor versus prasugrel in patients with acute coronary syndromes. NEJM 2019. doi: 10.1056/ NEJMoa1908973.

7. Solomon S, McMur­ray J, An­and IS et al. Angiotensin-neprilysin in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/ NEJMoa1908655.

8. Vítovec J, Špinarová L, Špinar J. Sacubitril-valsartan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 125– 128.

9. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Sum­mary of the 2016 ESC Guidelines on the dia­gnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58: 530– 568.

10. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the dia­gnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the dia­g­-nosis and treatment of acute and chronic heart fail­ure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure As­sociation (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129– 2200. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128.

Štítky
Dětská kardiologie Kardiochirurgie Kardiologie

Článek vyšel v časopise

Kardiologická revue – Interní medicína

Číslo 3

2019 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se