Účinnosť a bezpečnosť kanagliflozínu – krátky prehľad výsledkov relevantných klinických štúdií (metaanalýz a sieťových analýz)

Souhrn

Pri individuálnom výbere jednotlivých gliflozínov chýbajú priame „head to head“ porovnania a informácie sa získavajú z doterajších sledovaní, z ich metaanalýz alebo sieťových analýz. Tento prehľad sa zameriava na relevantné dôkazy z klinických štúdií týkajúce sa kanagliflozínu. Kanagliflozín preukázal okrem dobrej glykemickej kontroly, nízkeho rizika hypoglykémie a poklesu telesnej hmotnosti tiež signifikantný kardiovaskulárny  a nefroprotektívny benefit v liečbe pacientov s diabetes mellitus 2. typu porovnateľný s ostatnými gliflozínmi.

Klíčová slova:

bezpečnost – účinnost – kanagliflozín

Parametre kanagliflozínu dokumentované v klinických štúdiách

Kanagliflozín sa uviedol klinickým programom štúdií fázy III pod názvom CANTATA (CANagliflozin Treat­ment And Trial Analysis). Program potvrdil metabolickú účinnosť a bezpečnosť kanagliflozínu v monoterapii, alebo po pridaní k inej antidiabetickej liečbe, zahŕňajúcu liečbu metformínom a preparátmi sulfonylurey (CANTATA-MSU). Liečba kanagliflozínom v štúdiách poukazuje na významnejší pokles glykovaného hemoglobínu (HbA_1c), glykémie nalačno (FPG) a pokles telesnej hmotnosti [1–3]. Podávanie kanagliflozínu v dávke 100 mg preukázalo noninferioritu, v dávke 300 mg superioritu v porovnaní so sitagliptínom (CANTATA-D, CANTATA-D2) a glimepiridom (CANTATA-SU). Výskyt hypoglykémie bol veľmi nízky, porovnateľný s liečbou sitagliptínom a nižší v porovnaní s glimepiridom [4–6].

Metabolickú účinnosť kanagliflozínu v porovnaní s ďalšími inhibítormi SGLT2 (SGLT2i: dapagliflozín, empagliflozín) hodnotila sieťová analýza 38 štúdií, zahŕňajúcich takmer 24 tisíc pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Pri porovnaní s placebom všetky SGLT2i znížili hladiny HbA_1c, FPG, telesnú hmotnosť a krvný tlak a mierne zvýšili HDL-cholesterol (HDL-C), pričom efekt na glykemické parametre a pokles telesnej hmotnosti bol najvýraznejší pri užívaní kanagliflozínu 300 mg oproti ostatným gliflozínom [7].

Vo výsledkoch štúdie zameranej na iniciálnu liečbu neliečených pacientov s DM2T kombináciou kanagliflo­zínu v dávkach 100 mg a 300 mg s metformínom v trvaní 26 týždňov sa stretneme so štatisticky významným poklesom hladiny HbA_1c, vyššou proporciou pacientov s dobrou glykemickou kontrolou (HbA_1c < 7,0 %), poklesom telesnej hmotnosti a rovnakým nízkym výskytom hypoglykémie v porovnaní s pacientmi liečenými monoterapiou metformínom [8].

Intezifikáciu liečby zvýšením dávky kanagliflozínu alebo kombináciou s metformínom v štúdii INTENSIFY zo 100 mg na 300 mg denne sprevádza ďalšie zníženie glykemických parametrov (HbA_1c, FPG) a telesnej hmotnosti bez zvýšenia rizika hypoglykémie [9].

Obdobne metaanalýza klinických štúdií s kombinovanou liečbou kanagliflozínom a metformínom pri zvýšení dávky zo 100 mg na 300 mg ukazuje zlepšenie glykemickej kontroly (pokles HbA_1c, FPG) bez zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov, vrátane močových infekcií [10].

Dôkaz KV-benefitu priniesla štúdia CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Liečba kanagliflozínom v porovnaní s placebom viedla k 14 % redukcii incidencie primárneho kompozitného cieľa (HR 0,86), t. j. KV-mortality, nefatálneho infarktu myo­kardu a nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Vo vzťahu ku KV- a celkovej mortalite sa potvrdil síce iba štatisticky nevýznamný trend k poklesu, ale došlo k významnej redukcii potreby hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (SZ) o 33 % [11].

Priaznivý účinok gliflozínov na SZ u pacientov s DM2T sa sledoval a potvrdil vo viacerých štúdiách z reálnej klinickej praxe, v ktorých bol podávaný aj kanagliflozín. V štúdii CVD REAL, hodnotiacej viac ako 300 000 pacientov, sa liečba akýmkoľvek gliflozínom spájala s redukciou SZ o 28 % u diabetikov s KV-ochorením (KVO) a o 39 % u diabetikov bez KVO [12]. Štúdia OBSERVE-4D retrospektívne hodnotila 4 veľké databázy z rôznych segmentov zdravotníckej starostlivosti v USA, ktoré zahŕňali > 140 000 pacientov liečených kanagliflozínom, > 110 000 pacientov liečených iným gliflozínom (dapagliflozín, empagliflozín) a > 460 000 pacientov liečených inými antidiabetikami, ako inhibítory DPP4 a GLP1-RA. Porovnávacia analýza skupín potvrdila znížené riziko SZ pri liečbe kanagliflozínom, ako aj inými gliflozínmi, pričom tento priaznivý účinok bol štatisticky významne rozdielny v porovnaní s inkretínovou liečbou a bol potvrdený aj v skupinách s rozdielnym KV rizikom [13].

V metaanalýze 6 randomizovaných placebo-kontro­lovaných štúdií, zahŕňajúcich > 57  000 pacientov s DM2T liečba menej selektívnymi SGLT2i (kanagliflozín, sotagliflozín) sa spájala s významne zníženým rizikom cievnych mozgových príhod (HR 0,98; 95% CI 0,64–0,94) [2].

Vplyv liečby kanagliflozínom na obličkové funkcie bol analyzovaný v štúdii (CANVAS) zameranej na posúdenie KV-bezpečnosti, ktorá sekundárne sledovala jeho vplyv na spomalenie progresie diabetickej obličkovej choroby v zmysle redukcie kompozitného cieľa (progresia pomeru albumín/kreatinín > 30 mg/mmol; zdvojnásobenie sérovej koncentrácie kreatinínu, progresia do konečného štádia choroby obličiek – End-Stage Renal Disease/ESRD, resp. mortalita dôsledkom ESRD) a dosiahla s kanagliflozínom hodnotu 40 % [11].

Prvou zverejnenou štúdiou s definitívnym dôkazom nefroprotektívneho účinku bola CREDENCE (Canagliflozin in Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy) u pacientov s diabetickou obličkovou chorobou v štádiu 2–3b liečených kanagliflozínom 100 mg denne, alebo placebo priemerne 2,6 roka. Výsledky štúdie potvrdili 30 % redukciu primárneho renálneho kompozitu s HR 0,70 (95% CI 0,59–0,82). Pri jednotlivých sledovaných parametroch došlo k redukcii zdvojnásobenia sérovej koncentrácie kreatinínu o 40 %, redukcii progresie do ESRD o 32 % a zníženiu rizika úmrtia z renálnych príčin o 32 % [24]. Aj u pacientov s diabetickou obličkovou chorobou v štádiu 2–3b sa potvrdil KV-benefit liečby kanagliflozínom s redukciou rizika KV-smrti, nefatálneho infarktu myokardu, alebo náhlej cievnej mozgovej príhody o 20 % a zníženie hospitalizácie pre SZ o 39 % [14].

Podľa nasledujúcej analýzy výsledkov štúdie CREDENCE kanagliflozín preukazoval renálny a KV-benefit aj u pacientov bez anamnézy prítomného KVO, a takisto u všetkých skupín pacientov s chronickou obličkovou chorobou, rozdelených podľa hodnôt eGFR, vrátane pacientov s eGFR 0,5–0,75 ml/s/1,73 m², ako aj u pacientov s eGFR < 0,5 ml/s/1,73 m² [15].

Potvrdenie kardioprotektívneho a nefroprotektívneho účinku, vrátane regresie albuminúrie, v celom spektre pacientov s DM2T priniesla aj post hoc analýza štúdií CANVAS a CREDENCE [16].

Pozícia kanagliflozínu v liečbe DM2T

Kanagliflozín sa môže indikovať u dospelých pacientov s DM2T s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA_1c ≥ 7 % podľa štandardu DCCT) v monoterapii alebo v kombinácii s inými glukózu znižujúcimi liečivami. Monoterapia kanagliflozínom je možná pri kontraindikácii alebo intolerancii metformínu v monoterapii alebo v kombinácii so sulfonylureou (t. j. 2-kombinačná liečba) u pacientov s nedostatočnou glyk­emickou kompenzáciou [17,18].

Liečba kanagliflozínom je vhodná u pacientov DM2T, ak sa chceme vyvarovať rizika hypoglykémie a rizika prírastku hmotnosti, celková tolerancia a komplexná KV- a renálna ochrana kanagliflozínom znamená významnú pridanú hodnotu liečby pacientom s DM2T.