Ako dnes postupovať s primárnou prevenciou kardiovaskulárneho ochorenia – údaje dotýkajúce sa žien

Souhrn

Sérové hladiny vysoko-senzitívneho (high sensitive – hs) C-reaktívneho proteínu (hsCRP), LDL-cholesterolu (Low-Density Lipoprotein Cholesterol – LDL-C) a lipoproteínu(a) sú schopné predikovať 5-ročné aj 10-ročné kardiovaskulárne (KV) riziko a naznačujú cesty, ako máme pristúpiť k farmakologickej intervencii, aby sme spomenuté riziko redukovali. Potrebujeme viac informácií o užitočnosti spomenutých biomarkerov v predikcii KV-rizika počas dlhšieho časového obdobia sledovaním situácie u žien. Práve včasná časová intervencia spomenutých biomarkerov je spôsob ako zabezpečiť redukciu rizika týchto žien. Sérové hladiny hsCRP, LDL-C a lipoproteínu(a), získané vstupne u 27 939 zdravých žien, boli merané a následne kontrolované počas ich 30-ročného sledovania v klinickej štúdii. Primárnym cieľom (end-point) bol kompozitný výskyt prvej nežiaducej KV-príhody, t. j. infarktu myokardu, koronárnej revaskularizácie, cievnej náhlej mozgovej príhody alebo KV-úmrtia. Priemerný vek účastníčok štúdie vstupne bol 54,7 rokov. Počas 30-ročného sledovania sa zaznamenalo 3 662 prvých KV-príhod. Kvintily stúpajúcich vstupných sérových hladín hsCRP, LDL-C a lipoproteínu(a) predikovali 30-ročné KV-riziko. Relatívne riziko, zohľadňujúce kofaktory u pacientov pre primárny end-point pri porovnaní najvyššieho kvintilu hodnôt sérových biomarkerov s kvintilom ich najnižších hodnôt, bolo 1,70 (95% CI 1,52–1,90) pre hsCRP, 1,36 (95% CI 1,23–1,52) pre LDL-C a 1,33 (95% CI 1,21–1,47) pre lipoproteín(a). Nálezy o výskyte ischemickej choroby srdca a o výskyte cievnej mozgovej príhody boli podobné s nálezmi výskytu príhod primárneho end-pointu. Každý biomarker preukázal nezávisle, že prispieva osobitne k celkovému KV-riziku. Riziko bolo najlepšie vyhodnotené v modeli, ktorý zohľadnil všetky 3 biomarkery súčasne: teda kombinácia sérových biomarkerov hsCRP, LDL-C a lipoproteínu(a) u iniciálne zdravých žien predikuje výskyt KV-príhod v priebehu 30-ročného sledovania.

Klíčová slova:

LDL-cholesterol – lipoprotein(a) – Cholesterol – hsCRP – dlhodobá štúdia u žien – KV-príhody

Úvod

Isté biomarkery z krvi „vysvetľujú“ biologický proces ochorenia, v tomto prípade patogenézu/patofyziológiu aterogenézy: dobre to poznáme z opakovaných analýz sérovej hladiny cholesterolu o nízkej denzite (Low-Density Lipoprotein Cholesterol – LDL-C) pri jej farmakologickej redukcii. Dosahujeme to statínmi, ezetimibom či ďalšími liečivami u spomenutého sérového LDL-C, čo sa v sledovaní týchto pacientov dlho­dobo prejavuje redukciou kardiovaskulárnych (KV) prí­hod, t. j. akútneho koronárneho syndrómu, cievnych mozgových príhod (CMP) či iných ochorení [1].

Dnes hľadáme aj iné cesty pre redukciu spomína­ných KV-ochorení (KVO), pretože redukcia sérových hladín LDL-C je už v reálnej klinickej praxi dobre vydláždená či zabehnutá. Nachádzame už aj novšie prístupy v liečbe aterosklerózou podmienených KVO:

• protizápalová liečba – prítomnosť vaskulárneho „nízkeho“ zápalu je zisťovaná prítomnosťou zvýšenej sérovej hladiny vysoko senzitívneho C-reaktívneho proteínu (high sensitive C-Reactive Protien – hsCRP)
• liečba zvýšenej sérovej hladiny lipoproteinu(a), ktorý je lipidickou frakciou, geneticky determinovanou, no a tiež podporuje proces aterogenézy

 

Nateraz máme k dispozícii výsledky 3 klinických randomizovaných a placebom kontrolovaných klinických štúdií, ktoré potvrdili, že potlačenie zápalu (tzv. nízkeho zápalu v KV-systéme, iste však aj inde) významne redukuje incidenciu KV-príhod [2–4]. Jeden z protizápalových liečiv, kolchicín v nízkej dávke, dostal povolenie k liečbe od amerického liekového regulátora (Food and Drug Administration – FDA) pre protizápalovú liečbu s cieľom redukovať výskyt aterosklerotických príhod [5]. A nedávno boli započaté viaceré klinické štúdie s liečivami, ktoré redukujú sérové hladiny lipoproteínu(a) – Lp(a) [6–9].

Dnešné odporúčania pre primárnu i sekundárnu prevenciu aterosklerózou podmieneného KVO (ASKVO) už nezdôrazňujú kontrolovať len sérovú hladinu LDL-C pri liečbe statínmi, ezetimibom, či PCSK9i. Vzhľadom na výsledky výskumu i na výsledky niektorých novopublikovaných klinických protizápalových štúdií, ako aj nedávno spustených klinických štúdií zameraných na sérovú hladinu Lp(a), sa zmenil prístup k liečbe spomenutých KVO. Dnes sa už treba venovať nielen sérovej hladine LDL-C, ale aj sérovej hladine Lp(a), ale treba venovať pozornosť aj úrovni nízkeho vaskulárneho zápalu hodnoteného vyšetrením hsCRP. Potom treba aj liečbu zamerať na tieto 3 faktory podporujúce vývoj aterosklerotického procesu [10–14].

Súčasne je treba sa sústrediť u pacientov na ich dlhodobú KV-prognózu, t. j. na udržanie ich dobrého zdravotného života v dĺžke aj 25–30 rokov. Osobitne sa to týka hlavne žien, pretože KVO (s pozadím progresie aterosklerózy) sa vyvíja vlastne od narodenia a akceleruje spoluspôsobením ďalších KV-rizikových faktorov, napr. hypertenziou, obezitou, diabetom či fajčením. A preto liečba známych patogenetických sérových faktorov je tu celoživotná, no a čím skôr sa s ňou začne, tým lepšia je i prognóza pacienta. Zameranie na ženy je potrebné preto, že KVO bývajú u žien „poddiagnostikované“ a tiež „podliečované“, niekedy aj neliečené.

Sérové hladiny Lp(a) sú určované geneticky a bývajú stabilné v priebehu doby života pacienta, no a tak je odporúčané sérovú hladinu vyšetriť raz a netreba to opakovať. Dnes experti predpokladajú, že meranie sérových hladín hsCRP, LDL-C a Lp(a) u osoby je súčasne aj užitočnou metódou zhodnotenia celoživotného KV-rizika danej osoby.

A práve ten prístup (či hypotézu) zvolili autori v štúdii Women’s Health Study (WHS), ktorá zahrnula prospektívnu kohortu 27 939 iniciálne zdravých žien v USA, ktorým analyzovali spomínané 3 biomarkery hneď pri zaradení do sledovania. Autori očakávali trvanie štúdie aspoň po dobu 30 rokov, kedy sa bude zhodnocovať u zaradených žien incidencia infarktu myokardu, koronárnej revaskularizácie, CMP aj KV-mortality [15].

Charakteristiky Women‘s Health Study

Women‘s Health Study (WHS) zahrnula 39 876 zdravých žien (zdravotníčky) v USA v období 1992–1995 rokov [16]. Vstupne účastníčky informovali o svojom životnom štýle a o zdravotnom stave, o veku a o rizikových faktoroch. Boli následne sledované až do januára 2023 a maximálna doba sledovania tu bola do 30 rokov.

Primárnym end-pointom bol výskyt prvej veľkej KV-príhody, teda kompozitný výskyt infarktu myo­kardu (pozitívne biomarkery myokardiálneho poškodenia alebo splnené diagnostické EKG-kritériá), náhlej cievnej mozgovej príhody (nový neurologický deficit perzistujúci ≥ 24 hodín, ktorý bol klasifikovaný ako hemoragická či ischemická príhoda podľa nálezu na CT-mozgu alebo pri vykonaní MRI mozgu), koronárnej revaskularizácie (nález z hospitalizácie v nemocnici) a KV-úmrtia (úmrtný list, prítomná správa).

Účastníčky súhlasili s odberom krvnej vzorky (do skúmaviek EDTA, uskladnených centrálne v biobanke). Vstupné vzorky presunuli do certifikovaného laboratória k analýze: hsCRP (assay), LDL-C (assay) a Lp(a) (assay), analýzy sa udiali u 27 939 účastníčok [17,18].

Poznámka k štatistike: (1) populácia zaradených bola stratifikovaná na kvintily (podskupiny) od čísla 1 po číslo 5 (č. 1 – najnižšie sérové hodnoty hsCRP, LDL-C a Lp(a) vs č. 5 – najvyššie sérové hodnoty). (2) Bol použitý Coxov „proporčný“ model vyjadrujúci nárast výskytu príhod pomocou „relatívneho rizika“ (RR) vždy od kvantilu 2 po kvintil 5 vs kvintil 1 hodnôt spomenutých biomarkerov. Model zohľadňoval popritom vek zaradených, krvný tlak, fajčenie a diabetes, ďalej BMI a odhadovanú glomerulárnu filtráciu (eGF).

Výsledky

V čase zaradenia účastníčok do štúdie WHS bol ich priemerný vek 54,7 rokov, 25 % z nich trpelo hypertenziou, 12 % bolo fajčiarok (aktívnych), 2,5 % z nich trpelo diabetom, 14,4 % malo anamnézu prekonaného infarktu myokaru (IM) u rodičov pred ich 65. rokom života a 94 % účastníčok boli belošky. BMI bol 25,9 v priemere (kg/m²). Korelácie medzi 3 biomarkermi boli (Spearmanov test) minimálne (teda sa vzájomne nepodporovali).

Vstupné charakteristiky zaradených podľa kvintilov nárastu jednotlivých sérových biomarkerov

hsCRP v sére

Kvintily: 1 (< 0,65 mg/l) ; 2 (od 0,65 ≤ 1,47 mg/l); 3 (1,47 ≤ 2,75) ; 4 (2,75 mg/l ≤ 5,18 mg/l) a 5 (≥ 5,18 mg/l)

Počet zaradených v jednotlivých kvintilových skupinách bol 5 659; 5 575; 5 539; 5 582 a 5 584 osôb, priemerný vek v kvintiloch 51; 52; 53; 54 a 54 rokov, výskyt hypertenzie (%) 12,0; 19,2; 24,7; 30,6 a 39,5, výskyt diabetu (%) 0,7; 1,2; 1,7; 2,8 a 5,9, výskyt fajčiarok (%) 10,1; 10,8; 11,6; 12,2 a 13,6

LDL-C v sére

Kvintily: 1 (< 96,1 mg/dl), 2 (96,1 ≤ 113,5 mg/dl), 3 (113,5 ≤ 129,7 mg/dl), 4 (129,7 ≤ 150,7 mg/dl) a 5 (≥ 150,7 mg/dl)

Počet zaradených 5 616; 5 576; 5 583; 5 580 a 5 584, priemerný vek 51, 52, 53, 54, 55 rokov; výskyt hypertenzie (%) 20,5; 22,2; 25,5; 27,7 a 29,8, výskyt diabetu (%) 2,1; 2,2; 2,3; 2,6 a 3,1, výskyt fajčiarok (%) 9,7; 10,5; 10,8; 13,0 a 14,3

Lipoproteín(a) v sére

Kvintily: 1 (< 3,6 mg/dl), 2 (3,6 ≤ 7,6 mg/dl), 3 (7,6 ≤ 15,5 mg/dl ), 4 (15,5 ≤ 44,1 mg/dl a 5 (≥ 44,1 mg/dl)

Počet zaradených 5 694; 5 366; 5 619; 5 524 a 5 545, priemerný vek 53, 53, 53, 53, a 53 rokov, výskyt hypertenzie (%) 26,9; 23,2; 23,6; 26,1 a 25,7, výskyt diabetu (%) 3,1; 2,4; 2,1; 2,3 a 2,4, výskyt fajčiarok (%) 11,9; 11,6; 11,4; 11,4 a 11,6

Primárny end-point

V priebehu 30 rokov sledovania zaradených (medián sledovania 27,4 rokov, rozpätie sledovania 22,6–28,4 rokov) sa udialo 3 662 prvých veľkých KV-príhod.

Hodnoty relatívneho rizika (RR) pre výskyt prvej veľkej príhody (v priebehu 30 rokov sledovania zaradených účastníkov) podľa už prezentovaných kvintilov sérových biomarkerov pri vstupe účastníčok do štúdie:

End-point – zohľadnenie veku

RR (95% CI) zohľadňujúce vek zaradených (referenčným parametrom biomarkerov je vždy hodnota v kvintile 1) a dotýkajúce sa sérovej hladiny hsCRP

RR (primárneho end-pointu) v kvintile 5 vs v kvintile 1 bolo 2,2 (95% CI 1,99–2,47), a toto RR per kvintil bolo 1,22 (95% CI 1,19–1,25).

RR (95% CI) a dotýkajúce sa sérovej hladiny LDL-C

RR (primárneho end-pointu). bolo 1,48 (95% CI 1,33–1,64), a toto RR per kvintil bolo 1,11 (95% CI 1,09–1,40)

RR (95% CI) a dotýkajúce sa sérovej hladiny Lp(a)

RR (primárneho end-pointu) bolo 1,30 (95% CI 1,18–1,44) a toto RR per kvintil bolo 1,06 (1,04–1,09)

End-point – zohľadnenie kofaktorov

RR (95% CI) zohľadňujúce viaceré kofaktory u zaradených (fajčenie, diabetes, krvný tlak) a tiež referenčným parametrom biomarkerov je vždy hodnota v prvom kvintile – najprv (ako aj v predošlom prípade) dotýkajúce sa sérovej hladiny hsCRP

RR (primárneho end-pointu) v kvintile 5 vs v kvintile 1 bolo 1,7 (95% CI 1,52–1,9) a toto RR per kvintil bolo 1,14 (95% CI 1,12–1,17)

RR (95% KI) dotýkajúce sa sérovej hladiny LDL-C

RR (primárneho end-pointu) kvintile 5 vs v kvintile 1 bolo 1,36 (95% CI 1,23–1,52) a toto RR per kvintil bolo 1,09 (95% CI 1,07–1,12)

RR (95% KI) dotýkajúce sa sérovej hladiny Lp(a)

RR (primárneho end-pointu). bolo 1,33 (95% CI 1,21–1,47) a toto RR pre kvintil bolo 1,07 (95% CI 1,04–1,09)

Zohľadnenie užívania hormonálnej náhradnej liečby, tiež hodnoty BMI a hodnoty eGF (odhadovanej glomerulárnej filtrácie) – už nemalo vplyv na hore uvedené RR.

Vplyv hsCRP a LDL-C na riziko primárneho end-pointu v čase 30 rokov sledovania zaradených sa ľahko zmierňoval a v prípade Lp(a) tomu v čase tak nebolo.

Výskyt ICHS a CMP

Biomarkery sérových hladín hsCRP, LDL-C a Lp(a) predpovedali (osobitne i pospolu) 30-ročné riziko vzniku ICHS či CMP.

Aký bol vplyv využitia všetkých troch biomarkerov v predpovedi KV-rizika

Sérové hladiny hsCRP, LDL-C a Lp(a) mali na sebe nezávislý vplyv v predpovedi KV-rizika zaradených. Užitočné v predpovedi bolo používať všetky 3 biomarkery v kombinácii.

Niektoré účastníčky štúdie WHS (len ojedinele sa tak stalo ešte pred zaradením do štúdie) v jej priebehu obdržali i liečbu statínmi, a to postupne v čase viac a viac – po 30 rokov sledovania to bolo 16 053 žien (57,5 %). V štúdii sa vyskytlo 3 662 prvých veľkých KV-príhod, no a 2 151 príhod sa udialo u účastníčok, keď ešte neužívali liečbu statínmi.

Posolstvo štúdie WHS

V tejto klinickej štúdii, do ktorej zahrnuli 27 939 iniciálne zdravých žien, u ktorých vstupne vyšetrili u každej z nich sérovú hladinu hsCRP, LDL-C a Lp(a), preukázali získané výsledky spomenutých biomarkerov zvýšené KV-riziko žien v priebehu ďalších 30 rokov. Každý zo spomenutých biomarkerov pridal rizikovú informáciu o danej pacientke, ale kombinácia výsledkov 3 biomarkerov vykázala KV-rizikovú predpoveď najlepšie. 30-ročné KV-riziko narastalo s každým kvintilom sérových hodnôt hsCRP a LDL-C a v prípade Lp(a) riziko narástlo hlavne v 5. kvintile.

Uvedené údaje sú významné z viacerých dôvodov v prevencii KVO:

• Tradičné modely predikcie KV-rizika boli založené na základe výsledkov sledovaní (štúdie, registre a pod) po dobu 10 rokov. Ale dnes (ale iste i vtedy) už nás zaujíma prevencia KVO celoživotne [19]. Údaje štúdie s využitím kombinácie hodnôt sérových biomarkerov ukazujú predikciu KV-rizika oveľa ďalej v čase, než tomu bolo doteraz, kedy bývala predikcia „len“ po dobu 10 rokov.
• Pozoruhodným zistením WHS štúdie bol fakt, že jednotlivé vstupné vyšetrenia sérovej hladiny hsCRP jasne a dlhodobo (30 rokov) predikujú KV-riziko každej zaradenej ženy [20].
• Tieto údaje súčasne ukazujú ako a prečo treba zmeniť životný štýl pacientky a ako treba pristúpiť aj k farmakologickej liečbe s cieľom redukovať KV-riziko. Odporúčania o prevencii KVO, t. j. o diéte, o telesnej aktivite, o ukončení fajčenia a o redukcii stresu, sú účinnejšie vtedy, keď zmenu životného štýlu začíname skôr (t. j. v mladšom veku) a udržujeme ju dlhodobo. Hoci zmena životného štýlu dokáže redukovať hsCRP a LDL-C v sére, tak nevie redukovať sérovú hladinu Lp(a), pretože tá býva determinovaná geneticky.

 

Liečivá, ktoré sú schopné redukovať sérovú hladinu LDL-C, vedia redukovať aj KV-riziko [1]. Ale štúdia WHS súčasne ukazuje, že mnoho prípadov veľkých KV-príhod i pri liečbe statínmi rastie [14]. Našepkáva nám to jednak, aby sme pokračovali v liečbe statínmi, ev. vo vyššej dennej dávke, alebo aby sme liečbu statínmi doplnili aj inou liečbou dyslipidémie, ale štúdia WHS nám tiež ukazuje, že môžeme v týchto prípadoch siahnuť i po inhibícii vaskulárneho zápalu (napr. použitím nízkych dávok kolchicínu, t. j. 0,5 mg denne) [5]. V procese definovania svojej užitočnosti sú však i ďalšie protizápalové liečivá, napr. inhibítory interleu­kínu 6 [21], ale bolo tiež preukázané, že aj SGLT2i a GLP1-receptorové agonisty dokážu tiež redukovať sérové hladiny hsCRP, a asi aj preto redukujú incidenciu vaskulárnych príhod [15]. Okrem toho boli spustené viaceré klinické štúdie aj s novými liečivami, ktoré dokážu ohromne redukovať sérové hladiny Lp(a) [15]. A práve súčasné vyšetrenie sérových hladín hsCRP, LDL-C a Lp(a) pomáha pri selekcii využitia farmakologickej liečby potláčajúcej proces aterogenézy. Dôležité je tiež potvrdenie, že máme dostatočné a nové údaje o užitočnosti tejto liečby počas 3 dekád liečenia. Predpokladáme, že to platí i pre mužov, je to však treba tiež potvrdiť. Čím skôr sa s liečbou a úpravou LDL-C, Lp(a) a hsCRP v sére započne, tým lepšiu dlhodobú prognózu pacient má.

Tento prístup je iste vhodný i pre nás na Slovensku, treba tiež o ňom uvažovať a postupne ho zaviesť do klinickej praxe.