Mierna autonómna nadprodukcia kortizolu z pohľadu diabetológa

Souhrn

Mierna autonómna nadprodukcia kortizolu (MACS) má široké spektrum biologických, metabolických a psychologických dôsledkov. Kortizol zvyšuje hladinu glukózy v krvi tak, že podporuje glukoneogenézu a zvyšuje rezistenciu voči inzulínu a ovplyvňuje metabolizmus kostí. MACS významne ovplyvňuje glukózový profil a významne zvyšuje incidenciu diabetes mellitus. U pacientov s diabetes mellitus, ako aj u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou je potrebné anamnesticky zistiť, či bolo realizované CT-vyšetrenie, ktoré by mohlo zobraziť nadobličky. V prípade podozrenia na hyperkorticizmus je potrebné jeho „dodiagnostikovanie“. V pilotnej štúdii sme zistili, že polovica pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu (DM2T) mala nesupresibilné hladiny kortizolu po 1-mg DST (Dexamethasone Suppression Test). Pacienti s nesupresibilným 1-mg DST majú horšiu metabolickú kompenzáciu v porovnaní s tými, čo majú supresibilný test, ale môžu mať aj HbA_1c ≤ 7 % DCCT. MACS je spojený so zvýšenou mortalitou zo všetkých príčin, najmä u žien mladších ako 65 rokov. Kardiometabolické komorbidity boli signifikantne menej časté s nefunkčným adenómom ako u pacientov s MACS.

Klíčová slova:

diabetes mellitus – mierna autonómna nadprodukcia kortizolu

Úvod

Mierna nadprodukcia kortizolu (Mild Autonomous Cortisol Secretion – MACS) má široké spektrum biologických, metabolických a psychologických dôsledkov. Monitorovanie a regulácia hladín kortizolu je preto dôležitá pre prevenciu chronických ochorení spájaných s hyperkorticizmom. MACS ovplyvňuje metabolizmus glukózy. Kortizol zvyšuje hladinu glukózy v krvi tak, že podporuje glukoneogenézu a zvyšuje rezistenciu voči inzulínu. Takisto podporuje rozvoj dyslipidémie. To môže viesť k metabolickému syndrómu, viscerálnej obezite a zvýšenému riziku diabetes mellitus. Pri hyperkorticizme sa v postupe času zvyšuje hrúbka intima-media karotickej artérie, podporuje sa rozvoj aterosklerotických plakov, zvyšuje sa tuhosť artérií, rozvíja sa nekontrolovaná hypertenzia. Dlhodobá mierna nadprodukcia kortizolu môže potlačiť imunitnú odpoveď, čím sa zvyšuje náchylnosť na infekcie a zápalové ochorenia, keďže kortizol vykazuje protizápalové účinky. Rovnako je dôležité zohľadniť psychosociálne faktory, ktoré môžu k týmto zmenám prispieť, ako sú stres, spánková deprivácia a životný štýl. Chronická nadprodukcia môže prispieť k úzkosti, depresii a kognitívnym problémom [1].

Definícia MACS

MACS je definovaná zvýšenými hladinami kortizolu. Pacienti sú bez klinických príznakov manifestného Cushingovho syndrómu. Kritériom pre diagnózu MACS je kortizolémia po 1-mg DST (dexametazonovom supresnom teste) s hodnotou kortizolu > 50 nmol/l a prítomnosť adrenokortikálneho adenómu. Zároveň je dokázaná absencia sekundárnej príčiny hyperkorticizmu. Pre MACS nie je špecifický klinický obraz, čo priamo vyplýva z definície MACS. Klinický obraz odráža obraz sprievodných ochorení alebo suboptimálna kontrola sprievodných ochorení, ako je artériová hypertenzia lebo diabetes mellitus. MACS môže viesť k rôznym symptómom, ako sú únava, prírastok hmotnosti, zmeny v nálade, imunitné dysfunkcie, pričom symptómy nemusia byť vždy zjavné alebo jedinečné pre túto podmienku [2]. Adrenálne incidentalómy sa vyskytujú pri zobrazovacích metodikách, pri ktorých sú zobrazené nadobličky v 4 % v bežnej populácii a vo veku nad 70 rokov v 10 % [3].

Klinické dôsledky MACS

V štúdii 1 305 pacientov s benígnymi adrenálnymi adenómami sa pri 1-mg DST zistilo, že 52 % pacientov malo supresibilný kortizol, a teda nemali MACS, u 48 % pacientov sa MACS dokázal. Artériovú hypertenziu malo 64 % pacientov bez MACS, ale 75 % pacientov s MACS, pričom 40 % pacientov MACS užívalo ≥ 3 antihypertenzíva. Diabetes mellitus malo 26 % pacientov bez MACS a 32 % pacientov s MACS, pričom 32 % pacientov malo vyššie riziko liečby inzulínom [4]. Z pohľadu koronárnej choroby srdca sa pri sledovaní 203 pacientov s nefunkčnými adenómami (NFAT) vs 145 pacientov s MACS zistilo riziko kardiovaskulárnych (KV) príhod počas 7,5 roka NFAT vs MACS 6,7 % vs 16,7 %; P = 0,04. Pri ďalšom zvýšení hyperkortizolémie sa ďalej zvýšilo riziko NFAT vs MACS 6,7 % vs 28,4 %; P = 0,02 [5]. V inej štúdii riziko KV-príhod počas 6 rokov pri rannom kortizole 52,4 – 137,9 nmol/l bolo riziko oproti pacientom s kortizolom > 137,9 nmol/l (OD 2,7; 95% CI 1,0–7,1) [6]. MACS ovplyvňuje aj metabolizmus kostí. Prevalencia vertebrálnych fraktúr pri MACS 46–82 % vs NFAT 13–23 %, nové vertebrálne fraktúry boli pri MACS vyššie: MACS 48–52 % vs NFAT 13 %. Po adrenalektómii pre MACS (n = 32) vs konzervatívna liečba (n = 23) sa riziko nových vertebrálnych fraktúr znížilo (9 % vs 52 %) [7]. Pacienti s MACS a metabolickým syndrómom mali vysokú inzulínovú rezistenciu, horšiu kontrolu glykémie a vyšší výskyt diabetes mellitus v porovnaní s pacientmi bez autonómnej hypersekrécie kortizolu [8]. MACS významne ovplyvňuje glukózový profil. Prevalencia DM pri NFAT vs MACS stúpla z 12 % na 44 %. Pri sledovaní 10,5 roka sa zvýšil výskyt DM2T o 17,9 %. Pri porovnaní adrenalektómie s konzervatívnym manažmentom sa potvrdilo zlepšenie kontroly glykémií po adrenalektómii [9]. Dôležitý je pohľad na morbiditu a mortalitu pacientov s MACS (graf 1).

Na základe retrospektívnej, medzinárodnej a multicentrickej štúdie (NAPACA Outcome) MACS je spojený so zvýšenou mortalitou zo všetkých príčin, najmä u žien mladších ako 65 rokov. Kardiometabolické komorbidity boli signifikantne menej časté s nefunkčným adenómom ako u pacientov s možnou autonómnou sekréciou kortizolu a autonómnou sekréciou kortizolu [10]. Z pohľadu mortality v 7,5-ročnom sledovaní zameranom na prežívanie pre KV-mortalitu prežívanie ovplyvňovali koncentrácie kortizolu po 1-mg DST. Pri hladine > 140 nmol/l bolo prežívanie 6,9 rokov (95% CI 5,6–8,3), 50–140 nmol/l 7,3 roka (95% CI 6,8–7,8) a pri < 50 nmol/l 8,4 roka (95% CI 8,2–8,6) [9], graf 2.

Diagnostika MACS

MACS sa diagnostikuje nesupresibilitou v 1-mg DST na základe vyšetrenia ranného kortizolu a adrenokortikotropného hormónu (ACTH). Takisto sa v klinickej praxi overuje použitie slinového testu. Pri slinovom teste sa za pozitívne udávajú hodnoty > 3,5 alebo 11 nmol/l [2]. Kritériom je aj CT-nález adenómu nad­obličiek (schéma 1).

Možnosti liečby MACS

Terapeutické možnosti zahŕňajú konzervatívnu ako aj chirurgickú liečbu. Pri konzervatívnej liečbe sa možnosti rozširujú zavádzaním nových medikamentóznych intervencií. Pri chirurgickej liečbe žiadna zo štúdií neuvádza zvýšené riziko závažných KV-príhod alebo úmrtnosti. Zistilo sa zlepšenie v kontrole glyk­émie (28 % vs 3,3 %) u chirurgicky liečených pacientov vo viacerých randomizovaných aj kohortových štúdiách. Podobné zlepšenie bolo dokázané na kontrolu krvného tlaku (68 % chirurgicky liečených pacientov a len v 13,4 % v konzervatívnom ramene) a dyslipid­émie [2].

Konzervatívna liečba hyperkorticizmu je zameraná na potlačenie syntézy kortizolu. Inhibítormi synté­zy kortizolu sú ketokonazol, metyrapón a osilodrostat ako aj iné lieky (schéma 2). Liečba nie je rutinná a zvyčajne sa používa iba v prípade, že MACS výrazne ovplyvňuje rizikové faktory [10].

Najnovším z nich je oscilodrostat. V 48-týždňovňovej štúdii v základnej fáze a voliteľným predĺžením sa hodnotil vplyv osilodrostatu na krvný tlak a glykémiu u pacientov s Cushingovou chorobou. Hodnotené parametre boli SBP/DBP, glykémia nalačno (FPG) a HbA_1c, úpravy liečby hypertenzie a diabetu. Na začiatku 82,9 % malo hypertenziu a 40,0 % malo diabetes, zvýšený krvný tlak (TK) 49,1 %. 58,5 % pacientov s vysokým systolickým/diastolickým s/d/TK dosiahlo normálne hodnoty po 72 týždňoch, pričom 26,8 % pacientov znížilo alebo vysadilo antihypertenzíva. Počet pacientov na antihypertenzívnej liečbe klesol z 54,3 % na 47,3 %. Z pohľadu glykemickej kontroly 33,3 % dosiahlo normálne hodnoty glykémie nalačno a HbA_1c. 35,7 % pacientov znížilo alebo vysadilo antidiabetiká. Podiel pacientov na antidiabetickej liečbe klesol z 21,9 % na 17,1 %. Za kľúčový faktor zlepšenia sa považoval pokles kortizolu v moči. Nebola dokázaná korelácia so stratou hmotnosti. Pri liečbe oscilodrostatom sa dosahuje rýchle a trvalé zlepšenie s/dTK a glyk­emickej kontroly u pacientov s Cushingovou chorobou. Osilodrostat môže znížiť potrebu liečby antihypertenzívami a antidiabetikami [11].

Ciele liečby MACS u diabetika

Ciele liečby MAC u pacienta s diabetes mellitus sú zamerané na kontrolu diabetu – glykemickú kompenzáciu, optimalizáciu liečby hypertenzie, hypolipidemickú liečbu, pravidelné prehodnocovanie KV-rizika vrátane skríningových vyšetrení (napr. hodnotenie EKG, echokardiografia), psychosociálny stav pacienta, najmä ak je prítomná depresia, úzkosť alebo poruchy spánku a na metabolizmus kostí.

Pilotná štúdia – MACS v ambulancii diabetológa

Súbor a metodika

Do pilotnej štúdie v ambulancii diabetológa bolo v období 10–12/2024 zaradených do sledovania 29 pacientov s DM2T. Do štúdie boli zaraďovaní pacienti náhodným výberom. Išlo o pacientov, ktorí boli ochotní postúpiť slinový a aj 1-mg dexametazonový supresný test (1-mg DST). Pri hodnotách DST 1-mg ≥ 50 pacient priniesol zdravotnú dokumentáciu, v ktorej  sa vyhľadávali CT-vyšetrenia, v ktorých boli zobrazené nadobličky.

Vyhodnotenie

Pri 1-mg DST bola zistená nesuspresibilita u 15 z 29 pacientov a supresibilita u 14 pacientov. Za supresibilný test 1-mg DST sme považovali kortizolémiu po 1-mg > 50 nmol/l. U pacientov s nesupresibilným testom 7 z 15 už malo realizované CT s nálezom adenómu nad­obličky. U 3 bolo indikované CT-vyšetrenie nadobličiek, 2 pacienti sa nedostavili a 2 pacienti mali hodnoty veľmi tesne nad hranicou supresibility, preto CT nebolo indikované. Z 3 indikovaných CT sa u 1 pacienta zistil adenóm a u 1 sa neskôr potvrdil Chushingov syndróm (graf 3).

Výsledky 1-mg DST z pohľadu analýzy HbA_1c

Pacienti s nesupresibilitou v 1-mg DST mali priemerný HbA_1c 7,61 % DCCT. HbA_1c ≥ 7 mmol/l malo 9 pacientov s priemerným HbA_1c 8,3 %. 6 pacientov malo HbA_1c ≤ 7 mmol/l s priemerom 6,6 % DCCT. Pacienti so supresibilným HbA_1c mali priemerný 7,1 % DCCT. 8 pacientov malo HbA_1c ≥ 7 mmol/l, pričom bol priemer 7,6 % DCCT. HbA_1c ≤ 7 mmol/l malo 6 pacientov, priemer bol 6,4 %. Nočný slinový test pri hornej hranici normy 5 nmol/l zachytil 1 pacienta, ktorému bol dokázaný Cushingov syndróm. Pri hranici 3 nmol/l boli falošne negatívne 3 testy a falošne pozitívne 4 testy.

V pilotnej štúdii sme zistili, že polovica pacientov s DM2T mala nesupresibilné hladiny kortizolu po 1-mg DST. Pacienti s incidentalómom nadobličky nie sú „dodiagnostikovaní“, pretože je nález adenómu nadobličky pravdepodobne považovaný za vedľajší nález pri hlavnej diagnóze, pre ktorú sa realizovalo CT-vyšetrenie. Pacienti s nesupresibilným 1-mg DST majú vyšší HbA_1c, ale dosahujú aj optimálnu metabolickú kontrolu. Pacienti so supresibilným 1-mg DST majú celkovo lepšiu metabolickú kompenzáciu. Slinový test v našom súbore nebol valídny na diagnostiku hyperkorticizmu.

Záver

U pacientov diabetes mellitus, ako aj pacientov s nekontrolovanou hypertenziou je potrebné anamnesticky zistiť a pribežne dopĺňať anamnézu, či bolo realizované CT-vyšetrenie, ktoré by mohlo zobraziť nadobličky. V prípade nálezu adenómu a nevyšetrení jeho hormonálnej aktivity je potrebné jeho „dodiagnostikovanie“. Podnetom na pátranie po MACS by mala byť suboptimálna kontrola diabetes mellitus, nekontrolovaná hypertenzia, hypertenzia liečená viac ako 3 antihypertenzívami, prípadne výskyt nových fraktúr. Takisto je potrebné vykonávať pravidelný skríning komorbidít súvisiacich s hyperkorticizmom. U pacientov v s MACS, ktorí majú významné komorbidity, by sa mala chirurgická liečba posudzovať individuálne. Rozhodnutie o chirurgickom zákroku by malo byť založené na viacerých faktoroch, vrátane rizika malignity, závažnosti nadmernej hormonálnej aktivity, veku a celkového zdravotného stavu a preferencií pacienta. Z liečby majú najväčší prospech ženy vo veku < 65 rokov.