Vzácná komplikace ještě vzácnějšího onemocnění

Souhrn

Činčilová P, Bodnárová S, Gkalpakioti P, Čada Z, Balogová Z, Lhotská J, David J. Vzácná komplikace ještě vzácnějšího onemocnění

Syndrom keratitidy–ichtyózy–hluchoty (KID syndrom) je vzácné geneticky podmíněné onemocnění, které je charakterizováno zejména kožními a smyslovými abnormalitami. Pacienti mají však zároveň celoživotně zvýšené riziko infekčních a nádorových komplikací kůže a sliznic. V kazuistickém sdělení prezentujeme případ jedenáctiletého chlapce s KID syndromem hospitalizovaného pro suspektní akutní glositidu. Klinicky dominovala objemná, palpačně tuhá rezistence jazyka s četnými erozivními lézemi. Pacient byl léčen antibiotiky, nicméně progresivní nárůst otoku jazyka vedl k vyslovení podezření na maligní etiologii léze. Magnetická rezonance prokázala rozsáhlý infiltrát jazyka s centrální kolikvací a bilaterální krční lymfadenopatii. Biopsie bohužel nepříznivou diagnózu potvrdila. Popsaný případ zdůrazňuje nejen komplexnost syndromu KID s nutností dlouhodobého sledování, ale také potřebu multidisciplinární spolupráce zejména u pacientů s vzácným onemocněním.

Klíčová slova:

hluchota – karcinóm jazyka – keratitida – KID syndrom – ichtyóza – glositida

Úvod

Syndrom keratitidy–ichtyózy–hluchoty (keratitis-ichthyosis-deafness syndrome, KID syndrom) je vzácné onemocnění, jehož prevalence se odhaduje na méně než 1 : 1 000 000. Literárně bylo popsáno přibližně sto případů této genodermatózy.^(1,2) Onemocnění je geneticky heterogenní a je způsobeno mutací v genu GJB2, který kóduje protein connexin 26.⁽¹⁾ Dědičnost je autozomálně dominantní, nejčastěji se však jedná o de novo mutace.⁽³⁾

KID syndrom se klinicky manifestuje, jak je z názvu patrné, zejména očními, resp. kožními projevy a oboustrannou senzorineurální poruchou sluchu. Oční příznaky zahrnují keratitidu s vaskularizací rohovky, blefaritidu, keratitis sicca a leukokorii. V čase obvykle dochází k progresi postižení a významnému poškození zraku. I kožní projevy se v čase zhoršují. Nejčastěji se jedná o palmoplantární keratodermii (obr. 1), pokožka je povšechně ztluštělá, často až se „sametovým“ vzhledem. Na končetinách i trupu se tvoří hyperkeratotická ložiska či noduly, okolo úst je patrné typické radiální rýhování pokožky (obr. 2), výrazná je dystrofie nehtů a hypohidróza (obr. 3). Typická je proto snížená tolerance tepla v důsledku poruchy termoregulace. Přítomna bývá také alopecie v různé intenzitě postižení (obr. 4).⁽⁴⁾

Pacienti se syndromem KID mají celoživotně zvýšenou predispozici k bakteriálním a mykotickým (především kandidové etiologie) infekcím kůže a sliznic. Také bývá přítomna zvýšená kazivost zubů. Vedle těchto infekčních komplikací je však nutno pomýšlet i na riziko malignizace jednotlivých lézí již v raném věku, zejména na rozvoj dlaždicobuněčného karcinomu.^(4,5)

Kazuistika

Prezentujeme případ jedenáctiletého chlapce, u něhož byla diagnóza KID syndromu stanovena již v kojeneckém věku na základě charakteristického multisystémového postižení a výsledku molekulárně genetického vyšetření s potvrzením de novo mutace v genu GJB2. Na naši kliniku byl pacient přijat pro výraznou bolestivost v oblasti jazyka s nemožností perorálního příjmu. Bolest v dutině ústní a při polykání trvala zhruba pět dní, jiné obtíže neudával. Při fyzikálním vyšetření byla patrná rozsáhlá, palpačně tuhá rezistence v oblasti jazyka, která zasahovala více než jednu třetinu jeho celkového objemu. Povrch jazyka byl bělavě povleklý a vykazoval četné erozivní léze. Vedle toho byl evidentní vyšší počet zubních výplní, resp. zvýšená kazivost chrupu. U chlapce byly také patrné další projevy základního onemocnění. Pro těžkou nedoslýchavost měl zaveden kochleární implantát vpravo, v jehož okolí byla patrná macerovaná kůže. Povšechně dominovala ichtyotická ztluštělá pokožka s hyperkeratotickými projevy (obr. 2), výrazné prořídnutí kštice a onychodystrofie nehtů horních i dolních končetin. V levé axile byla pokožka erodovaná a na plosce pravé nohy byla přítomna ragáda s mírnou serózní sekrecí. Oční nález odpovídal keratitidě s leukokorií.

Chlapec byl v důsledku bolesti výrazně omezen nejen v příjmu tekutin a stravy, ale i v komunikaci. Byl hraničně hydratovaný, bez horečky či jiných známek akutního infekčního onemocnění. Vstupní laboratorní vyšetření neprokázala žádné významné patologické odchylky a zánětlivá aktivita byla nízká.

Vzhledem k předpokládanému zánětu jazyka byla zahájena antibiotická parenterální terapie klindamycinem. Pro svůj antiedematózní účinek byly přechodně také podávány glukokortikoidy a chlapec byl adekvátně analgetizován. S ohledem na výrazně redukovaný perorální příjem stav vyžadoval enterální a doplňkovou parenterální výživu. Současně byla ponechána chronická medikace pacienta, která zahrnovala celková antimykotika, antibiotické oční kapky, lokální oční imunosupresiva, lokální emoliencia a keratolytika. Ze stěrů odebraných z kožních lézí a z dutiny ústní byl následně kultivačně prokázán Staphylococcus aureus.

Během hospitalizace byl chlapcův stav konzultován specialisty napříč různými obory. Kožní nález byl hodnocen jako stacionární a nevyžadoval úpravy dosavadní medikace. Pacient podstupoval pravidelná kontrolní otorinolaryngologická vyšetření, nicméně i přes zavedenou antibiotickou terapii nedocházelo k významnému zlepšení. Proto byla doplněna magnetická rezonance hlavy a krku, která odhalila infiltrát jazyka ve střední linii o rozměrech 37 × 23 × 24 mm s centrálně kolikvovanou složkou velikosti 14 × 21 mm (obr. 5 a 6). Současně byla popsána spádová bilaterální krční lymfadenopatie. Vzhledem k nutnosti odlišení abscesu od malignity byla následně otorinolaryngologem v celkové anestezii provedena biopsie jazyka, která bohužel nepříznivou diagnózu potvrdila. Histopatologicky byl prokázán dlaždicobuněčný karcinom jazyka (grade 2, s keratinizací, p16 negativní). Na základě stanovené diagnózy chlapec následně podstoupil na specializovaném pracovišti dětské otorinolaryngologie totální glosektomii s oboustrannou disekcí krčních lymfatických uzlin, s plastikou spodiny dutiny ústní volným lalokem z předloktí.

Během výkonu byla navíc zavedena tracheostomie a gastrostomie. Pooperační průběh byl komplikován protrahovaným hojením operačních ran v důsledku infekce Pseudomonas aeruginosa. Po nasazení cílené antibiotické léčby v kombinaci s lokální terapií došlo k uspokojivému zhojení. Vzhledem k lalokové plastice pacient dlouhodobě užívá antiagregační léky, analgezie je zajištěna pomocí transdermální opiátové náplasti. Alimentace je v současné době primárně zajištěna cestou perkutánní endoskopické gastrostomie, zároveň je však chlapec schopen perorálně přijímat tekutiny bez klinických známek aspirace. Fonace je zachována na dobré úrovni, a to i při zavedené tracheostomické kanyle. Na základě definitivního histopatologického nálezu je u pacienta indikována adjuvantní onkologická léčba s kurativním záměrem. Dlouhodobá prognóza pacienta je však vzhledem k základnímu onemocnění a rozsahu nádoru nepříznivá.

Diskuse

Kauzální léčba pro pacienty s KID syndromem neexistuje. Nemocným lze nabídnout pouze léčbu symptomatickou. Do očí je možno profylakticky podávat antibiotické oční kapky, lubrikační a hydratační oční gely, případně lze korigovat refrakční vadu. Ke zlepšení stavu pokožky jsou využívána emoliencia a keratolytika, případně celkové retinoidy (acitretin).^(1,4) Senzorineurální porucha sluchu může být kompenzována implantací kochleárního implantátu.⁽⁵⁾
V indikovaných případech je součástí terapie i podávání lokálních či systémových antimykotik nebo antibiotik. Zásadní roli však hraje dlouhodobé a multioborové sledování, a to nejen kvůli progresi onemocnění, ale zejména z důvodu rozvoje infekčních komplikací, které jsou pro tento syndrom charakteristické. Také malignizace kožních nebo slizničních lézí představuje jeden z nejobávanějších projevů.

Spinocelulární (dlaždicobuněčný) karcinom, označován též jako spinaliom, představuje raritní nádorové onemocnění dětského věku. Častější je právě u jedinců s predisponujícím onemocněním kůže, například při xeroderma pigmentosum či epidermolysis bullosa.⁽⁶⁾ Může se projevit červenými či hyperkeratotickými kožními nebo slizničními ložisky nebo jako nehojící se rána či hmatná rezistence. V pozdějších fázích může mokvat nebo krvácet. Včasná diagnostika může mít zásadní dopad na terapeutické možnosti i celkovou prognózu, která však u pokročilých forem onemocnění zůstává nepříznivá. Léčba je většinou chirurgická. Jedním ze stěžejních kritérií pro rozhodování je biologická aktivita spinaliomu. Vzhledem k tomu, že většina spinaliomů vzniká na chronických ranách horních a dolních končetin, je mnohdy zvažována amputace končetiny. Jedná se sice o správný léčebný zákrok, vzhledem k věku jedince je však velmi radikální.⁽⁷⁾ Obdobně i nádory jazyka jsou v pediatrické populaci raritní. Pokud se vyskytnou, jedná se nejčastěji o adolescenty. Kromě nejčastějšího spinaliomu se může jednat také o rabdomyosarkom. Léčba je primárně chirurgická, nicméně prognóza je obvykle nepříznivá.⁽⁸⁾

U KID syndromu dochází k narušení tzv. gap junctions a buněčné komunikaci epitelu. Následně se rozvíjí chronický zánět a defekty v kožní a slizniční bariéře.⁽⁹⁾ Tyto mechanismy jsou považovány za klíčové faktory zvyšující riziko maligní transformace, zejména pro vznik dlaždicobuněčného karcinomu kůže a sliznic.⁽¹⁰⁾ Prezentovaný případ je mimořádně závažný především vzhledem k extrémně nízkému věku nemocného. V pediatrické populaci je naprostá většina slizničních lézí v dutině ústní benigního charakteru. Karcinomy se zde vyskytují převážně v dospělosti a jejich výskyt je úzce spojen s expozicí tabáku a alkoholu nebo s papilomavirovou infekcí.⁽¹¹⁾ U pacientů s KID syndromem se malignita objevuje bez přítomnosti klasických rizikových faktorů a často již v dětském či adolescentním věku. Dostupné kazuistiky popisující dlaždicobuněčný karcinom jazyka u dětí s KID syndromem ukazují na agresivní biologické chování nádoru, rychlou progresi a častý vznik na podkladě dlouhodobě přítomných leukoplakií, erytroplakií nebo chronických fisur jazyka.⁽¹²⁾ Tyto léze mohou být klinicky obtížně odlišitelné od již přítomných chronických změn, které jsou běžným projevem samotného syndromu, což často vede k pozdnímu stanovení diagnózy.

Z patogenetického hlediska se u KID syndromu uplatňuje koncept tzv. field cancerization, kdy je celý epitel dutiny ústní geneticky a funkčně alterován a tím pádem je náchylný k dysplastickým, resp. maligním změnám.⁽¹³⁾ To vysvětluje nejen časný vznik karcinomu, ale i možnost víceložiskového postižení a vyšší riziko recidiv. Mutace v genu pro connexin 26 navíc pravděpodobně ovlivňují buněčnou proliferaci, apoptózu a odpověď na zánětlivé podněty, čímž podporují nádorovou progresi.⁽⁹⁾ Z klinického hlediska popsaná kazuistika zdůrazňuje nutnost dispenzarizace pacientů s KID syndromem, a to již od dětského věku. Jakákoli nově vzniklá, progredující nebo nehojící se léze jazyka či jiné části orální sliznice a kůže by měla být považována za podezřelou a měla by vést k časné histologické verifikaci.⁽¹⁴⁾ Časně stanovená diagnóza představuje hlavní prognostický faktor ovlivňující přežití i funkční výsledek léčby. Proto všichni pacienti s KID syndromem vyžadují důslednou léčbu chronických infekcí a multidisciplinární pečlivou celoživotní dispenzarizaci zahrnující dermatologa, oftalmologa, stomatologa, otorinolaryngologa, onkologa, klinického genetika a pediatra.

Závěr

Výše popsané kazuistické sdělení zdůrazňuje nejen komplexnost syndromu KID s nutností dlouhodobého sledování, ale také potřebu multidisciplinární spolupráce. Na závažné riziko vzniku maligních nádorů kůže a sliznic je nutno myslet u všech pacientů s genodermatózním onemocněním. Ka-
zuistika také poukazuje na fakt, že i u dětských pacientů může malignita imitovat zánětlivé postižení dutiny ústní, zejména u jedinců s chronickým poškozením kožně-slizniční bariéry a dlouhodobou kolonizací patogenními mikroorganismy.