Od nadmerného zápalu k imunoparalýze: úloha neutrofilových extracelulárnych pascí (NETs) v patogenéze sepsy u detí

Souhrn

Podracká Ľ, Gaal Kovalčíková A, Celec P, Pastorek M. Od nadmerného zápalu k imunoparalýze: úloha neutrofilových extracelulárnych pascí (NETs) v patogenéze sepsy u detí

Sepsa je život ohrozujúci klinický syndróm charakterizovaný orgánovou dysfunkciou vznikajúcou na podklade dysregulovanej odpovede hostiteľa na infekciu. Napriek významnému pokroku v intenzívnej starostlivosti zostáva sepsa jednou z hlavných príčin mortality v pediatrickej populácii. Patogenéza sepsy zahŕňa komplexnú interakciu medzi patogénom a imunitným systémom hostiteľa, ktorá vedie k aktivácii vrodenej imunity, nadmernej produkcii zápalových mediátorov, poruche funkcie endotelu, aktivácii koagulačných mechanizmov a rozvoju mikrovaskulárneho poškodenia. Charakteristickým znakom sepsy je súčasná prítomnosť hyperzápalovej odpovede a sepsou indukovanej imunosupresie, ktorá sa prejavuje funkčnými poruchami neutrofilov, zmenami granulopoézy, apoptózou lymfocytov a zvýšenou náchylnosťou na sekundárne infekcie. Dôsledkom tejto dysregulovanej imunitnej odpovede je progresia k multiorgánovej dysfunkcii, ktorá predstavuje hlavný determinant prognózy pacientov so sepsou. Cieľom tohto prehľadového článku je systematicky zhrnúť hlavné patofyziologické mechanizmy sepsy so zameraním na vrodenú imunitu, úlohu neutrofilov a neutrofilových extracelulárnych pascí, endotelovú dysfunkciu, poruchy koagulácie a sepsou indukovanú imunosupresiu.

Klíčová slova:

endotel – vrodená imunita – neutrofily – imunoparalýza – sepsa – patogenéza – neutrofilové extracelulárne pasce – granulopoéza – multiorgánová dysfunkcia

Úvod

Sepsa je závažný, život ohrozujúci klinický syndróm, charakterizovaný akútnou orgánovou dysfunkciou vznikajúcou v dôsledku dysregulovanej hostiteľskej odpovede na infekciu.⁽¹⁾ Napriek významnému pokroku v intenzívnej medicíne, antibiotickej liečbe a podpore orgánových funkcií zostáva sepsa jednou z hlavných príčin mortality u detí a významnou záťažou pre zdravotné systémy.⁽²⁾ Z globálneho hľadiska patrí sepsa medzi najčastejšie príčiny úmrtia u detí mladších ako 5 rokov, pričom najvyššie riziko predstavujú novorodenci, dojčatá a deti s chronickými chorobami a/alebo s poruchou imunity.^(3,4) Okrem akútnej mortality je pediatrická sepsa u preživších spojená aj s dlhodobými následkami, vrátane neurologických porúch, zníženej kvality života a pretrvávajúcej morbidity.⁽⁵⁾ Sepsa tak nepredstavuje len akútny problém intenzívnej starostlivosti, ale dlhodobý pediatrický a celospoločenský problém.

Definícia a diagnostické kritériá sepsy prešli v ostatných rokoch významným vývojom. Kým koncept systémovej zápalovej odpovede (SIRS) dominoval predchádzajúcim dekádam, súčasné chápanie sepsy, formulované v definícii Sepsis-3, kladie dôraz na orgánovú dysfunkciu ako dôsledok dysregulovanej imunitnej odpovede hostiteľa.⁽¹⁾ V pediatrickej populácii bol tento koncept ďalej rozvinutý v rámci nových medzinárodných konsenzuálnych kritérií (tzv. Phoenix kritériá), ktoré reflektujú špecifiká detského veku a odlišnú fyziologickú odpoveď na infekciu.⁽⁶⁾ Patogenéza sepsy je mimoriadne komplexná a dynamická. Zahŕňa poruchu regulácie vrodenej aj adaptívnej imunity, nadmernú aktiváciu zápalových dráh, dysfunkciu endotelu, aktiváciu koagulačného systému a následné zlyhanie mikrocirkulácie.^(7,8)
Charakteristickým znakom sepsy je paralelný priebeh hyperzápalovej odpovede a sepsou indukovanej imunosupresie, čo zásadne komplikuje klinické rozhodovanie aj vývoj cielených terapeutických stratégií.^(9,10) V ostatných rokoch sa do popredia dostáva úloha neutrofilov a neutrofilových extracelulárnych pascí (NETs) ako kľúčového faktora v ini-
ciácii a pretrvávaní zápalu, koagulácie a endotelovej dysfunkcie.^(11,12) Neutrofily, najmä v kontexte tzv. emergency granulopoiesis, zohrávajú zásadnú úlohu nielen v obrane proti patogénom, ale aj v rozvoji imunotrombózy a orgánového poškodenia.^(13,14)

Cieľom tohto prehľadového článku je systematicky zhrnúť súčasné poznatky o patogenéze sepsy so zameraním na vrodenú imunitu, úlohu neutrofilov a neutrofilových extracelulárnych pascí, ich vzťah k endotelovej dysfunkcii, koagulopatii a sepsou indukovanej imunoparalýze, s dôrazom na špecifiká pediatrickej populácie. Tieto procesy sa iniciujú už v skorých fázach infekcie na úrovni vrodenej imunity prostredníctvom rozpoznania patogénnych a s poškodením asociovaných signálov.

Rozpoznanie patogénu a iniciácia vrodenej imunitnej odpovede

Patogenéza sepsy sa začína rozpoznaním molekulových vzorov asociovaných s patogénom (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) a molekúl uvoľňovaných z poškodených buniek (damage-associated molecular patterns, DAMPs). Tieto štruktúry sú detegované receptormi vrodenej imunity –⁠ pattern recognition receptors (PRRs), najmä toll-like receptormi (TLRs) a NOD-like receptormi (NLRs).^(15,16) Aktivácia PRRs vedie k spusteniu intracelulárnych signálnych dráh, najmä prostredníctvom transkripčného faktora NF-κB, čo má za následok expresiu génov zodpovedných za zápalovú odpoveď, bunkový metabolizmus a adaptívnu imunitu.⁽⁷⁾ Výsledkom je mohutná tvorba prozápalových cytokínov, ako sú tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-α), interleukíny IL-1, IL-6 a IL-8, ktoré podporujú adhéziu leukocytov k endotelu, aktiváciu komplementového systému a zapojenie koagulačných mechanizmov.⁽⁸⁾

Neutrofily a granulopoéza pri sepse

Neutrofily predstavujú centrálny efektor vrodenej imunity pri sepse. Podieľajú sa na eliminácii patogénov prostredníctvom fagocytózy, tvorby reaktívnych kyslíkových radikálov a sekrécie antimikrobiálnych peptidov.⁽¹⁷⁾ Závažná infekcia a systémová zápalová odpoveď vedú k výraznej stimulácii kostnej drene a k urýchlenej tvorbe neutrofilov prostredníctvom mechanizmu označovaného ako núdzová granulopoéza (emergency granulopoiesis). Tento proces, ktorý sprostredkuje najmä faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF), IL-6 a TNF-α, vedie k uvoľňovaniu nielen zrelých, ale aj nezrelých foriem neutrofilov do periférnej krvi.^(12,18)
Nezrelé neutrofily vykazujú zníženú fagocytárnu aktivitu, oslabenú schopnosť oxidačného vzplanutia a obmedzenú migračnú kapacitu a tiež schopnosť tvoriť NETs.^(19–21)
Napriek tomu bolo pozorované, že zvýšený podiel nezrelých neutrofilov koreluje s koncentráciou extracelulárnej DNA (ecDNA), závažnosťou sepsy, rozvojom orgánovej dysfunkcie a nepriaznivou prognózou, čo je pravdepodobne spôsobené intenzitou akútnej zápalovej odpovede.⁽²²⁾

Neutrofilové extracelulárne pasce (NETs)

Neutrofilové extracelulárne pasce (neutrophil extracellular traps, NETs) sú sieťovité extracelulárne štruktúry tvorené dekondenzovanou chromatínovou DNA, histónmi a proteín-
mi neutrofilových granúl, ako sú myeloperoxidáza (MPO) a neutrofilová elastáza.⁽¹⁰⁾ Ich uvoľňovanie prebieha prostredníctvom špecifického bunkového programu –⁠ NETózy. NETóza môže vyústiť do lýzy neutrofilu (lytická, resp. „suicidálna“ NETóza závislá od enzýmu PAD4), alebo uvoľnenia DNA do extracelulárneho priestoru bez toho, aby bola narušená integrita bunky (vitálna NETóza).^(23,24)

Dvojaká úloha NETs pri sepse

NETs zohrávajú v patofyziológii sepsy dvojsečnú úlohu. Na jednej strane efektívne zachytávajú a imobilizujú široké spektrum patogénov vrátane baktérií, vírusov a húb, čím obmedzujú ich šírenie a podporujú ich elimináciu imunitným systémom.^(23,25,26) Na druhej strane však nadmerná a/alebo dysregulovaná tvorba NETs významne prispieva k poškodeniu vlastných tkanív a môže spôsobiť intravaskulárnu koaguláciu.⁽²⁷⁾ Excesívna NETóza je spojená s poškodením endotelu, zvýšenou vaskulárnou permeabilitou, poruchou mikrocirkulácie, imunotrombózou a následnou orgánovou dysfunkciou.^(28–30)

NETs, endotel a imunotrombóza

NETs a ich komponenty, dominantne extracelulárne históny, narúšajú integritu bunkových membrán, indukujú apop-
tózu alebo nekrózu endotelu a prispievajú k degradácii endotelového glykokalyxu.⁽²⁷⁾ Súčasne podporujú adhéziu trombocytov a leukocytov, čím sa zvyšuje riziko mikrovaskulárnej obštrukcie a poruchy tkanivovej perfúzie.

Významné je aj úzke prepojenie NETs s aktiváciou koagulačného systému. NETs poskytujú štruktúrnu matricu pre agregáciu trombocytov, aktiváciu trombínu a depozíciu fibrínu. Aktivácia faktora XII NETmi predstavuje kľúčový mechanizmus prepojenia vrodenej imunity a koagulácie, ktorý vedie k rozvoju sepsou indukovanej koagulopatie a diseminovanej intravaskulárnej koagulácie.^(12,31–33) Výsledkom týchto procesov je pretrvávajúca mikrovaskulárna trombóza a progresívne poškodenie orgánov, najmä pľúc, obličiek, pečene a centrálneho nervového systému.^(33–35)

NETs u pediatrických pacientov

Význam NETs v patogenéze sepsy u pediatrických pacientov nie je zatiaľ úplne pochopený, aj vzhľadom na špecifiká neutrofilovej odpovede a nezrelosť regulačných mechanizmov detského imunitného systému. Experimentálne aj klinické pozorovania naznačujú účasť nadmernej NETózy v patogenéze sepsou indukovaného akútneho poškodenia obličiek, infekcie dýchacích ciest a porúch centrálneho nervového systému.^(36–38) Úloha NETs v patogenéze sepsy u detí je tak predmetom narastajúceho záujmu. Jasných dostupných dôkazov je zatiaľ málo a sú značne heterogénne. Yost a spol. ako prví opísali, že neutrofily novorodencov, na rozdiel od neutrofilov dospelých, nedokážu tvoriť NETs v odpovedi na zápalové stimuly, čo identifikovali ako vývojový imunodeficit predisponujúci novorodencov k infekciám.⁽³⁹⁾ Naopak štúdie využívajúce kombináciu animálnych modelov a analýzu klinických vzoriek preukázali, že 2-týždňové myši produkujú významne viac NETs ako dospelé jedince, a to v dôsledku zvýšenej expresie PAD4 a následnej citrulinizácie histónu H3, nie v dôsledku ich zníženej degradácie. Tieto mláďatá súčasne vykazovali výraznejšie orgánové poškodenie a zápalovú odpoveď oproti starším jedincom, pričom liečba deoxyribonukleázou (odstránenie NETs) alebo inhibítorom PAD4 (Cl-amidín –⁠ zabránenie vytvoreniu NETs) výrazne zlepšila ich prežívanie. V translačnej časti štúdie mali pediatrickí septickí pacienti signifikantne vyššiu koncentráciu cirkulujúcich NETs ako dospelí pacienti so sepsou.⁽⁴⁰⁾ Tento potenciálny paradox zvýšenej schopnosti tvoriť NETs u malých detí oproti dospelým a novorodencom je však málo preskúmaný a metodicky neporovnateľný. Naopak v nami publikovanej štúdii porovnávajúcej tvorbu NETs v reakcii na mitochondriálne DAMPs u zdravých jedincov rôznych vekových skupín sme pozorovali pozitívnu koreláciu medzi tvorbou a koncentráciou NETs a vekom pacientov.⁽⁴¹⁾

Klinické štúdie u detí poskytujú nekonzistentné výsledky. Hoppenbrouwers a spol. zaznamenali výrazne zvýšené koncentrácie komplexov myeloperoxidázy-DNA (MPO-DNA) v sére detí s meningokokovou sepsou, avšak tie nekorelovali so závažnosťou ochorenia.⁽⁴²⁾ Stiel a spol. naopak nezistili v porovnaní s kontrolami rozdiely v koncentrácii markerov NETs –⁠ ecDNA, neutrofilovej elastázy a MPO –⁠ v pupočníkovej krvi novorodencov, u ktorých sa neskôr rozvinula včasná neonatálna sepsa.⁽⁴³⁾ Lenz a spol. merali plazmatické markery NETs u predčasne narodených novorodencov so suspektnou sepsou a zistili, že ecDNA a deoxyribonukleáza I boli významne vyššie oproti kontrolným vzorkám, zatiaľ čo žiadne rozdiely neboli pozorované v koncentrácii citrulinizovaného histónu H3 a neutrofilovej elastázy.⁽⁴⁴⁾ V predchádzajúcej práci sme tiež pozorovali významne vyššiu koncentráciu ecDNA, myeloperoxidázy a katelicidínu v moči detí s infekciou močových ciest v porovnaní so zdravými kontrolami, pričom koncentrácia ecDNA pozitívne korelovala s trvaním horúčky a intenzitou zápalu.⁽³⁶⁾ V súvislosti s pandémiou covidu-19 bolo pozorované výrazné zvýšenie koncentrácie komponentov NETs u detí s multisystémovým zápalovým syndrómom (MIS-C), vrátane histologicky potvrdenej depozície NETs v kožných biopsiách.^(45,46)

Celkovo možno konštatovať, že napriek existencii niekoľkých štúdií je fenomén NETózy v detskom veku doposiaľ nedostatočne preskúmaný, primárne kvôli metodologickej nekonzistentnosti štúdií, akými sú odlišný vek pacientov (novoredenci vs. staršie deti), a tiež neštandardizovaným analytickým postupom. Klinický význam NETózy pri pediatrickej sepse tak zostáva neobjasnený a je priestorom pre ďalšie štúdie.

NETs ako biomarkery a terapeutický ciel

Zvýšené koncentrácie cirkulujúcej ecDNA, histónov a komplexov MPO–DNA u dospelých pacientov korelujú so závažnosťou zápalu a pri sepse tiež s mortalitou pacientov a post-septickými komplikáciami, čo poukazuje na potenciál komponentov NETs ako prognostických biomarkerov.^(47–50)
Súčasne sa skúmajú terapeutické stratégie zamerané na moduláciu tvorby NETs, vrátane enzymatickej degradácie NETs pomocou deoxyribonukleázy I, inhibície PAD4 a neutralizácie toxických histónov heparínovými derivátmi.^(31,51,52)
Napriek sľubným experimentálnym výsledkom použitia rekombinantnej deoxyribonukleázy I a inhibítora PAD4 na myšiach klinické dôkazy u septických pacientov o ich účinnosti zatiaľ chýbajú. V súčasnosti však prebieha niekoľko klinických skúšaní zameraných na degradáciu NETs deoxyribonukleázou (NCT05453695, NCT01952470) a na inhibíciu potenciálne cytotoxických enzýmov zapojených do ich tvorby, vrátane neutrofilovej elastázy (NCT05697016). Paralelne s týmito skúšaniami prebieha v rámci projektu
BEATsep (Horizon Europe) systematické sledovanie kinetiky tvorby a klírensu NETs u dospelých aj detských pacientov so septickým šokom, s cieľom overiť predpoklad, že perzistujúce cirkulujúce NETs prispievajú k dlhodobej imunitnej dysregulácii a rozvoju Pot-Intensive Care Syndrome (PICS).

Endotelová dysfunkcia ako kľúčové rozhranie imunity, mikrocirkulácie a koagulácie

Endotel nepredstavuje pri sepse pasívnu výstelku cievneho riečiska, ale vysoko aktívny regulačný orgán, ktorý zohráva zásadnú úlohu v integrácii imunitnej odpovede, hemostázy a regulácie mikrocirkulácie. Endotelové bunky exprimujú široké spektrum receptorov vrodenej imunity vrátane toll-like receptorov, receptorov pre cytokíny, chemokíny a DAMPs, čím sa priamo podieľajú na rozpoznaní infekcie a iniciácii zápalovej odpovede.^(15,16,34) V skorých fázach sepsy vedie pôsobenie prozápalových cytokínov, aktivácia komplementového systému a priama interakcia patogénov s endotelom k jeho aktivácii, zvýšenej expresii adhezívnych molekúl (ICAM-1, VCAM-1, E-selektín) a strate fyziologických antikoagulačných a bariérových vlastností.^(31,34) Kľúčovým patofyziologickým mechanizmom je poškodenie endotelového glykokalyxu, ktorý za normálnych okolností zabezpečuje mechanickú ochranu endotelu, reguluje cievnu permeabilitu a bráni nadmernej adhézii leukocytov a trombocytov. Jeho degradácia vedie k zvýšenej vaskulárnej permeabilite, poruche regulácie tekutinovej rovnováhy a k rozvoju mikrovaskulárneho poškodenia.^(32,34)

Endotelová dysfunkcia pri sepse úzko súvisí s nadmernou aktiváciou vrodenej imunity. Mediátory zápalu a produkty aktivovaných imunitných buniek, vrátane NETs, ktorých patofyziologická úloha bola diskutovaná vyššie, významne prispievajú k strate endotelovej integrity a regulačných funkcií.^(27,53) Endotel sa tak stáva nielen cieľom, ale aj „zosilňovačom“ zápalovej odpovede, čím sa udržiava bludný kruh imunitnej aktivácie a cievneho poškodenia. Významným dôsledkom endotelovej dysfunkcie je porucha rovnováhy medzi koaguláciou a fibrinolýzou. Aktivovaný endotel stráca schopnosť inhibovať koagulačné mechanizmy prostredníctvom trombomodulínu, heparánsulfátu a proteínu C, zatiaľ čo súčasne dochádza k zvýšenej expresii tkanivového faktora a k supresii fibrinolýzy.⁽³¹⁾ Výsledkom je hyperkoagulačný stav charakterizovaný tvorbou mikrotrombov, poruchou mikrocirkulácie a regionálnou ischémiou, ktoré významne prispievajú k rozvoju orgánovej dysfunkcie.^(33,34)

Za fyziologického stavu je zvýšená priepustnosť endotelovej bariéry lokalizovaná a časovo obmedzená, čo umožňuje cielený presun imunitných buniek do miesta infekcie. Pri sepse však strata regulačných mechanizmov vedie ku generalizovanej vaskulárnej hyperpermeabilite, intravaskulárnej hypovolémii a presunu tekutín do interstícia („third spacing“), čo sa klinicky manifestuje hypotenziou a poruchou tkanivovej perfúzie.^(31,34) V ťažkých prípadoch tento proces vyústi do rozvoja diseminovanej intravaskulárnej koagulácie a multiorgánovej dysfunkcie.

Endotelová dysfunkcia je centrálnym patofyziologickým uzlom sepsy, v ktorom sa prepája vrodená imunita, zápal, koagulácia a mikrocirkulačné zlyhanie. Jej pretrvávanie významne prispieva k udržiavaniu dysregulovanej hostiteľskej odpovede a vytvára podmienky pre následný rozvoj sepsou indukovanej imunosupresie a orgánového zlyhania. Endotelové a mikrocirkulačné zlyhanie tak vytvára podmienky nielen pre orgánové poškodenie, ale aj pre hlboké zmeny imunitnej a metabolickej homeostázy.

Imunometabolická dysregulácia a multiorgánové zlyhanie pri sepse

Počas sepsy sa hyperzápalové a imunosupresívne mechanizmy často prekrývajú a prebiehajú paralelne. Kým v skorých fázach dominuje nadmerná aktivácia vrodenej imunity s masívnou produkciou prozápalových cytokínov, u značnej časti pacientov dochádza v priebehu ochorenia k rozvoju sepsou indukovanej imunosupresie, označovanej ako imunoparalýza.^(9,10) Imunoparalýza je charakterizovaná funkčnými poruchami vrodenej aj adaptívnej imunity, vrátane zníženej expresie HLA-DR na monocytoch, apoptózy T a B lymfocytov, vyčerpania efektorových T buniek  a expanzie regulačných T lymfocytov.^(9,10,54,55) Klinickým dôsledkom tohto stavu je zvýšená náchylnosť na sekundárne nozokomiálne infekcie, oportunistické patogény a reaktiváciu latentných vírusových infekcií, čo významne zhoršuje prognózu pacientov so sepsou.

Tvorba NETs ako most medzi hyperzápalom a imunoparalýzou

Rastúci počet dôkazov naznačuje, že nadmerná tvorba NETs nie je len efektorom hyperzápalovej fázy, ale aktívne prispieva k prechodu do stavu imunoparalýzy.⁽⁵⁶⁾ Masívna suicidálna NETóza vedie k rýchlej deplécii zrelých neutrofilov, čo stimuluje emergentú granulopoézu a zaplavenie cirkulácie nezrelými neutrofilmi s obmedzenou fagocytárnou kapacitou.^(18,56) Extracelulárne históny z NETs sú priamo cytotoxické voči lymfocytom a podporujú expresiu PD-L1 na myeloidných bunkách, čo vedie k vyčerpaniu T lymfocytov.^(9,57) Zároveň pretrvávajúca expozícia monocytov DAMPs uvoľnenými pri NETóze (históny, HMGB1) indukuje endotoxínovú toleranciu so zníženou expresiou HLA-DR, hlavným markerom imunoparalýzy.^(7,9) U detí môže byť toto prepojenie obzvlášť významné, v dôsledku zvýšenej expresie PAD4, pričom práve NETs a nie respiračné vzplanutie predstavujú ich primárny efektorový mechanizmus vrodenej imunity.⁽⁴⁰⁾ Priamy dôkaz o kauzálnom prepojení tvorby NETs s imunoparalýzou v pediatrickej kohorte však doposiaľ chýba.

Imunitná dysregulácia je pri sepse úzko prepojená s hlbokými metabolickými poruchami na úrovni buniek. Pretrvávajúci zápal, porucha mikrocirkulácie a endotelová dysfunkcia vedú k zníženej dodávke kyslíka do tkanív a k rozvoju tzv. cytopatickej hypoxie, pri ktorej bunky nie sú schopné efektívne využívať dostupný kyslík.^(58,59) Kľúčovú úlohu v tomto procese zohráva mitochondriálna dysfunkcia, sprevádzaná poruchou oxidačnej fosforylácie, zníženou produkciou ATP a zvýšenou tvorbou reaktívnych kyslíkových radikálov. Mitochondrie sú zároveň úzko prepojené s reguláciou imunitnej odpovede. Zmeny bunkového metabolizmu ovplyvňujú diferenciáciu a funkciu imunitných buniek, pričom energetický deficit podporuje prechod k imunosupresívnemu fenotypu. Tento vzájomný vzťah medzi imunitnou odpoveďou a bunkovým metabolizmom viedol k formulácii konceptu imunometabolickej dysregulácie ako centrálneho mechanizmu patogenézy sepsy.⁽⁵⁸⁾

Porucha mikrocirkulácie, mitochondriálna dysfunkcia a pretrvávajúca imunitná dysregulácia spoločne prispievajú k rozvoju multiorgánovej dysfunkcie (multiple organ dysfunction syndrome, MODS), obr. 1. Orgánové zlyhanie pri sepse nevzniká výlučne v dôsledku hypoperfúzie alebo ischemického poškodenia, ale predstavuje komplexný dôsledok zápalu, imunotrombózy, endotelovej dysfunkcie a bunkového energetického zlyhania.^(34,59) Tento mechanizmus vysvetľuje, prečo sa orgánová dysfunkcia môže rozvíjať aj pri zdanlivo adekvátnej makrohemodynamickej stabilizácii. U pediatrických pacientov môže byť imunometabolická dysregulácia ešte výraznejšia vzhľadom na vývinové špecifiká imunitného systému, rozdielnu mitochondriálnu funkciu a obmedzené metabolické rezervy. Multiorgánová dysfunkcia tak predstavuje konečný spoločný výsledok dysregulovanej hostiteľskej odpovede, ktorý je hlavným determinantom mortality a dlhodobej morbidity pri ťažkej sepse a septickom šoku.^(1,2,5) V tab. 1 a 2 sumarizujeme patofyziologické determinanty sepsy a klinický prístup, berúc do úvahy klinickú rozmanitosť sepsy.

Záver

Pochopenie patogenézy sepsy u pediatrických pacientov sa v ostatných rokoch výrazne prehĺbilo, no zároveň odhalilo novú vrstvu komplexnosti. Dysregulácia vrodenej imunity, porucha granulopoézy, nadmerná tvorba NETs, endotelová dysfunkcia a rozvoj imunoparalýzy nie sú len paralelné deje –⁠ sú to vzájomne sa potencujúce mechanizmy, ktoré spoločne utvárajú klinický obraz pacienta so sepsou. Neutrofily a NETs sú v tomto procese kľúčovými efektormi ale i induktormi orgánového poškodenia. Ich úloha v dlhodobých dôsledkoch sepsy a rozvoji PICS zostáva predmetom aktívneho výskumu, vrátane európskeho projektu BEATsep (Horizon Europe, Grant No. 101137484), na ktorom participujeme. Práve hlbšie poznanie týchto mechanizmov predstavuje najsľubnejšiu cestu k novým cieleným terapeu-
tickým stratégiám a k zlepšeniu prognózy detských pacientov so sepsou.