Prague Hepatology Meeting 2010 – novinky z hepatopatologie


Prague Hepatology Meeting 2010 – hepatopathology news

This review summarizes the highlights in hepatopathology presented during the Prague Hepatology Meeting 2010. Gut flora (microbiome) and intestinal permeability seems to play an important role during progression into liver cirrhosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Molecular diagnosis allows the distinction of several types of hepatocellular adenoma with different risks of malignant progression. Experimental hepatology is currently focused on the role of epigenetics during pathogenesis of alcoholic liver disease. The most studied topic in viral hepatitis C is the mechanisms of resistance to antiviral treatment. Pathogenesis of liver fibrosis and the role of keratins in the pathology of liver disease are areas of scientific interest as well.

Keywords:
gut flora – liver cirrhosis – liver tumors – nonalcoholic steatohepatitis – regeneration of the liver – alcoholic liver disease – hepatitis C – fibrosis of the liver


Autoři: J. Ehrmann
Působiště autorů: Ústav patologie a Laboratoř molekulární patologie LF UP a FN Olomouc
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 47, 2011, No. 2, p. 50-51
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Přehledový článek shrnuje nejnovější poznatky z oblasti hepatopatologie jež byly předneseny na Prague Hepatology Meeting 2010. V oblasti nealkoholické steatohepatitidy hraje v současné době důležitou roli střevní mikroflóra a permeabilita zažívacího traktu, které významným způsobem ovlivňují riziko vzniku jaterní cirhózy. U nádorů jater se pozornost zaměřuje na molekulární diagnostiku, umožňující např. u hepatocelulárního adenomu rozlišit několik podtypů s různým rizikem maligního zvratu. Experimentální hepatologie se v současnosti zabývá zejména rolí epigenetických faktorů při vzniku alkoholového postižení jater. Virové hepatitidě C je věnována pozornost z hlediska mechanizmů vzniku rezistence k terapii. Stále důležitým tématem zůstává problematika patogeneze jaterní fibrózy a problematika role keratinů v patogenezi hepatopatií.

Klíčová slova:
střevní mikroflóra – jaterní cirhóza – nádory jater – nealkoholická steatohepatitida – alkoholová hepatopatie – hepatitis C – fibróza jater

V září loňského roku se v pražském hotelu Diplomat konala pod záštitou České hepatologické společnosti již poněkolikáté akce nazvaná Prague Hepatology Meeting. Ve středoevropském měřítku jde o zcela ojedinělou událost, přední odborníci prezentují v průběhu tří dnů nejnovější data a výsledky vědeckých studií ve všech oblastech hepatologie. Organizátoři samozřejmě nezapomněli ani na oblast histopatologie a v průběhu minulých let se za řečnickým pultem vystřídali takové osobnosti světové hepatopatologie jako jsou Pierre Bedossa, Valerie Paradis, Alastair D. Burt, Peter Schirmacher aj. Rok 2010 byl ve znamení několika klíčových sdělení.

Nealkoholické postižení jater

Luca Miele (Řím) prezentoval novinky v patogenezi nealkoholického poškození jater. Jednou z nejrizikovějších skupin pro vznik nealkoholické steatohepatitidy (NAFLD/NASH) jsou pacienti s tzv. metabolickým syndromem (MS). Výsledky studií prokázaly, že MS (resp. centrální obezita) ovlivňují v zažívacím traktu tři základní procesy: rovnováhu intestinálního mikrobiomu, funkci osy střevo–játra a funkci hormonů GIT. Ukazuje se, že změny střevní mikroflóry a změny permeability zažívacího traktu významným způsobem ovlivňují riziko vzniku steatózy, nealkoholické steatohepatitidy (NAFLD/NASH) a fibrózy resp. jaterní cirhózy. Produkty a metabolity bakterií v zažívacím traktu mohou při současném zvýšení permeability střevní stěny zhoršit jaterní funkce – bylo zjištěno, že u pacientů s NAFLD/NASH byly v porovnání s normální populací zaznamenány signifikantně vyšší hladiny bakteriálního endotoxinu; navíc bylo na zvířecích modelech zjištěno, že vyšší hladiny lipopolysacharidu (LPS) také indukují proces fibrotizace. Důvodem zvýšené permeability jsou dieta s vysokým obsahem tuků, kouření a vysoký příjem fruktosy (např. umělé limonády). Ukazuje se tedy, že NAFLD/NASH je onemocněním s výrazným podílem vlivu dietních faktorů.

Alkoholové postižení jater

Sam Zakhari (Bethesda) objasňoval roli epigenetických faktorů u alkoholového postižení jater. Klíčovými epigenetickými procesy jsou DNA metylace, modifikace histonů a modulace RNA; alkohol může různým způsobem ovlivňovat všechny tři. Bylo zjištěno, že alkohol je významným faktorem, který indukuje hypometylaci. U HCC je přítomna globální hypometylace DNA, a to ve více jak 70%. Alkohol tedy může při rozvoji HCC hrát významnou roli. Alkohol také cestou NADH/NAD+ aktivuje skupinu proteinů SIRT (sirtuin proteins), které modulací acetylace/deacetylace vedou k aktivaci mnoha genů, včetně těch regulujících důležité procesy jako jsou apoptóza, diferenciace a metabolismus (lipogeneze a glukoneogeneze). Alkohol také ovlivňuje regulaci některých miRNA (miRNA 212 a miRNA 122), které se podílejí zejména na vzniku steatózy. Je tedy zřejmé, že negativní účinky alkoholu na jaterní tkáň jsou komplexnější než se doposud předpokládalo. Nadějí z tohoto faktu vyplývající je pak možnost potencionálního terapeutického ovlivnění epigenetických procesů např. pomocí v současnosti intenzivně studovaných anti-miRNA terapeutik.

Hepatitida C

Stuart Ray (Baltimore) se svým týmem zjistil, že prolongované použití virostatik s přímým účinkem na genom HCV vede k významnému zvýšení počtu mutací viru hepatitidy C. Tyto mutace mohou vyvolat dlouhodobou rezistenci na terapii. Faktory ovlivňující zda k této situaci dojde, jsou četnost HCV rezistentních (tedy mutovaných) variant viru před zahájením léčby; takový průběh terapie, jež nevede k SVR (sustained viral response, volně přeloženo trvalá eliminace viru) a rychlost regenerace hepatocytů. Na základě těchto poznatků S. Ray pokládá klíčové otázky:

  1. Mají v současnosti pacienti se středním stupněm fibrózy jater raději čekat na bezpečnější terapii než stávající léčebné protokoly a eliminovat tak riziko vzniku rezistence s možnou paradoxní progresí základního onemocnění po léčbě?
  2. Bude v budoucnu existovat terapie, která povede k eliminaci více jak 80 rezistentních virů?
  3. Co může redukovat riziko vzniku rezistentních kmenů?

Odpovědi na jednotlivé otázky nejsou zdaleka jasné, kromě obecných návrhů, jakými jsou potřeba dalších studií a nutnost edukace pacientů, navrhují autoři jedno klíčové pravidlo: testovat pacienty po zahájení léčby virostatiky na přítomnost HCV RNA, a to každé 4 týdny. V případě, že HCV RNA je stále přítomna resp. dramaticky neklesá, léčbu okamžitě ukončit a tím do značné míry omezit riziko vzniku rezistence.

Jaterní fibrogeneze

Massimo Pinzani (Florencie) shrnul současné poznatky o mechanismech fibrogeneze jater. Rozlišujeme dva typy fibrotizace jater: typ centrální a typ portální. Pro oba je společná tzv. kapilarizace sinusoid, rozdílná je lokalizace (portální a centrální) a příčiny. K portálnímu typu fibrotizace vedou chronické virové hepatitidy a primární biliární cirhóza, k centrálnímu resp. pericentrálnímu typu fibrotizace vede alkoholová hepatitida nebo steatohepatitida. Za buňky zodpovědné za vznik fibrózy jsou považovány myofibroblasty. Jejich původ je však různý: mohou pocházet z kostní dřeně; mohou vzniknout epitelovo-mezenchymových transformací hepatocytů resp. cholangiocytů; zdrojem mohou být portální fibroblasty a nebo hvězdicové (Itovy) buňky. K indukci tvorby aktivních myofibroblastů vedou chemokiny, dále profibrogenní, proangiogenní a prozánětlivé adipokiny (leptin, rezistin, adiponektin), kyslíkové radikály (ROS), ale např. i apoptóza hepatocytů. Proces fibrotizace také indukují již výše zmiňované (L. Miele) poruchy permeability střevní stěny, nerovnováha střevní mikroflóry a též inzulínová rezistence resp. obesita (metabolický syndrom). Z hlediska praktického je důležité, že znalosti příčin a mechanizmů fibrózy mohou vést k jejímu zabránění nebo dokonce k indukci její regrese – byť byla před několika lety i teoretická možnost regrese fibrózy považována za herezi.

Nádory jater

Peter Schirmacher (Heidelberg) podal nejnovější informace z diferenciální diagnostiky a klasifikace hepatocelulárního karcinomu (HCC): tento tumor typicky exprimuje cytokeratin 7 a CA19-9; zdůrazněna je však existence „šedé zóny“ (až 20%!) s nejasným imunofenotypem, ztěžujícím zejména diferenciální diagnózu vůči metastatickému adenokarcinomu tlustého střeva. Důkazem průniku molekulárně biologických metod do diagnostické praxe v oblasti hepatologie je nová klasifikace hepatocelulárního adenomu (HCA). Existují 4 typy HCA:

1. Klasický HCA (50%; typická mutace genu hnf-1; imunohistochemická exprese LFABP – liver fatty acid-binding protein; bez rizika maligní transformace)

2. Zánětlivý HCA (40%; typická mutace genu gp-130, imunohistochemická exprese C reaktivního proteinu a SAA – serum amyloid protein; charakteristický vysoký BMI – body mass index; nízké riziko maligní transformace)

3. Atypický HCA (5%; typická mutace genu pro beta-catenin; imunohistochemicky exprese beta-cateninu; vysoké riziko maligní transformace – až 40%)

4. Neklasifikovaný HCA (5%; nesplňuje výše uvedená kriteria).

Obecně leží budoucnost diagnostiky HCC zejména v prediktivním molekulárním profilování, nutno však zdůraznit, že v současnosti v praxi dosud žádné konkrétní prediktivní markery pro HCC neexistují.

Keratiny u jaterních onemocnění

Pavel Strnad (Ulm) předložil ucelený pohled na význam keratinů u jaterních onemocnění. Existuje asi 50 keratinů rozdělených do skupin I a II, jež spolu mohou tvořit homo- a heterodimery. V jaterní tkáni je nejvýznamnějším keratinem heterodimer K8/K18. Změny této molekuly jsou významné v patogenezi různých onemocnění jater resp. hepatocytů. Bylo zjištěno, že některé mutační varianty K8/K18 (varianta R341 H) se mohou podílet na progresi chronické hepatitidy C, primární biliární cirhózy, akutního selhání jater nebo mohou zvyšovat jaterní toxicitu acetaminofenu. Fragmenty K8/K18 přítomné v séru mohou být též validním indikátorem jaterního onemocnění. Části keratinů uvolněné při nekróze nebo apoptóze hepatocytů (např. protein M30 nebo nově studovaný protein D237), lze detekovat pomoci imunohistochemie či ELISA a sledovat tak míru poškození jater. K8/K18 je také hlavní částí Malloryho/Denkových tělísek. Zevrubné studie ukazují, že tato tělíska nejsou častá jen u alkoholových hepatopatií (v 65%), ale i u primární biliární cirhózy (v 25%), Wilsonovy choroby (v 25%) a u hepatocelulárního karcinomu (také v cca 25%).

Programové schéma PHM 2010 zahrnovalo také problematiku patogeneze, diagnostiky a léčby cirhózy, problematiku transplantace jater, genetických onemocněni jater a problematiku cholestázy: ve všech těchto oblastech hepatologie byla vždy jednotlivými přednášejícími zdůrazněna klíčová role histopatologie a molekulární patologie.

Literatura

Pro zájemce o detailnější pohled na celý program PHM 2010 autor příspěvku doplňuje místo klasického seznamu použité literatury odkaz na stránky sjezdu, na nichž jsou díky velkorysosti všech přednášejících volně k dispozici všechna sdělení in extenso, a to nejen ve formě Power Point prezentace, ale i s kompletním audiovizuálním záznamem.

http://www.congressprague-gallery.cz/CONGRESS/PHM_2010/video.php

Adresa pro korespondenci:
Prof. MUDr. Jiří Ehrmann, Ph.D.
Ústav patologie a Laboratoř molekulární
patologie LF UP a FN Olomouc
Hněvotínská 3, Olomouc 77515
Tel. 585632466, Fax: 585632966
e-mail: jiri.ehrmann@hotmail.com


Štítky
Patologie Soudní lékařství Toxikologie

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská patologie

Číslo 2

2011 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se