Lurasidon v léčbě adolescentní schizofrenie

Souhrn

Lurasidon je jedním z nejnověji registrovaných antipsychotik na našem trhu, který je indikován k léčbě schizofrenie nejen u dospělých, ale i u dospívajících. Mezi jeho hlavní přednosti patří nízké riziko kardiometabolických nežádoucích účinků. Cílem této práce je pomocí kazuistik čtyř pacientek, léčených nanašem pracovišti pro schizofrenii, ukázat jeho užití u adolescentů za sledování některých metabolických parametrů. U tří pacientek došlo během jeho užívání k vymizení psychotických příznaků, normalizaci hyperprolaktinémie způsobené risperidonem a poklesu hmotnosti. U čtvrté pacientky se lurasidon naopak neosvědčil.

Klíčová slova:

adolescenti – schizofrenie – lurasidon – kardiometabolické nežádoucí účinky – prolaktin

Úvod

Schizofrenie stále zůstává jedním z nejzávažnějších psychiatrických onemocnění se značně devastačním potenciálem pro život pacientů, u kterého jen pomalu postupuje vývoj takového ideálního léku, jenž by byl schopen vyrovnaně léčit pozitivní, negativní, afektivní i kognitivní příznaky za doprovodu pouze minimálních nežádoucích účinků. Na trhu však postupně přibývají preparáty, které se snaží tomuto požadavku přiblížit. Mezi nejnověji registrovaná atypická antipsychotika v České republice patří lurasidon, jehož antipsychotický efekt, pozitivní vliv na kognitivní funkce a nízké riziko kardiometabolických nežádoucích účinků z něj činí zajímavou alternativu nejen pro dospělé, ale také adolescentní pacienty, neboť v této věkové skupině mívá schizofrenie závažnější průběh a horší prognózu [1].

Schizofrenie zkracuje život pacientů o 17–20 let [2]; pacienti mají vyšší riziko úmrtí např. na kardiovaskulární onemocnění [3], která jsou v České republice dlouhodobě na prvním místě příčin úmrtí [4]. Je tedy zjevné, že lék s nízkými kardiometabolickými nežádoucími účinky poptávají pro své pacienty i pedopsychiatři; v očích adolescentních pacientů pak může dlouhodobé riziko zdravotních komplikací vedoucích ke zkrácení života zastiňovat obava ze stigmatizace v kolektivu vrstevníků samotným onemocněním i bezprostředními nežádoucími účinky léků, jako jsou nárůst hmotnosti či galaktorea.

Lurasidon se silně váže na plazmatické proteiny a je metabolizován v játrech pomocí CYP3A4 na tři aktivní a dva neaktivní metabolity. Má antagonistický efekt na dopaminové D2 receptory a serotoninové 5-HT2A a 5-HT7 receptory, parciálně agonistický efekt na serotoninové 5-HT1A receptory a nízkou afinitu vůči muskarinovým M1 receptorům, histaminovým H1 receptorům a A1 adrenergním receptorům Tento receptorový profil naznačuje vedle antipsychotického efektu jeho prokognitivní a antidepresivní aktivitu, nízké riziko extrapyramidových nežádoucích účinků, periferních i centrálních anticholinergních nežádoucích účinků, sedaci i nárůstu hmotnosti a hypotenze [5,6]. Dle souhrnu údajů o přípravku je v současné době lurasidon indikován k léčbě schizofrenie dospělých a dospívajících ve věku 13 let a starších. Pojišťovnou je hrazen v další linii léčby a) při nesnášenlivosti předchozí léčby alespoň dvěma antipsychotiky 2. generace a/nebo u již léčených pacientů atypickými antipsychotiky s prokázanou obezitou (BMI > nebo = 30) a/nebo při průkazu vzniku inzulinové rezistence, diabetu či dyslipidémie b) při nemožnosti užívat risperidon z důvodu výskytu závažné hyperprolaktinémie. V případě, že po 2–4 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena [7].

Zatímco zahraniční literatura přináší bohaté množství informací týkajících se nejen využití lurasidonu v terapii schizofrenie u dospělých i adolescentních pacientů, ale také jeho potenciálu při léčbě např. afektivních poruch [8,9], v českých zdrojích najdeme vzhledem k jeho registraci až v roce 2020 spíše skromný počet prací. Tu první sepsali Švestka a Mohr [10] už v roce 2011. Mohr a Masopust [11] dále popsali jeho profil, Mohr [12] vliv na kognitivní funkce u schizofrenie, jeho využití na kazuistikách ukázali Hubeňák [13] a Ustohal a Hořínková [14]. Podávání lurasidonu jako jednoho z atypických antipsychotik u adolescentů zmiňuje Hrdlička [15], avšak česká práce zabývající se pouze lurasidonem v léčbě adolescentů zatím chybí. Podělit se o vlastní zkušenosti s užitím lurasidonu u dospívajících byl i důvod vzniku této kazuistické série.

Následující kazuistiky představují čtyři pacientky poprvé hospitalizované s diagnózou schizofrenie. Tři z nich byly úspěšně léčeny lurasidonem, pro čtvrtou se toto antipsychotikum ukázalo jako nevhodné. Data ze všech kazuistik porovnává tab. 1.

Kazuistika 1

Čtrnáctiletá žákyně základní školy byla přijata akutně pro podezření na náhlé zhoršení plíživě se rozvíjející paranoidní schizofrenie. Ze strany otce se u několika členů rodiny vyskytovala psychiatrická zátěž (závislost na alkoholu, afektivní poruchy). Dva roky před přijetím prodělala pacientka onemocnění COVID-19 s následnou déletrvající zvýšenou únavností a přechodným zhoršením školního výkonu. Přibližně v tomto období také poprvé vyzkoušela marihuanu, kterou později užívala pro subjektivní pocity úlevy od psychotických obtíží. Asi rok před přijetím se začaly rozvíjet mikromanické, obavné a paranoidní bludy a negativní symptomatika –⁠ potíže s péčí o sebe, školní docházkou i soustředěním, sociální stažení. Auditivní halucinace se objevily asi měsíc před přijetím k hospitalizaci. Na klinice dominovaly celkovému obrazu poruchy myšlení formálního i obsahového charakteru (paranoidní, obavné a mikromanické bludy), ojediněle byly zachyceny hypnopompní, sluchové a zrakové halucinace. Léčba risperidonem vedla spíše k narůstající tenzi než ke zlepšení, laboratorní vyšetření krve prokázalo hyperprolaktinémii 77 μg/l. Lurasidon byl zkříženě titrován na 74 mg za přechodného podávání clonazepamu. První zlepšení zachyceno třetí den podávání, propuštěna po 29 dnech podávání. Během hospitalizace došlo k poklesu hmotnosti o 400 g.

Kazuistika 2

Třináctiletá žákyně základní školy byla přijata akutně pro současný postupný rozvoj paranoidní schizofrenie a obsedantně kompulzivní poruchy. Ze strany matky byla zjištěna pozitivní rodinná anamnéza (sclerosis multiplex, úzkostně depresivní obtíže, podezření na laktační psychózu). Sama pacientka absolvovala několik operací cholesteatomu pravého ucha s nutností vyoperování struktur středního ucha, operaci kostní cysty za uchem a adenotomii. Počátek prvních příznaků bylo časově těžké odhadnout, nicméně rodiče pozorovali pozvolné sociální stahování se trvající v řádu několika let. Asi rok před přijetím se objevily obsedantně kompulzivní příznaky se zvyšující se frekvencí a intenzitou zahrnující např. obavy ze špíny, nadměrnou kontrolu, mytí rukou, čištění předmětů, zavírání dveří. Postupně se přidaly i potíže ve škole –⁠ pokles prospěchu a narůstající absence a nakonec i paranoidní bludná produkce. Asi 4 měsíce před přijetím začala pacientka docházet na psychoterapii a krátce poté byla zavedena medikace escitalopramem, ovšem bez efektu. Při přijetí dominovaly hypomimie, sociální stažení, formální a obsahové poruchy myšlení a intrapsychické halucinace, nápadná byla suchá a zarudlá kůže na rukou. Na DPK byl escitalopram vysazen a místo něj byl podáván fluvoxamin, k zaléčení psychotických příznaků byl zvolen risperidon s postupnou titrací na 1,5 mg. Po zjištění hyperprolaktinémie 72,5 μg/l byl však zaměněn za lurasidon s titrací na 74 mg pro die. Mírný třes rukou, jenž se v průběhu podávání objevil, ustoupil po rozdělení do dvou denních dávek. První zlepšení stavu zachyceno devátý den podávání, propuštěna čtyřicátý pátý den podávání. Během hospitalizace poklesla hmotnost o 1,1 kg.

Kazuistika 3

Patnáctiletá žákyně základní školy s hebefrenní schizofrenií byla přijata překladem z pediatrie pro suicidální pokus intoxikací jedem na krysy. Dívka pocházela z dvojčat, její sestra byla léčena pro panické ataky, v širší rodině se dále vyskytly morbus Bechtěrev a suicidium. Prvními příznaky rozvíjejícího se schizofrenního onemocnění bylo bizarní chování s psychotickou interpretací. Sebepoškozování bylo dle pacientky motivované fascinací reakcemi vlastního těla (sebepořezávání vysvětlovala snahou o zjištění maximální únosné míry bolestivosti a následným sledováním hojení ran, nestravitelné předměty jako např. nejedlé části rostlin či sáčky pohlcující vlhkost údajně požívala, aby zkoumala jejich chuť). V úvodu hospitalizace v klinickém obraze dominovaly paralogické a inkoherentní myšlení se zárazy, emoční oploštělost a neadekvátní emoční reakce. Terapie risperidonem vedla k převážnému ústupu psychotických fenoménů, ale také k hyperprolaktinémii 72 μg/l. Po titraci lurasidonu do dávky 74 mg pro die se rozvinula akathizie, rozdělení do dvou dávek bylo bez efektu, celková dávka byla proto snížena na 55 mg pro die, zde se ovšem objevila neadekvátní emoční labilita, k jejíž sanaci byl přikombinován aripiprazol 5 mg s dobrým efektem a bez nežádoucích účinků. Během hospitalizace činil celkový hmotnostní přírůstek 1,5 kg, přibírání však provázelo pouze terapii risperidonem, po nasazení lurasidonu hmotnost klesla o 400 g.

Kazuistika 4

Šestnáctiletá žákyně základní školy byla přijata akutně pro rozvoj hebefrenní schizofrenie, manifestující se agresivními proklamacemi až tendencemi –⁠ do školy přinesla sekyru a vyhrožovala zabitím spolužáků a následnou sebevraždou. V rodině pouze anamnéza větší konzumace alkoholu. Půl roku před přijetím zachycena pokleslá nálada s občasnými auditivními, vizuálními a intrapsychickými halucinacemi a sebepoškozováním, v ambulantní péči medikována sertralinem. Klinickému obrazu dominovalo odměřené chování, emoční oploštělost, místy anetičnost (např. k důsledkům svého plánovaného činu), rozvolněné myšlení a tendence přeceňovat své schopnosti, občas se objevovalo desinhibované chování. Prvně nasazený risperidon vyvolal hyperprolaktinémii 77,5 μg/l. Po lurasidonu vytitrovaném do dávky 74 mg se rozvinula výrazná tenze, plačtivost a sebepoškozování, po 19 dnech podávání proto musel být vysazen. Následně zvolený olanzapin výrazně zmírnil psychotické příznaky, nicméně také zvýšil chuť k jídlu. Nejlepší efekt prokázal aripiprazol v kombinaci s navýšeným sertralinem. Hmotnostní přírůstek během hospitalizace činil 6,9 kg.

Diskuze

Všechny pacientky našeho malého souboru naplnily diagnostická kritéria pro schizofrenii, u dvou se jednalo o hebefrenní schizofrenii, u dvou o paranoidní. Rozvoj symptomatiky byl vždy postupný, ve druhém případě zcela jistě plíživý. U všech pacientek byla v době hospitalizace přítomna kombinace pozitivních, negativních i kognitivních příznaků. Dvě pacientky byly před hospitalizací léčeny antidepresivy, další dvě žádná psychofarmaka neužívaly. První antipsychotická léčba byla všem podána až na DPK, vždy se jednalo o risperidon, který u všech pacientek vyvolal hyperprolaktinémii. Po převodu na lurasidon již pokles prolaktinémie nebyl sledován přímo, pouze byly hodnoceny klinické projevy hyperprolaktinémie, což lze považovat za limitaci této práce. Lurasidon jsme všem pacientkám podávali v jedné denní dávce večer; pokud se objevily nežádoucí účinky, celkovou dávku jsme nejprve rozdělili do dvou, případně ještě snížili. U pacientek propouštěných s lurasidonem pak došlo během jeho podávání k poklesu hmotnosti.

První kazuistika popisuje užití lurasidonu v monoterapii –⁠ prvně zvolený risperidon neprokázal účinnost a byl pacientkou špatně snášen. Je otázka, zda první zlepšení již po 3 dnech podávání lurasidonu nelze přičíst spíše snížení dávky risperidonu. Nežádoucí účinky během podávání jsme nezachytili, dávka 74 mg se ukázala jako optimální. Druhá kazuistika popisuje kombinaci lurasidonu a antidepresiva, v tomto případě fluvoxaminu, podávaného pro souběžně se rozvíjející obsedantně kompulzivní poruchu. Neúčinný risperidon byl i zde úspěšně nahrazen 74 mg lurasidonu, v průběhu podávání se však rozvinul mírný třes rukou, který po rozdělení dávky na 2× 37 mg ustoupil. Třetí kazuistika demonstruje kombinaci lurasidonu a dalšího antipsychotika. U této pacientky prokázal risperidon dobrý antipsychotický efekt a nebýt hyperprolaktinémie a přírůstku hmotnosti, bylo by nejspíš možné pokračovat v jeho podávání. Dávka 74 mg lurasidonu sice z hlediska antipsychotického efektu dokázala risperidon nahradit a také zastavit hmotnostní přírůstek, způsobila však také akathizii. Samotné rozdělení celkové dávky do dvou bylo neúčinné, snížená dávka již neměla dostatečný antipsychotický efekt. Hledali jsme antipsychotikum indikované pro léčbu adolescentů, které by zachovávalo výhodu nízkých kardiometabolických nežádoucích účinků, volba proto padla na aripiprazol. 5 mg zde stačilo na stabilizaci emotivity, nežádoucí účinky jsme nezachytili. Čtvrtá kazuistika ukazuje, že ani tak slibné antipsychotikum jako lurasidon nemusí vyhovovat všem pacientům; během podávání došlo ke zhoršení stavu a po 2 týdnech jsme jej museli vysadit. Podávání olanzapinu provázel výrazný nárůst hmotnosti, proto jsme opět zvolili aripiprazol.

Přestože tato práce není studií, ale pouze souborem čtyř kazuistik, je vhodné připomenout účinnost lurasidonu. Šestitýdenní randomizovaná, placebem kontrolovaná studie 13–17letých adolescentů Goldmana a Loebela [16] spočítala velikost efektu (effect size –⁠ ES) pro dávku 40 mg jako 0,49 a pro dávku 80 mg jako 0,45. Correll a Tocco [17] v šestitýdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii adolescentů 13–17 let porovnávali účinek lurasidonu na pacienty již léčené jinými antipsychotiky s pacienty bez předchozí zkušenosti antipsychotiky. Lurasidon byl podáván v dávce 40 nebo 80 mg, ve výsledcích nebylo dávkování zohledněno. Podle změn na škále PANNS bylo ES pro pacienty léčené jinými antipsychotiky vypočteno na 0,45 a pro pacienty bez předchozí léčby antipsychotiky na 0,75. Tyto hodnoty jsou v souladu se současnými poznatky a nakonec i s naším kazuistickým souborem –⁠ superiorní postavení mezi antipsychotiky má clozapin s ES pohybující se v závislosti na konkrétní publikaci okolo 0,8, naopak řada běžně používaných antipsychotik má ES 0,5 nebo nižší, např. práce Smithe et al. [18] porovnávající ES patnácti různých antipsychotik u dospělých pacientů vypočítala ES pro clozapin 0,88, pro risperidon 0,56 a pro aripiprazol 0,53. Lurasidon zde dosáhl ES 0,33. Čísla v metaanalýze pediatrických studií však vypadají jinak; zde ES vyšla pro clozapin až 1,6, nicméně pro risperidon jen 0,43, pro aripiprazol 0,41, ale pro lurasidon 0,48, tedy již na hranici malého a středně velkého efektu [19]. Řada publikací prokazuje lepší účinek antipsychotik u pacientů bez předchozí zkušenosti s antipsychotickou léčbou (tzv. lékově-naivní pacienti) a/nebo první epizodou schizofrenie [20]. Podávání lurasidonu jako léku první volby je dle doporučených postupů [21] možné a zmiňovaná práce Corrella a Tocca tuto cestu podporuje, v klinické praxi jí však brání výše uvedené omezení úhrady pojišťovnou. I my jsme tedy zvolili jako antipsychotikum první volby risperidon, který takové omezení nemá.

Rogdaki a McCutcheon [22] v síťové metaanalýze 47 studií porovnávali účinky antipsychotik na metabolické parametry dětí a adolescentů. Lurasidon byl zde z hlediska metabolických nežádoucích účinků hodnocen jako relativně benigní, neboť neprokázal vliv na hmotnost, nejistý vliv měl na BMI a na hladinu triglyceridů a prolaktinu v krvi; důkazy pro změnu glykemie nalačno a celkovou hladinu cholesterolu v krvi byly nepříliš silné. Stejně hodnoceny byly dále aripiprazol, blonanserin a ziprasidon. Naopak užívání clozapinu, olanzapinu, quatiapinu, haloperidolu, risperidonu a paliperidonu bylo často spojeno s hmotnostním přírůstkem a užívání olanzapinu a quetiapinu se změnami v hladinách lipidů a glukózy. Mattingly a Haddad [23] sledovali v dvojitě zaslepené studii dospělé pacienty se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteří rok užívali risperidon nebo lurasidon. Následně pokračovali 6 měsíců v open-label režimu a všem podávali lurasidon. Ze studie vyplynulo, že u pacientů užívajících v první fázi risperidon došlo k nárůstu hmotnosti, BMI, obvodu pasu, hladiny triglyceridů, glukózy i prolaktinu, ale po změně na lurasidon všechny tyto parametry poklesly. Výjimkou byla hladina celkového cholesterolu, kde byl vývoj opačný –⁠ během podávání risperidonu klesla a po převedení na lurasidon stoupla. U pacientů užívajících nejprve lurasidon došlo v první fázi k poklesu ve všech těchto parametrech a ve druhé fázi k dalšímu poklesu hmotnosti, BMI, celkového cholesterolu a triglyceridů. Hladina glukózy již zůstala beze změny a prolaktinémie mírně stoupla. Přestože se tato práce zabývala dospělými pacienty, je obecně známo, že děti a adolescenti jsou na nežádoucí účinky psychofarmak citlivější, což v posledních letech prokázala např. studie Kaguelidou a Valtuille [24] porovnávající nárůst hmotnosti u dětí, adolescentů a dospělých užívajících antipsychotika. K nejvyššímu hmotnostnímu přírůstku došlo během užívání risperidonu.

Závěr

V uvedených kazuistikách ukazujeme užití lurasidonu v léčbě adolescentní schizofrenie jak v monoterapii, tak v kombinaci s dalšími psychofarmaky. Ve třech případech ze čtyř prokázal dobrý antipsychotický efekt bez nárůstu hmotnosti, což je v souladu se soudobými poznatky o jeho minimálních kardiometabolických nežádoucích účincích. Lurasidon tak představuje perspektivní volbu pro dlouhodobé užívání, se kterým je nutné u adolescentních pacientů se schizofrenií počítat.