Medikamentózní léčba ulcerózní kolitidy: aktualizovaná doporučení Pracovní skupiny pro idiopatické střevní záněty

Úvod

Pracovní skupina pro idiopatické střevní záněty (PS IBD) České gastroenterologické společnosti přináší v následujícím textu aktualizovaná doporučení pro medikamentózní léčbu ulcerózní kolitidy (UC). Tato doporučení zahrnují přehled léků konvenčních i medikamentů označovaných jako pokročilá (advanced) nebo též cílená léčba. Její rychlý rozvoj v posledních letech dále akceleroval a přinesl nové možnosti pacientům, u nichž konvenční léčiva selhávají nebo nejsou tolerována.

Aktualizovaná doporučení jsou ve srovnání s předchozími [1] textem stručnějším a více zaměřeným na praktické informace o léčbě. Užitečnou pomůckou by pro čtenáře měl být závěrečný algoritmus, který shrnuje současné poznatky a zkušenosti expertů PS IBD v oblasti cílené terapie UC. Praktickou stránku textu podtrhuje i rozdělení cílené léčby na léky první linie a vyšších linií tak, jak stanovují aktuální úhradové podmínky Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL). Do textu jsme nezařadili část věnovanou léčbě IBD v graviditě a laktaci, toto téma bude publikováno v samostatném článku v některém z dalších čísel časopisu.

Narůstající potřeba moderní léčby spolu s dramaticky stoupajícími počty pacientů s UC v České republice vyžadují zapojení stále většího počtu aktivních gastroenterologů a zájemců o problematiku IBD. Právě jim je následující text určen především.

 

Medikamentózní léčba UC

Terapeutické cíle

Stanovisko 1

U pacientů s UC je krátkodobým terapeutickým cílem symptomatická odpověď, střednědobým cílem je klinická remise a normalizace biomarkerů a dlouhodobým cílem je zhojení sliznice, normalizace kvality života a eliminace invalidity. Uvedených cílů by mělo být dosaženo bez dlouhodobé léčby systémovými kortikoidy [doporučení silné, kvalita důkazů střední].

Medikamentózní léčba je základem terapie UC. Jejím cílem je trvalá a hluboká (kompletní) remise, optimální kvalita života a minimalizace rizika invalidity. Terapeutické cíle ovšem musí reflektovat délku probíhající léčby. Aktualizované doporučení konsorcia STRIDE II rozdělilo terapeutické cíle na krátkodobé, střednědobé a dlouhodobé [2]. Součástí tohoto doporučení je také předpokládaná doba nezbytná k dosažení konkrétních terapeutických cílů pro jednotlivé lékové skupiny používané u pacientů s UC.

K dosažení terapeutických cílů je u většiny pacientů nezbytná trvalá medikamentózní léčba. Ukončení (přerušení) udržovací léčby lze zvážit v individuálních případech (lehký průběh, hluboká remise > 2 roky, proktitida –⁠ levostranná UC) [3]. I poté je vhodné pokračovat v klinických a laboratorních (fekální kalprotektin) kontrolách v intervalu 6–12 měsíců.

Hladina C-reaktivního proteinu (CRP) je u většiny nemocných s lehkou formou UC normální, relevantním ukazatelem je pouze u nemocných s těžkou atakou UC. V případě fekálního kalprotektinu ukázala řada studií, že k normalizaci na hodnoty odpovídající zdravé populaci často nedochází ani při dosažení kompletního slizničního zhojení. Hranice „normy“ fekálního kalprotektinu se u pacientů s IBD pohybuje v rozmezí 50–250 µg/g stolice [4]. Za endoskopickou remisi považujeme hodnotu endoskopického Mayo skóre 0 [2,5]. Pro fekální kalprotektin i endoskopický nález platí, že v klinické praxi je obvykle důležitější dynamika nálezu než absolutní hodnota biomarkeru nebo endoskopického nálezu.

 

Indukční léčba

Proktitida

Stanovisko 2

Topická forma mesalazinu ve formě čípku v dávce 1 g denně je první linií léčby proktitidy. Při nedostatečné odpovědi je indikována kombinace topického mesalazinu s perorálním mesalazinem, event. s topickými nebo systémovými kortikoidy [doporučení silné, kvalita důkazů nízká].

Stanovisko 3

Refrakterní proktitida je definována jako zánět neodpovídající na plnou dávku perorálních systémových kortikoidů. Doporučenou léčbou je cílená terapie [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká].

Topický mesalazin je první linií léčby proktitidy. Čípky jsou vhodnější než nálevy, protože lépe distribuují léčivo na místo zánětu a jsou pacienty lépe tolerovány. Topická léčba mesalazinem v dávce > 1 g denně není spojena s vyšší účinnosti. Dávka 1× denně je stejně účinná jako rozdělená dávka, zvyšuje však adherenci pacientů k léčbě [6,7]. Topicky podávané aminosalicyláty jsou u proktitidy účinnější než perorálně podávané aminosalicyláty [8].

Kombinace perorální a topické formy mesalazinu je účinnější než samotná topická léčba a je indikována u pacientů s nedostatečnou terapeutickou odpovědí na lokální terapii [9]. Kombinace nebo střídání topického mesalazinu a topických steroidů jsou možností volby při selhání výše uvedené kombinované terapie.

Lokální mesalazin je účinnější než lokální kortikosteroidy v dosažení klinické, endoskopické a histologické remise [10]. Proto by lokální kortikosteroidy měly být podávány pacientům, kteří mají nedostatečnou odpověď na mesalazin nebo danou topickou léčbu netolerují.

Efektivita cílené terapie UC proktitidy je podobná jako u extenzivnějších forem UC [11]. Post hoc analýza studie ELEVATE prokázala významně vyšší odpověď na etrasimod u izolované proktitidy v porovnání s placebem v týdnu 12 i 52 [12].

 

Levostranná a extenzivní UC

Stanovisko 4

Mírná až středně aktivní UC by měla být léčena kombinovanou léčbou aminosalicylátovým klyzmatem v dávce ≥ 1 g/den v kombinaci s perorálním mesalazinem ≥ 4 g/den [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká]. Budesonid MMX 9 mg/den je vhodný u pacientů s mírnou až středně aktivní UC, kteří netolerují terapii aminosalicyláty nebo při ní relabují [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká]. Perorální mesalazin by měl být podáván v jedné denní dávce [doporučení silné, kvalita důkazů střední].

Stanovisko 5

U pacientů se středně a vysoce aktivní UC jsou k navození remise doporučeny systémové kortikosteroidy [doporučení silné, kvalita důkazů velmi nízká].

Základem léčby mírně a středně aktivní levostranné a extenzivní UC je kombinovaná perorální a topická léčba mesalazinem. Kombinovanou léčbou je dosaženo časnější remise ve srovnání se samostatně podávaným mesalazinem [13]. Perorální mesalazin je vhodné podávat v jedné denní dávce pro zlepšení adherence pacientů k léčbě [14]. Mezi jednotlivými formami mesalazinu není klinicky významný rozdíl [15]. Dávky > 2 g denně vedou k remisi časněji než dávky nižší, pacienti se středně aktivním onemocněním mohou profitovat z dávky 4–4,8 g/den [16].

Při nedostatečné účinnosti mesalazinu je indikován MMX budesonid v dávce 9 mg denně v kombinaci s rektální formou mesalazinu [17]. Při nedostatečném efektu a u pacientů s vysoce aktivní UC je vhodná terapie systémovými kortikosteroidy –⁠ prednison 1 mg/kg denně (nebo ekvivalent). Postupná redukce systémových kortikosteroidů začíná po 1–2 týdnech od zahájení léčby v závislosti na odpovědi, celková délka podávání by neměla překračovat dobu 2–3 měsíců.

Stanovisko 6

U pacientů se středně a vysoce aktivní UC, kteří neodpovídají na konvenční léčbu, netolerují ji nebo je u nich kontraindikována, případně vykazují známky kortikodependence, je v první linii cílené terapie možné podání infliximabu, adalimumabu, vedolizumabu, ustekinumabu nebo etrasimodu. Při indukční léčbě TNF inhibitory je doporučena kombinace s imunosupresivy [doporučení silné, kvalita důkazů velmi nízká].

Stanovisko 7

Ve druhé a vyšší linii cílené léčby je kromě léků první linie možno podávat golimumab, risankizumab, mirikizumab, guselkumab, tofacitinib, filgotinib, upadacitinib a ozanimod [doporučení slabé, kvalita důkazů velmi nízká].

Do kategorie cílené terapie patří biologika (monoklonální protilátky) a tzv. malé molekuly, které v současnosti zahrnují inhibitory Janusovy kinázy (JAKi) a modulátory sfingosin-1 fosfátového receptoru (S1P receptor). Uvedené rozdělení cílené terapie na léčbu první a vyšší linie nevychází z porovnání účinnosti jednotlivých léčiv a nemá odborné důvody. Je administrativním nástrojem, který je součástí úhradových podmínek stanovených SÚKL a v této podobě je platné pouze v ČR. Pozice jednotlivých léčiv v jiných zemích (EU i mimo EU) se liší, v řadě zemí není kategorie první nebo druhé/vyšší linie vůbec zavedena, resp. použití cílených léčiv není linií terapie nijak omezováno.

Porovnání účinnosti jednotlivých biologik a malých molekul je v současnosti možné pouze formou tzv. síťových metaanalýz nebo observačních kohortových studií s použitím „propensity score matching“ studijních populací. Přímé srovnávací studie (tzv. head-to-head studie) chybí. Výjimkou je studie Varsity, která porovnávala efektivitu vedolizumabu a adalimumabu u pacientů se středně a vysoce aktivní UC [18]. Vedolizumab byl efektivnější v dosažení klinické remise a endoskopického zlepšení po 1 roce léčby, hodnocení klinické remise bez kortikoidů vyznělo lépe pro adalimumab.

Recentní systematické review a síťová metaanalýza ukazují superioritu upadacitinibu oproti ostatním malým molekulám a biologikům v navození klinické remise UC [19]. Mezi inhibitory TNF vykazuje nejvyšší efektivitu infliximab. V indukční léčbě inhibitory TNF je doporučena kombinace s thiopuriny.

Podrobnější návrh vhodné strategie při využití cílené léčby UC s přihlédnutím k aktuálním úhradovým podmínkám SÚKL je uveden v závěrečné části těchto doporučení.

 

Udržovací léčba

Stanovisko 8

Aminosalicyláty jsou doporučeny k udržovací léčbě u pacientů s mírnou a středně těžkou UC, u nichž byla remise navozena aminosalicyláty, budesonidem a výjimečně i systémovými kortikoidy (první ataka, dlouhý interval mezi relapsy) [doporučení slabé, kvalita důkazů velmi nízká]. Rektální formy jsou vhodné u distálních forem UC při dobré toleranci léčby, kombinovaná léčba mesalazinem (orální a rektální) je vhodná při nedostatečném efektu monoterapie [doporučení slabé, kvalita důkazů velmi nízká].           

Optimální dávka mesalazinu v udržovací léčbě je 2 g denně nebo více v jedné denní dávce. U pacientů s častými relapsy (> 3/rok) a extenzivní UC mohou být efektivnější vyšší dávky. Minimální udržovací dávka rektální formy mesalazinu jsou 3 g týdně [17].

Data z Cochranovy databáze ukazují, že udržovací léčba perorálními aminosalicyláty snižuje riziko relapsu přibližně o 30 % oproti placebu [20]. Rovněž rektální forma mesalazinu je účinná v udržovací léčbě proktitidy nebo proktosigmoiditidy. Ukončení orální nebo rektální léčby mesalazinem zvyšuje relativní riziko relapsu UC na hodnoty 1,6–2 [21]. Efektivita udržovací léčby může být významně snížena non-adherencí pacienta, její hodnocení je proto nutnou součástí léčebného režimu. Při udržovací léčbě 5-ASA je doporučena kontrola renálních funkcí 1krát ročně [22].

Stanovisko 9

Thiopuriny je možno použít v udržovací léčbě UC u pacientů s nedostatečným efektem aminosalicylátů, při jejich intoleranci a v případě kortikodependence [doporučení silné, kvalita důkazů střední].

Azathioprin je efektivní v udržovací léčbě UC u pacientů kortikodependentních i pacientů netolerujících mesalazin; relativní riziko pro udržení remise je 1,59 ve srovnání s placebem [17]. Recentní kontrolovaná studie OPTIC potvrdila efektivitu 6-merkaptopurinu v udržovací léčbě UC s využitím farmakokinetického monitoringu a úpravy dávky léčiva [23]. Klinické remise po 1 roce dosáhla téměř polovina pacientů, pozitivní byly i výsledky endoskopického a histologického hodnocení.

Hlavním problémem terapie thiopuriny jsou jejich relativně časté vedlejší účinky. Z důvodu vyššího rizika lymfoproliferativních chorob nejsou vhodné u pacientů > 60 let, nemocných s anamnézou malignity a pacientů s absencí protilátek proti viru Epsteina-Barrové (EBV) pro možné riziko vzniku lymfomu při primoinfekci tímto virem). Podle systematického review dosahuje riziko relapsu UC po vysazení thiopurinů 41 % [24], u pacientů > 60 let se pohybuje kolem 30 % v následujících 5 letech [25]. Thiopuriny zvyšují také riziko nemelanomových nádorů kůže, proto jsou u těchto pacientů doporučeny pravidelné dermatologické kontroly [26].

Stanovisko 10

Probiotikum E. coli Nissle 1917 je možno použít v udržovací léčbě pacientů s lehkou formou UC, kteří netolerují aminosalicyláty [doporučení slabé, kvalita důkazů velmi nízká].

Randomizované kontrolované studie prokázaly, že probiotikum E. coli kmen Nissle 1917 není v udržovací léčbě lehké formy UC méně účinný ve srovnání s mesalazinem podávaným v dávce 1 500 mg denně [27–29]. Tato léčba je proto indikována u pacientů, kteří v této indikaci netolerují perorální formu mesalazinu.

Stanovisko 11

Kortikosteroidy (systémové a topické) nejsou doporučeny k udržovací léčbě remise u pacientů s UC [doporučení silné, kvalita důkazů vysoká].

Léčba systémovými kortikosteroidy by neměla přesáhnout časové období 3 měsíců. Kortikosteroidy šetřicí terapie (obvykle cílená léčba) je nezbytná u každého pacienta, který vyžaduje > 1 cyklus léčby systémovými kortikosteroidy nebo u kterého dojde ke zhoršení stavu v průběhu detrakce kortikosteroidů [17].

Stanovisko 12

U pacientů s UC, kteří odpověděli na cílenou léčbu (monoklonální protilátkou nebo malou molekulou), je doporučeno pokračovat v udržovací léčbě stejným lékem. Ukončení této léčby je spojeno s vysokým rizikem relapsu [doporučení silné, kvalita důkazů střední].

Všechny cílené léky schválené pro terapii UC jsou schopny dlouhodobě udržet terapeutickou odpověď, včetně dosažení normalizace objektivních parametrů (endoskopický a histologický nález) a kvality života [30,31]. Podobně jako v indukční terapii UC, také v udržovací léčbě jsme při srovnání léků odkázáni na nepřímá porovnání v rámci síťových metaanalýz. Jako nejefektivnější se v udržovací terapii jeví upadacitinib v dávce 30 mg denně (klinická remise a endoskopické zlepšení), vedolizumab v dávce 300 mg i.v. každé 4 týdny (endoskopická remise) a guselkumab v dávce 200 mg s.c. každé 4 týdny (klinická remise bez kortikosteroidů) [30]. Z léků dostupných v ČR v první linii cílené terapie UC dosahují nejlepšího efektu vedolizumab a infliximab. Je třeba zdůraznit, že tato nepřímá srovnání mají omezenou výpovědní hodnotu pro klinickou praxi, mimo jiné nezohledňují dostatečně předchozí léčbu UC. Algorimus doporučený v klinické praxi s přihlédnutím k úhradovým podmínkám SÚKL je uveden v závěru těchto doporučení.

U pacientů s dobrou odpovědí na kombinaci inhibitoru TNF s thiopurinem je možno zvážit pokračování formou monoterapie TNF inhibitorem, nicméně dostupná data neposkytují jednoznačnou odpověď ohledně rizika relapsu UC. U pacientů s komplikovaným průběhem (extenzivní forma UC, vyšší linie terapie, mimostřevní projevy) a bez zvýšeného rizika infekčních nebo jiných komplikací kombinované léčby je proto možno ponechat kombinovanou léčbu.

U pacientů léčených cílenou terapií je možno ukončit současnou léčbu mesalazinem, její pokračování nemá pro pacienta žádný přínos [32].

Stanovisko 13

Při léčbě inhibitory TNF doporučujeme využít monitoringu farmakokinetických parametrů [doporučení slabé, kvalita důkazů střední].

Ačkoli mezinárodní odborné společnosti nejsou ve svých doporučeních jednotné, převažující názor považuje farmakokinetické monitorování inhibitorů TNF za efektivní nástroj při léčbě UC. Doporučujeme proto stanovit hladiny anti-TNF protilátek, případně protilátek proti lékům v těchto situacích [33]:

• u respondérů na konci indukční fáze;
• alespoň 1× v průběhu udržovací léčby;
• v případě primární neodpovídavosti;
• u pacientů se sekundární ztrátou odpovědi.

V případě intravenózního infliximabu by minimální koncentrace v týdnu 6 měla dosáhnout 15–20 µg/ml, v týdnu 14 a během udržovací léčby 5–10 µg/ml. U pacientů s aktivní UC bychom se měli pokusit dosáhnout intenzifikací hladiny 10–15 µg/ml předtím, než léčbu infliximabem ukončíme. Intenzifikace zahrnuje zkrácení intervalu až na 4 týdny a zvýšení dávky až na 10 mg/kg [33].

Sérové koncentrace subkutánně podávaného infliximabu jsou vyšší než minimální (údolní) hladiny intravenózně podávaného léku. Pro stanovení optimálních hodnot pro subkutánní infliximab máme v současné době omezené množství informací. V Schreiberově registrační studii byla průměrná sérová hladina infliximabu ve 22. týdnu 21,45 µg/ml [34]. Data ze španělského registru ENEIDA ukazují, že hladina infliximabu 12–13 µg/ml je spojena s vyšším efektem (klinickou a biochemickou remisí) než hodnoty nižší [35]. Ve finském registru byl medián sérové koncentrace infliximabu 16,75 µg/ml v udržovací fázi terapie [36]. Je zřejmé, že vyšší sérové koncentrace subkutánně podávaného infliximabu zvyšují terapeutickou odpověď [37]. Podle francouzské průřezové studie je za optimální hodnotu asociovanou s hlubokou remisí IBD považována koncentrace > 20 µg/ml [37].

Vyšší věk

Stanovisko 14

Charakteristickým rysem UC diagnostikované ve vyšším věku (> 60 let) je mírnější průběh onemocnění a převážně levostranné postižení. Efektivita medikamentózní léčby u starších pacientů se podstatně neliší od účinnosti u mladších pacientů, zvýšený důraz je kladen na prevenci nežádoucích účinků [doporučení slabé, kvalita důkazů střední].

Účinnost medikamentózní léčby není u starších pacientů s UC zásadně změněna. V terapii UC by měl dominovat mesalazin v obvyklém dávkování, je však třeba zohlednit často obtížnější aplikaci rektálních forem léků a riziko neúmyslné nonadherence z důvodu prostého zapomínání. Léčba systémovými kortikoidy je spojena s vyššími riziky ve srovnání s mladší populací, nezbytná je prevence osteoporózy a dalších komplikací (hypertenze, diabetes). Nevhodná jsou thiopurinová imunosupresiva z důvodu zvýšeného rizika lymfomů. Vyšší riziko komplikací, zejména infekčních, je spojeno především s aplikací protilátek proti TNF a JAK inhibitorů [38,39]. Vhodnou variantou může být vedolizumab, ustekinumab nebo selektivní inhibitory interleukinu 23 (IL-23). Z inhibitorů JAK je pak vhodné preferovat filgotinib oproti upadacitinibu nebo tofacitinibu [40].

 

Léčba pacientů s anamnézou malignity

Stanovisko 15

Aminosalicyláty, topické kortikosteroidy a krátkodobě podávané systémové kortikosteroidy jsou bezpečné u pacientů s předchozí malignitou [doporučení slabé, kvalita důkazů střední].

Léčba thiopuriny je spojena s vyšším rizikem lymfoproliferativních a myeloproliferativních onemocnění, nemelanomových karcinomů kůže a může zvyšovat riziko dysplazie či karcinomu děložního čípku. Léčba anti-TNF protilátkami může zvyšovat riziko lymfomu a melanomu. Léčba metotrexátem může zvyšovat riziko nemelanomového karcinomu kůže. U pacientů s anamnézou uvedených nádorů je vhodné se vyhnout příslušnému typu léčby [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká].

V případě nutnosti imunosupresivní nebo biologické terapie je nutno zohlednit aktuální stav onkologického onemocnění, typ malignity, případně interval od ukončení onkologické léčby. Souvislost mezi léčbou IBD a malignitami vychází z různě kvalitních zdrojů a typů studií. Nejvyšší míra důkazů je k dispozici v případě léčby thiopuriny a rizika lymfoproliferativních onemocnění.

U pacientů s IBD a anamnézou malignity nebo aktuálně probíhajícím nádorovým onemocněním je vždy vhodná konzultace s onkologem. Preferována je monoterapie oproti kombinované imunosupresivní léčbě [26].

Stanovisko 16

V současné době nejsou data dokladující zvýšené riziko malignity při léčbě vedolizumabem, ustekinumabem, inhibitory IL-23 a inhibitory JAK [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká].

S ohledem na délku užívání jednotlivých léků v klinické praxi je zřejmé, že nejvíce informací máme v současnosti o vedolizumabu. Vzhledem k relativně selektivnímu působení v trávicí trubici se tento lék jeví jako optimální varianta pro pacienty s anamnézou malignity nebo aktuálně léčenou malignitou [26]. Za bezpečný lze považovat také ustekinumab. V případě ostatních léčiv (anti--23 a JAK inhibitory) jsou v současnosti k dispozici omezená data, která však nesvědčí pro zvýšené riziko malignity u pacientů s IBD při jejich dlouhodobé aplikaci (26,41).

 

Pouchitida

Stanovisko 17

Základem léčby akutní pouchitidy jsou antibiotika (ciprofloxacin a/nebo metronidazol), chronická pouchitida vyžaduje dlouhodobou léčbu antibiotiky, budesonidem nebo cílenou léčbou. Lékem první volby je vedolizumab nebo anti-TNF protilátky [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká].

Lékem první volby je perorální ciprofloxacin v dávce 500 mg 2× denně minimálně po dobu 2 týdnů. Při nedostatečném účinku je vhodné přidat metronidazol 2 × 500 mg, při jeho intoleranci lze připravit magistraliter čípek s metronidazolem. Variantou metronidazolu může být rifaximin. V dalším kroku lze podat perorální budesonid, případně budesonid ve formě rektální pěny. Pouchitidu refrakterní na konvenční terapii léčíme biologiky, lékem první volby je vedolizumab [42]. U části pacientů s ileálním pouchem může dojít ke změně fenotypu IBD na Crohnovu chorobu pouche a/nebo ilea orálně nad pouchem. Lékem první volby v této situaci je infliximab. U pacientů se zvýšeným rizikem pouchitidy (těžký průběh UC, PSC) nebo po prodělané akutní atace lze doporučit probiotický koktejl VSL#3 k prevenci pouchitidy. Jen výjimečně je pouchitida příčinou selhání pouche s nutností reoperace nebo extirpace pouche [43].

 

Akutní těžká ataka UC

Stanovisko 18

Základem léčby je hospitalizace, intenzivní metabolická péče a podání intravenózních kortikosteroidů (metylprednisolon 1 mg/kg/den) [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká]. Při jejich selhání je indikována léčba infliximabem [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká]. Efektivní může být i léčba upadacitinibem nebo tofacitinibem [doporučení slabé, kvalita důkazů střední]. Terapeutickou možností je také cyklosporin A [doporučení slabé, kvalita důkazů střední].

Podávání kortikosteroidů intravenózně významně snižuje mortalitu na těžkou ataku UC a je spojeno se zvýšením počtu dosažených remisí [44].

Pokud nedojde k odpovědi na léčbu mezi 3. a 5. dnem od zahájení, je indikována druhá linie medikamentózní léčby, lékem volby je infliximab. V klinické praxi obvykle volíme intenzifikovaný režim s iniciální dávkou 10 mg/kg. I když recentní kontrolovaná randomizovaná studie neprokázala rozdíl v efektivitě mezi standardním a intenzifikovaným dávkováním, pacienti s vyšší clearance infliximabu profitovali z vyššího dávkování [45]. Hlavním důvodem k podání vyšší dávky infliximabu je potřeba dosáhnout dostatečné hladiny léku při očekávaných ztrátách ve střevě.

Upadacitinib a tofacitinib jsou další možností terapie těžké ataky UC s velmi dobrým efektem i ve druhé linii terapie (po selhání infliximabu). V klinické praxi je možné zvážit jejich podání i v první linii u pacientů s nepříznivými prediktory (např. hypoalbuminemie) nebo kontraindikací infliximabu [46–48].

Alternativou infliximabu je cyklosporin A v dávce 2 mg/kg i.v., podmínkou jsou zkušenosti pracoviště s tímto lékem a možnost monitorace hladin léku. V dnešní době jde o léčbu raritní.

 

Refrakterní UC

Stanovisko 19

Kombinovaná terapie dvěma biologiky nebo biologikem a malou molekulou, tzv. duální léčba, může být efektivní u nemocných refrakterních na podávanou pokročilou léčbu v monoterapii nebo u nemocných s koincidujícím autoimunitním onemocněním [doporučení slabé, kvalita důkazů nízká].

Současný cílený terapeutický zásah na několika místech předpokládané patogeneze UC má potenciál vyšší účinnosti u medikamentózně refrakterních nemocných s chronicky aktivním průběhem nemoci. Studie VEGA potvrdila, že kombinace anti-TNF (golimumab) s inhibitorem IL-23 (guselkumab) je efektivnější než podávání těchto léčiv samostatně [49]. Největší metaanalýza zahrnující 279 pacientů ze 30 kohortových studií, z nichž 76 % mělo Crohnovu nemoc a 24 % UC, ukázala, že kombinace vedolizumabu a ustekinumabu vedla v 59 % případů k navození klinické remise a 34 % nemocných dosáhlo endoskopického zhojení [50]. V dalších menších kohortových studiích se potvrdila efektivita kombinace JAK inhibitorů s vedolizumabem nebo ustekinumabem. Nebyly zjištěny žádné negativní bezpečnostní signály, kombinace pokročilé léčby nezvyšovala riziko nežádoucích účinků v porovnání s monoterapií [51].