Prevalence jednonukleotidových polymorfismů hemostatických genů u mužů a žen s žilním tromboembolismem v Česku – populační studie případů a kontrol

Souhrn

Studie zjišťovala výskyt 5 jednonukleotidových polymorfismů (SNPs) hemostatických genů rs6025 (F5, Leiden), rs1799963 (F2, protrombin), rs2066865 (FGG), rs2289252 (F11) a rs8176719 (ABO) v Česku v souborech 924 mužů a 1706 žen s žilním tromboembolismem (VTE) a srovnat je s výskytem v odpovídajících kontrolních skupinách osob (1516 mužů a 1121 žen) bez anamnézy prodělané VTE.

U sledovaných osob s VTE bylo v obou skupinách mužů i žen při srovnání s jejich kontrolními soubory zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu SNPs rs6025 (F5), rs1799963 (F2), rs2066865 (FGG), rs2289252 (F11) a rs8176719 (ABO) (všechny hodnoty p ˂ 0,0001). U SNP rs6025 (F5) přítomnost mutované alely v homozygotní i heterozygotní konstituci zvyšuje riziko VTE. U homozygotů mužů 70,56×, u heterozygotů mužů 5,45×, u homozygotů žen 18,8× a u heterozygotů žen 5,58×. U SNP rs1799963 (F2) bylo riziko VTE statisticky významně zvýšeno u heterozygotní varianty (u mužů 3,86×, u žen 3,95×). Mutované homozygoty vzhledem k ojedinělému výskytu v souboru nebylo možné hodnotit. Zvýšení rizika VTE při výskytu variantní alely u SNP rs2066865 (FGG) bylo opět pozorováno jak u mužů (u homozygotů 1,8×, u heterozygotů 1,17×), tak i u žen (u homozygotů 1,88×, u heterozygotů 1,32×). Riziko VTE zvyšovala také přítomnost polymorfní alely SNP rs2289252 (F11) (u mužů homozygotů 1,8×, u heterozygotů 1,5×; u žen homozygotů 1,73× a u heterozygotů 1,35×). U osob s výskytem odvozené alely SNP rs8176719 (ABO, non-0) nalézáme opět vyšší riziko VTE. U mužů homozygotů 4,03× a u mužů heterozygotů 2,38×. U žen homozygotů pak 3,16× a u heterozygotů 2,11×.

Studie potvrzuje, že v Česku se u osob s VTE mimo známých trombofilních mutací rs6025 (F5) a rs1799963 (F2) nachází u obou pohlaví také vyšší výskyt polymorfismů hemostatických genů rs2066865 (FGG), rs2289252 (F11) a rs8176719 (ABO), které tak můžeme označit za další nezávislé dědičné rizikové faktory VTE.

Klíčová slova:

žilní tromboembolismus, rs6025 (F5), Leiden, rs1799963 (F2), protrombin, rs2066865 (FGG), rs2289252 (F11), rs8176719 (ABO), Česko, muži, ženy

ÚVOD

V Evropě každoročně umírá přibližně půl miliónu lidí na komplikace žilního tromboembolismu (VTE), a to i přes skutečnost, že tomuto onemocnění hemostázy lze zabránit vhodnou profylaxí. Četnost VTE je stále poměrně vysoká, ročně 148 případů žilní trombózy a 95 případů akutní plicní embolie na 100 000 osob (1, 2). Je to 3. nejběžnější onemocnění a 3. nejčastější příčina smrti u chorob kardiovaskulárního systému (3). Celoživotní riziko VTE je také poměrně vysoké (4). Pravděpodobně to souvisí se zvyšováním výskytu obezity, malignit a se stárnutím populace (5).

Průběh VTE však není stacionární a její dynamiku nemusí ovlivnit ani podaná antikoagulační terapie. Po akutní žilní trombóze dochází u mnoha pacientů k tzv. potrombotickému syndromu, který se klinicky projevuje různým stupněm chronické žilní nedostatečnosti (6). Nejzávažnější komplikací akutního stadia žilní trombózy je akutní plicní embolie (APE) (7). Další velmi významnou komplikací proběhlé embolizace do plicního řečiště je chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH), která se rozvíjí s určitým časovým odstupem u 2–4 % pacientů postižených APE. Prognóza CTEPH je bez léčby závažná. Podle historických údajů dosahuje po 5 letech 70–90 % úmrtnosti(8). Ke komplikacím APE se nyní ještě řadí tzv. postpulmonární syndrom, projevující se po skončení antikoagulační léčby jako nová nebo progresivní dyspnoe a intolerance fyzické zátěže během cvičení. Není vyloučeno, že za perzistenci trombotických reziduí v plicních cévách zde odpovídá opakovaná, klinicky němá trombotická embolizace (9). Po prvé epizodě VTE totiž dochází k jejímu opakování až v 31 % (10). Po skončení antikoagulační léčby je vyšší počet rekurencí pozorován po tzv. nevyprovokovaných VTE (11), což vede k tendenci prodlužovat antikoagulační léčbu (12). Důvodem je i zvýšení mortality (až o 34 %), pozorované u nemocných s recidivou VTE (13).

Cílem účinné strategie ke snížení incidence a komplikací VTE, včetně její rekurence, může do budoucna být jen individualizovaná prevence. Samotné onemocnění je však považováno za onemocnění multifaktoriální (14) s mnoha získanými, ale také s dědičnými rizikovými faktory (15) a s rozdílným výskytem mezi jednotlivými etniky. Od roku 2008 začaly nově publikované výsledky celogenomových asociačních studií (GWAS) zahrnovat zkoumání statisíců až milionů známých jednonukleotidových polymorfismů (SNPs) v kohortách desítek až stovek tisíc jedinců, kteří prodělali VTE, a kontrol, které VTE neprodělaly (16–20). S pozvolným nárůstem počtu zjištěných SNPs a účastníků nových GWAS tak byly postupně objeveny desítky nových genetických asociací s VTE, většinou však jen s malým vlivem na její riziko. Proto byl stanoven požadavek, aby alely spojené s VTE dosahovaly při interpretaci GWAS vyšší statistické významnosti (21). Kromě mutace v genu pro faktor V Leiden (F5) a genu pro protrombin G20210A (F2), které již Mannucci et al. (22) označují za „klasické polymorfismy“ spojené s rizikem VTE, tento požadavek splňovaly zejména nově objevené SNPs genů FGG (rs2066895), F11 (rs2289252) a ABO (non-0, rs8176719), jež byly opakovaně identifikovány jako významné ve výše uvedených GWAS a jejich metaanalýzách.

Cílem naší studie bylo zjistit v české populaci výskyt 5 polymorfismů hemostatických genů (SNPs) rs6025 (F5), rs1799963 (F2), rs2066865 (FGG), rs2289252 (F11) a rs8176719 (ABO) v souborech 924 mužů a 1706 žen, které prodělaly VTE a srovnat je s výskytem v odpovídajících kontrolních skupinách zdravých osob (1516 mužů a 1121 žen) bez anamnézy prodělané VTE. Rozdělení souborů podle pohlaví bylo zvoleno na základě skutečnosti, že se u žen mohou vyskytovat ještě jiné rizikové faktory VTE, jako je perorální kombinovaná hormonální kontracepce, gravidita aj., které se nemohou vyskytovat u mužů.

METODIKA

Pacienti a kontrolní skupina

Soubor pacientů s VTE (celkem 2630 osob) tvořilo 753 mužů a 1390 žen registrovaných v Trombotickém centru Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze (ÚLBLD). Tento registr zahrnoval dospělé osoby (≥ 18 let) z hlavního města Prahy a Středočeského kraje, u kterých byla nově diagnostikována VTE v období od 1. ledna 2014 do 31. prosince 2021. Diagnostickými kritérii VTE byl pozitivní nález žilní trombózy při vyšetření duplexní sonografií nebo potvrzení akutní embolie multidetektorovou výpočetní tomografií plic či perfuzní scintigrafií plicní ventilace. Všichni tito pacienti měli v akutním období VTE antikoagulační léčbu. Soubor byl doplněn o 171 mužů a 316 žen z celorepublikového registru studie Czech post-MONICA (23), kteří v dotazníku uvedli prodělání VTE a byli v této době léčeni antikoagulancii. Kontrolní skupinu tvořilo 2637 zdravých osob, které podle vyplněného dotazníku VTE neprodělaly. Tuto skupinu tvořilo 1512 dárců krve (869 mužů, 643 žen), 24 zdravých dobrovolníků a 1125 účastníků studie Czech post-MONICA (647 mužů a 478 žen) (23).

Základní demografické a antropometrické údaje kontrolní skupiny a osob, které prodělaly VTE, jsou uvedeny v tab. 1. V tab. 2 jsou u osob, které prodělaly VTE, uvedeny lokalizace VTE, počet rekurencí VTE, výskyt důležitých negenetických rizikových faktorů a rodinná anamnéza VTE. Všichni, pacienti s VTE i kontrolní skupina, poskytli písemný informovaný souhlas s testováním DNA v souladu s Helsinskou deklarací. Genetická studie zaměřená na rizikové faktory VTE byla schválena etickou komisí 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (č. j.: NT 11176-5) a populační studie Czech post-MONICA byla schválena etickou komisí Institutu klinické a experimentální medicíny a Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze. Všichni účastníci studie byli bělošské populace s bydlištěm v Česku.

Tab. 1  Základní charakteristika kontrolního souboru mužů, kteří neprodělali VTE (n = 1516), a mužů, kteří prodělali VTE (n = 924), a dále kontrolního souboru žen, které neprodělaly VTE (n = 1121), a žen, které prodělaly VTE (n = 1706)

Pozn.: BMI –⁠ index tělesné hmotnosti; SD –⁠ standardní odchylka; STK –⁠ systolický krevní tlak; DTK –⁠ diastolický krevní tlak

Tab. 2 Lokalizace venózní tromboembolické nemoci (VTE), výskyt rizikových faktorů VTE a rodinná anamnéza VTE v souborech mužů (n = 925) a žen (n = 1706) s VTE

Pozn.: ŽT –⁠ žilní trombóza

Laboratorní analýzy

V anonymních vzorcích získané DNA byly vyšetřeny následující polymorfismy genů (SNPs) F5 (FV Leiden, 1691 G>A, rs6025), F2 (protrombin, 20210 G>T, rs1799963), FGG (10043 C>T, rs2066865), F11 (22771 C>T, rs2289252) a ABO (c.261 del G, rs8176719). Genomová DNA byla extrahována z leukocytů nesrážlivé periferní krve za použití systému MagNA Pure LC Nucleic Acid Extraction System™ s reagenční soupravou MagNA Pure DNA Isolation Kit I™ (Roche Diagnostics). Genotypy byly stanoveny pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase v procesu zvaném fluorescenční rezonanční přenos energie na systému LightCycler^® 480 System pomocí reagenční soupravy LightCycler^® 480 Genotyping Master (Roche Diagnostics). Specifické primery a fluorescenčně značené sondy byly vyrobeny na zakázku ve spolupráci se společností TIB Molbiol.

Všechna molekulárně genetická vyšetření byla prováděna v molekulárně genetické laboratoři Trombotického centra ÚLBLD 1. LF UK a VFN v Praze certifikovanými metodami. Pracovníci laboratoře nebyli seznámeni se jmény účastníků. U všech metod bylo provedeno interní hodnocení kontroly kvality, které zahrnovalo posouzení opakovatelnosti a mezilehlé přesnosti měření a dále přidání kontrolního vzorku se známým heterozygotním genotypem a negativní kontroly v každém běhu.

Statistická analýza

Kategorické proměnné byly vyjádřeny jako čísla a procenta. Kontinuální proměnné byly prezentovány jako průměry a směrodatné odchylky. Porovnání výskytu SNPs bylo provedeno pomocí Fisherova přesného testu. K vyhodnocení klinického dopadu (rizikovosti VTE) genotypů byly provedeny testy logistické analýzy. Výsledky byly prezentovány jako poměr šancí (OR) a 95% interval spolehlivosti (CI). Statistická analýza byla provedena pomocí statistického softwaru SAS verze 9.4, SAS/Genetics™ 13.1 (SAS Institute Inc.) s nástroji pro populační genetiku. Za statisticky významné rozdíly v zastoupení rizikových alel a genotypů považujeme nálezy s hodnotou p < 0,05.

VÝSLEDKY

Genetické nálezy u pacientů s VTE (n = 2630, z toho 924 mužů a 1706 žen) a kontrol (n = 2637, z toho 1516 mužů a 1121 žen) jsou uvedeny v tab. 3 a 4 s rozdělením dle pohlaví. Všechny nálezy u kontrolních skupin splňovaly Hardyho–Weinbergovu rovnováhu (HWE). U pacientů s VTE bylo ve srovnání s kontrolním souborem zjištěno zvýšené zastoupení SNP rs6025 (F5), SNP rs1799963 (F2), SNP rs2066865 (FGG), SNP rs2289252 (F11) a SNP rs8176719 (ABO) jak u mužů, tak i u žen (vše s hodnotami p ˂ 0,0001).

Tab. 3 Frekvence alel a genotypů pro 5 rizikových SNPs u mužů, výpočet logistické regrese (poměr šancí [OR] a 95% interval spolehlivosti [CI] dle Walda) a Fisherova exaktního testu (hodnota p) mezi muži z kontrolního souboru (n = 1516) a muži s VTE (n = 924)

Pozn.: *Není statisticky významné

Tab. 4 Frekvence alel a genotypů pro 5 rizikových SNPs u žen, výpočet logistické regrese (poměr šancí [OR] a 95 % interval spolehlivosti [CI] dle Walda) a Fisherova exaktního testu (hodnota p) mezi ženami z kontrolního souboru (n = 1121) a ženami s VTE (n = 1706)

Pozn.: *Není statisticky významné

Nálezy poměru šancí VTE obou rizikových variant FV Leiden byly zvýšené (muži: homozygoti OR 70,56; 95% CI 9,60–518,60 a heterozygoti OR 5,45; 95% CI 4,35–6,83; ženy: homozygotky OR 18,88; 95% CI 4,56–78,17 a heterozygotky OR 5,58; 95% CI 4,74–6,56). U SNP rs1799963 (F2) byl statisticky významně zvýšen poměr šancí VTE pro heterozygotní varianty (muži: OR 3,86; 95% CI 2,55–5,84; ženy: OR 3,95; 95% CI 2,56–6,09). Další zvýšení nálezu poměru šancí VTE nacházíme v přítomnosti mutované alely u SNP rs8176719 (ABO) (muži: homozygoti OR 4,03; 95% CI 3,14–5,17 a heterozygoti OR 2,38; 95% CI 1,92–2,96; ženy: homozygotky OR 3,16; 95% CI 2,53–3,94 a heterozygotky OR 2,11; 95% CI 1,75–2,54. Zvýšení nálezů poměrů šancí VTE bylo dále zjištěno pro odvozenou alelu u SNP rs2066865 (FGG) (muži: homozygoti OR 1,8; 95% CI 1,33–2,43 a heterozygoti OR 1,39; 95% CI 1,17–1,66; ženy: homozygotky OR 1,88; 95% CI 1,37–2,58 a heterozygotky OR 1,32; 95% CI 1,13–1,55) a pro SNP rs2289252 (F11) (muži: homozygoti OR 1,18; 95% CI 1,41–2,29 a heterozygoti OR 1,50; 95% CI 1,24–1,81; ženy: homozygotky OR 1,73; 95% CI 1,39–2,15 a heterozygotky OR 1,35; 95% CI 1,13–1,60).

To v konečném výsledku znamená, že obě výše zmíněné varianty FV Leiden významně zvyšují riziko VTE (u homozygotů mužů 70,56×, u heterozygotů mužů 5,45×; u homozygotek žen 18,8× a u heterozygotek žen 5,58×). U rs1799963 (F2) bylo riziko VTE statisticky významně zvýšeno u heterozygotní varianty (u mužů 3,86×, u žen 3,95×). Zvýšení rizika VTE u varianty rs2066865 (FGG) bylo opět pozorováno jak u mužů (u homozygotů 1,8×, u heterozygotů 1,17×), tak i u žen (u homozygotek 1,88×, u heterozygotek 1,32×). Riziko VTE zvyšovala také polymorfní varianta SNP rs2289252 (F11) (u mužů homozygotů 1,8×, u heterozygotů 1,5×; u žen homozygotek 1,73× a u heterozygotek 1,35×). A další vyšší riziko VTE představuje též výskyt mutace rs8176719 (ABO). U mužů homozygotů 4,03× a u mužů heterozygotů 2,38×, u žen homozygotek pak 3,16× a u heterozygotek 2,11×.

Pokud porovnáme rozdíly vyšetřených polymorfismů u obou pohlaví, nacházíme rozdíl jen u polymorfismu FV Leiden, kde je v homozygotní variantě u mužů zjištěno vyšší riziko VTE (70,56×) proti riziku VTE u žen (18,8×). U ostatních polymorfismů znatelné rozdíly výskytu rizika VTE mezi pohlavími nebyly nalezeny. U žen, které prodělaly VTE, se navíc oproti mužům vyskytuje z negenetických rizikových faktorů VTE užívání kombinované perorální kontracepce a výskyt VTE v graviditě nebo v šestinedělí. U mužů, kteří prodělali VTE, nacházíme vyšší podíl výskytu rekurence VTE (31,03 %) než u žen (19,11 %).

DISKUSE

Statisticky významné asociace 5 testovaných polymorfismů (F5, F2, FGG, F11 a ABO) s VTE byly již kromě nálezů výše uvedených GWAS prokázány i u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou (25), u pacientů s nádorovým onemocněním (28), u těhotných žen (27) a u nemocných s CTEPH (28,29). Vyšetření těchto 5 SNPs bylo rovněž použito k určení pravděpodobnosti vzniku první VTE (30) nebo k určení pravděpodobnosti recidivy VTE po ukončení antikoagulační léčby (31). V obou těchto uvedených studiích se pravděpodobnost první VTE i recidivy VTE zvyšovala se zvyšujícím se nálezem rizikových alel. Při použití váženého rizikového skóre se riziko VTE u bělochů zvýšilo 1,41× (95 % CI: 1,27–1,56) s každou další rizikovou alelou (32).

Mutace v genu pro koagulační faktor V (F5, rs6025) je spojena s rezistencí na aktivovaný protein C (APC). Během hemostázy za normální situace omezuje APC tvorbu sraženin proteolytickou inaktivací aktivovaného faktoru Va (33). Protože je mutovaný faktor FV Leiden po aktivaci méně účinně degradován APC než normální faktor V, vede to ke zvýšené tvorbě trombinu a hyperkoagulačnímu stavu. Heterozygotní varianta FV Leiden je v naší studii spojena u mužů s 5,45× zvýšeným rizikem VTE a u žen s 5,58× zvýšeným rizikem VTE. U homozygotů pro mutaci FV Leiden se v naší studii dosahuje hodnoty zvýšení rizika VTE 70,56× u mužů oproti nižší hodnotě 18,88× u žen. V naší dříve provedené celostátní studii (34) bylo zjištěno zvýšení rizika VTE bez rozdělení dle pohlaví u heterozygotní varianty FV Leiden 5,58× a u homozygotní varianty FV Leiden 33,46×. Nález vyššího rizika VTE (2×) u mužů proti výši rizika VTE u žen bylo popsáno již dříve (35), ale bez nálezu rozdílu ve frekvenci FV Leiden mezi oběma pohlavími (muži 5,53 % vs. ženy 4,85 %). U mužů je také pozorován vyšší výskyt recidivy VTE (opět 2×) proti četnosti recidivy VTE u žen (36-38). Tento nález většího počtu recidiv VTE u mužů (31,03 %), než u žen (19,11 %) nacházíme i v naší studii. Příčiny obou rozdílů ve výši rizika VTE a ve výskytu recidivy VTE u mužů a žen nejsou zatím objasněny. Význam nálezu zvýšené pravděpodobnosti výskytu VTE u mužů homozygotů FV Leiden proti nálezu rizika VTE u homozygotů žen proto nepřeceňujeme. Nebude mít příliš velký klinický význam při známé velmi nízké prevalenci homozygotní varianty FV Leiden v české populaci (24,34), která byla potvrzena i v této naší studii (u mužů 0,07 %, u žen 0,02 %).

Mutace genu pro protrombin G20210A (F2, rs1799963) je spojená se zvýšenou hladinou protrombinu v plazmě a rizikem žilní trombózy (39). Varianta 20210 A má účinnější poly(A) místo, což vede ke zvýšené expresi mRNA a proteinu protrombinu bez ohledu na promotor a gen (40). V naší kohortě pacientů s VTE je u obou pohlaví zaznamenán vyšší výskyt mutace genu pro protrombin (p < 0,0001) proti nálezům u obou kontrolních souborů mužů i žen, které VTE neprodělaly. Homozygotní varianta se ale v obou skupinách mužů a žen s VTE vyskytuje jen v ojedinělých případech (frekvence u mužů 0,02 %, u žen 0,12 %) a v kontrolním souboru mužů nalezena vůbec nebyla. Proto byl výpočet OR pro homozygotní variantu SNP rs1799963 (F2) u obou pohlaví statisticky nevýznamný. Riziko VTE lze tedy hodnotit jen pro heterozygotní variantu této mutace genu pro protrombin, které je u obou pohlaví asi 4× zvýšené.

SNP rs2066865 (FGG) je gen, který kóduje podjednotku γ řetězce fibrinogenu. Je spojen s jeho sníženou hladinou, a tím i se sníženým poměrem hladiny fibrinogenu γ k celkové hladině fibrinogenu. Tato nižší hladina fibrinogenu γ a zvýšená hladina celkového fibrinogenu jsou spojené se zvýšeným rizikem žilní trombózy (40, 41). Podle výsledků naší minulé celostátní studie (34) byla souvislost mezi VTE a SNP rs2066865 (FGG) prokázána i v Česku. Statisticky významné zvýšení výskytu odvozené alely v tomto SNP v souborech osob s VTE pak nacházíme u mužů a žen i v této studii (p ˂ 0,0001). To zde pak koresponduje i s prokázaným lehce zvýšeným rizikem VTE pro homozygoty i heterozygoty, bez nálezu rozdílu mezi pohlavími.

Další SNP rs2289252 v genu F11 byl již dříve nezávisle asociován s VTE (43). V naší studii jsme po statistickém vyhodnocení tento nález u obou pohlaví potvrdili. Významně vyšší je zde zastoupení rizikové alely T jak u mužů, kteří prodělali VTE (46,4 %), proti kontrolnímu souboru mužů (38,8 %), tak i u žen, které prodělaly VTE (47,6 %), proti kontrolnímu souboru žen (40,6 %). Podobný zvýšený nález obou variant nositelů mutace v tomto SNP nacházíme u obou pohlaví, což zde opět koresponduje s nálezem lehce zvýšeného rizika VTE. U pacientů s VTE, kteří byli nositeli jak heterozygotní, tak i homozygotní varianty SNP rs2289252 (F11), byla již popsána i vyšší aktivita koagulačního faktoru XI (FXI) (44). Lze tedy předpokládat, že se vyšší aktivita koagulačního FXI bude nacházet i u mužů a žen v naší studii, kteří prodělali VTE. Z uvedeného hlediska je v naší studii důležitým poznatkem i poměrně vysoký nález frekvence výskytu homozygotní varianty F11 rs2289252 v běžné populaci osob, které VTE neměly (u mužů 15,6 %, u žen 17,3 %). O významu zvýšení hladiny koagulačního FXI jako etiologického původce nejen VTE, ale i arteriální trombotizace se nyní v odborné literatuře široce diskutuje, zejména po objevu nových antikoagulancií –⁠ inhibitorů koagulačního FXI (45).

Genotypizace ABO (non-0) umožňuje lépe odlišit heterozygotní a homozygotní varianty než sérologické stanovení krevních skupin. SNP rs8176719 představuje místo v genu ABO označované jako c.261delG a je klíčovým SNP při určování krevní skupiny typu 0 (46). Alela, která kóduje krevní skupinu typu A nebo B, bude mít v tomto místě SNP alelu G. Pokud zde došlo k deleci, která tento nukleotid zcela odstranila, je příslušná alela považována za rs8176719 (−) a kóduje nejčastější alelu krevní skupiny 0. ABO (non-0) je dnes již běžně považováno za rizikový faktor VTE (47). Toto zvýšení ABO non-0 jsme zjistili i v naší skupině pacientů s VTE, jak u mužů, tak i u žen (obě p < 0,0001). Zvýšena byla jak asociace homozygotní varianty ABO non-0 G/G s nálezem vyššího rizika VTE (muži 4×, ženy 3,2×), tak i u heterozygotní varianty ABO non-0 −/G (muži 2,4×, ženy 2,1×). SNP rs8176719 ABO non-0 je jedním z hlavních polymorfismů spojených se zvýšenou plazmatickou hladinou koagulačního faktoru VIII a jeho nosiče von Willebrandova faktoru (vWF) (48), které byly již dříve popsány jako rizikový faktor VTE (49, 50).

Podobná epidemiologická studie výskytu mutací F5, F2, FGG, F11 a ABO (non-0) zvlášť u mužů a zvlášť u žen, kteří prodělali VTE, a jejich porovnání s výskytem u kontrolních skupin nebyla dosud v Česku publikována. Význam této studie je však limitován tím, že v celostátní studii Czech post-MONICA (24) byl výskyt VTE určen pouze na základě údajů ve vyplněném dotazníku, bez objektivního ověření. Údaje o negativním výskytu VTE v obou kontrolních skupinách byly opět získány jen na základě údajů v dotazníku. Další limitací prezentace výsledků je i to, že se jedná o tzv. post hoc studii. Proto by bylo užitečné provést studii o významu těchto 5 hemostatických SNPs i v prospektivní studii. 

ZÁVĚR

Studie potvrzuje, že v Česku se u osob s VTE kromě známých trombofilních mutací rs6025 (F5, Leiden) a rs1799963 (F2, protrombin) nachází u obou pohlaví také vyšší výskyt polymorfismů hemostatických genů rs2066865 (FGG), rs2289252 (F11) a rs8176719 (ABO), které zde můžeme označit za další nezávislé dědičné rizikové faktory VTE.

Dodatek

Všichni autoři se podíleli na kritické revizi rukopisu a schválili jeho konečnou verzi.

Kvasnička J. se podílel na koncepci a designu studie, vypracoval návrh rukopisu a klasifikoval případy s VTE; Cífková R. klasifikovala kontrolní případy; Dušková D. klasifikovala kontrolní případy; Kovářová Kudrnová Z., Zenáhlíková Z., Brzežková R., Šťastná S., Linhartová P. klasifikovaly případy s VTE, Hájková J. a Bobčíková P. analyzovaly SNPs; Ševčík M. provedl statistická vyšetření; Kvasnička T. se podílel na koncepci a designu studie a klasifikoval případy s VTE. Je korespondujícím autorem.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Poděkování

Tato studie byla podpořena grantem MZ ČR DRO VFN 64165.

Seznam použitých zkratek

Adresa pro korespondenci: