Souhrnné analýzy 5 randomizovaných studií s belimumabem –⁠ nová data o terapeutické odpovědi i sérologických markerech

Optimální hodnocení aktivity onemocnění u SLE

Pro systémový lupus erythematodes (SLE) jsou charakteristické heterogenní klinické projevy, různorodý průběh onemocnění i signifikantní morbidita zahrnující nepředvídatelná vzplanutí choroby. Cílem léčby SLE je dosažení kontroly onemocnění (ideálně remise nebo alespoň nízké aktivity SLE), aby se zabránilo nevratnému orgánovému poškození a zlepšila se kvalita života pacientů.

Objektivní hodnocení aktivity onemocnění zůstává vzhledem ke komplexním a rozmanitým manifestacím SLE poměrně obtížné. Za tímto účelem bylo vyvinuto a validováno několik nástrojů, všechny však mají svá omezení. V klinických studiích se proto stále častěji využívají kompozitní indexy jako SLE Responder Index 4 (SRI-4) nebo kombinované hodnocení BICLA dle kritérií BILAG (British Isles Lupus Assessment Group). BICLA na rozdíl od indexu SRI-4 umožňuje inkrementální hodnocení aktivity onemocnění, neboť se neomezuje pouze na přítomnost/nepřítomnost dané manifestace SLE.¹

Účinnost belimumabu dle BICLA

Účinnost belimumabu, monoklonální protilátky proti cytokinu BlyS, byla prokázána v několika velkých randomizovaných hodnoceních (RCT) fáze III.² Recentně byla publikována post hoc analýza 5 RCT (BLISS-52,³ BLISS-76,⁴ BLISS-SC,⁵ BLISS-NEA⁶ a EMBRACE⁷) s celkovým počtem 3086 pacientů s aktivním SLE, která se zaměřila na hodnocení účinnosti belimumabu dle indexu BICLA.¹

U celkové populace po adjustaci na rozdíly jednotlivých studií byl u belimumabu zjištěn vysoce signifikantní rozdíl oproti placebu z hlediska četnosti odpovědí dle BICLA po 52 týdnech léčby (poměr šancí [OR] 1,45; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,25–1,72; p < 0,001). Belimumab vykazoval vyšší frekvenci dosažení terapeutické odpovědi dle BICLA bez ohledu na vstupní dávkování systémové kortikoterapie a častější udržení odpovědi při souběžné léčbě antimalariky. Vyšší frekvence odpovědí při léčbě belimumabem byla konzistentní i v podskupinách pacientů se vstupním skóre SLEDAI-2K ≥ 10, pozitivitou anti-dsDNA protilátek nebo nízkou hladinou složek komplementu C3/C4.¹

Efekt na mukokutánní doménu a vaskulitidu

Další recentní publikace analyzovala ve stejné sdružené populaci účinnost belimumabu na kožní a slizniční projevy a vaskulitidu.⁸ Mukokutánní manifestace (nejčastěji erytém či alopecie) byly dle hodnocení SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment –⁠ SLE Disease Activity Index) vstupně přítomné u 85 % pacientů ve skupině s belimumabem i placebem. Pokud bylo hodnocení provedeno dle BILAG (British Isles Lupus Assessment Group-based Combined Lupus Assessment criteria), vyskytovaly se mukokutánní projevy u 58 % léčených belimumabem a u 62 % jedinců v placebové skupině. Vaskulitida byla vstupně přítomná přibližně u 9 % pacientů v obou skupinách.

Po 52 týdnech léčby bylo zlepšení v mukokutánních doménách zaznamenáno u signifikantně většího počtu účastníků léčených belimumabem oproti placebu (59 vs. 49 % dle SELENA-SLEDAI, 54 vs. 43 % dle BILAG; obě p < 0,0001). Významně větší efekt belimumabu byl pozorován u všech hodnocených položek v indexu SELENA-SLEDAI (vaskulitida, erytém, alopecie a slizniční ulcerace) a u 9/20 položek hodnocení dle BILAG (mírný makulopapulární výsev, lokalizované aktivní diskoidní léze, mírná alopecie, malé slizniční ulcerace, malární erytém, subkutánní noduly, edém prstů, závažná kožní vaskulitida včetně ulcerace, mírná kožní vaskulitida).⁸

Protektivní účinek sérologické remise

U stejného souboru pacientů byla dále provedena analýza sérologických markerů.⁹ Jejím cílem bylo zhodnotit, zda je prognostický význam dosažení klinické remise dle kritérií DORIS (Definition of Remission in SLE) či stavu nízké aktivity onemocnění (LLDAS; hodnocení zahrnuje i sérologické markery) ovlivněn sérovou hladinou složek komplementu (C3/C4) nebo protilátek proti dsDNA. Analýza hodnotila, zda přítomnost aktivní sérologie zvyšuje riziko těžkého (BILAG ≥ 1A/2B) či renálního (BILAG A/B) vzplanutí.

Z celkového počtu 45 254 hodnocených měsíčních návštěv pacientů proběhlo 1871 v remisi dle DORIS a 4760 ve stavu LLDAS. Dosažení remise dle DORIS mělo silnější protektivní vliv proti těžkým vzplanutím, pokud bylo provázeno negativitou anti-dsDNA (OR 0,042; 95% CI 0,005–0,331 vs. populace bez dosažení remise dle DORIS) nebo normální/vysokou hladinou C3/C4 (OR 0,216; 95% CI 0,094–0,494). Protektivní vliv remise dle DORIS byl nižší u pacientů s pozitivitou anti-dsDNA (OR 0,511; 95% CI 0,284–0,919) či nízkou hladinou komplementu (OR 0,528; 95% CI 0,261–1,076).⁹ Obdobné výsledky byly pozorovány i u pacientů s dosažením LLDAS s normální vs. aktivní sérologií.

Klinická remise dle DORIS se sérologickou aktivitou onemocnění s sebou nesla přibližně 6× vyšší riziko renálního vzplanutí oproti pacientům, kteří dosáhli jak klinické, tak sérologické remise. Akumulace orgánového poškození byla nejnižší u jedinců, kteří vykazovali přetrvávající klinickou remisi dle DORIS a ≥ 1 návštěvu s negativitou anti-dsDNA či normální hladinou komplementu.⁹

Závěr

Nedávno publikované post hoc analýzy 5 velkých RCT potvrdily účinnost belimumabu u pacientů se SLE s ohledem na celkovou terapeutickou odpověď¹ i zmírnění mukokutánních projevů a vaskulitidy.⁸ Potvrzen byl také protektivní efekt sérologické remise.⁹ Pacienti s nedávnou aktivitou nemoci, kteří splňují klinická kritéria odpovědi na léčbu, ale přetrvává u nich abnormální sérologie, by tak mohli profitovat z bedlivého sledování pro minimalizaci rizika vzplanutí.

(este)

Zdroje:
1. Parodis I., Lindblom J., Palazzo L. et al. Outcomes of patients with systemic lupus erythematosus treated with belimumab: a post hoc efficacy analysis of five phase III clinical trials by British Isles Lupus Assessment Group-based Combined Lupus Assessment criteria. RMD Open 2025; 11 (2): e005444, doi: 10.1136/rmdopen-2025-005444.
2. SPC Benlysta. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/benlysta-epar-product-information_cs.pdf
3. Navarra S. V., Guzmán R. M., Gallacher A. E. et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377 : 721–731, doi: 10.1016/S0140-6736(10)61354-2.
4. Furie R., Petri M., Zamani O. et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011; 63 : 3918–3930, doi: 10.1002/art.30613.
5. Stohl W., Schwarting A., Okada M. et al. Efficacy and safety of subcutaneous belimumab in systemic lupus erythematosus: a fifty-two-week randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheumatol  2017; 69 : 1016–1027, doi: 10.1002/art.40049.
6. Zhang F., Bae S. C., Bass D. et al. A pivotal phase III, randomised, placebo-controlled study of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus located in China, Japan and South Korea. Ann Rheum Dis 2018; 77 : 355–363, doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211631.
7. Ginzler E., Guedes Barbosa L. S., D’Cruz D. et al. Phase III/IV, randomized, fifty-two-week study of the efficacy and safety of belimumab in patients of black African ancestry with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol 2022; 74 : 112–123, doi: 10.1002/art.41900.
8. Manzi S., Sánchez-Guerrero J., Yokogawa N. et al. The effect of belimumab on mucocutaneous and vasculitis manifestations in patients with systemic lupus erythematosus: a large pooled post hoc analysis. Lupus 2025; 34 (7): 666–678, doi: 10.1177/09612033251337130.
9. Gomez A., Lindblom J., Parodis I., Bertsias G. Treat-to-target in SLE: is serology important? Results from an integrated analysis of five randomized clinical trials of belimumab. Rheumatology (Oxford) 2025; 64 (6): 3598–3605, doi: 10.1093/rheumatology/keaf107.