Aminobisfosfonáty snižují aktivitu osteoklastů inhibicí enzymu farnesylpyrofosfát-syntetázy (FPPS), čímž zabraňují prenylaci enzymů známých jako malé GTPázy. Tyto enzymy se podílejí na organizaci cytoskeletu a tvorbě zvrásněného okraje, což je část cytoplazmatické membrány, kterou osteoklast přímo naléhá na kost a pomocí níž uplatňuje svou osteoresorpční aktivitu. Inhibicí FPPS se také v osteoklastu hromadí meziprodukty příslušné metabolické dráhy, což vede ke spuštění apoptózy.
Zástupci této lékové skupiny se odlišují mírou inhibice FFPS, afinitou k hydroxyapatitu a preklinickou i klinickou mírou antiresorpční aktivity. FFPS nejsilněji inhibuje zoledronát, po něm následují risedronát, ibandronát a alendronát. Afinitu k hydroxyapatitu má také nejvyšší zoledronát, dále pak alendronát, ibandronát a risedronát.
Preklinické studie demonstrovaly nejvyšší antiresorpční účinky u zoledronátu s poklesem v řadě risedronát > ibandronát > alendronát. V klinické praxi se však podávají vyšší dávky alendronátu a jeho účinek (snížení markerů kostního obratu, zvýšení denzity) je tak vyšší než u risedronátu.
Vliv aminobisfosfonátů na snížení incidence různých druhů fraktur je přehledně shrnutý v následující tabulce.
Tab. Účinek aminobisfosfonátů na výskyt různých typů fraktur (vyjádřeno jako relativní riziko /RR/ nebo poměr rizik /HR/, s 95% intervaly spolehlivosti /CI/)
|
Léčivo/studie |
Morfometrické zlomeniny obratlů |
Nevertebrální zlomeniny |
Zlomeniny krčku femuru |
Klinické zlomeniny |
Klinické zlomeniny obratlů |
Zlomeniny zápěstí |
|
alendronát | ||||||
|
KH fáze III |
0,52 (0,28−0,95) |
0,79 (0,52−1,22) |
– |
– |
– |
– |
|
FIT 1 |
0,53 (0,41−0,68) |
0,80 (0,63−1,01) |
0,49 (0,23−0,99) |
0,72 (0,58−0,90) |
0,52 (0,31−0,87) |
– |
|
FIT 2 |
0,56 (0,39−0,80) |
0,88 (0,74−1,04) |
0,79 (0,43−1,44) |
0,86 (0,73−1,01) |
– |
1,19 (0,87−1,64) |
|
FIT 1 + 2; T ≤ −2,5 nebo vertebrální fraktura |
0,52 (0,42−0,66) |
0,64 (0,51−0,80) |
0,47 (0,26−0,79) |
0,70 (0,59−0,82) |
0,55 (0,36−0,82) |
0,70 (0,49−0,98) |
|
risedronát | ||||||
|
VERT-NA |
0,59 (0,43−0,82) |
0,60 (0,39−0,94) |
– |
– |
– |
– |
|
VERT-MN |
0,51 (0,36−0,73) |
0,67 (0,44−1,04) |
– |
– |
– |
– |
|
Total HIP |
– |
0,8 (0,7−1,0) |
0,7 (0,6−0,9) |
– |
– |
– |
|
70−79 let |
– |
– |
0,6 (0,4−0,9) |
– |
– |
– |
|
≥ 80 let |
– |
– |
0,8 (0,6−1,2) |
– |
– |
– |
|
ibandronát | ||||||
|
BONE | ||||||
|
rameno s 2,5 mg/den |
0,38 (0,25−0,59) |
– |
– |
– |
0,51 (p = 0,01) |
– |
|
rameno s intermitentní léčbou |
0,50 (0,34−0,74) |
– |
– |
– |
0,52 (p = 0,01) |
– |
|
zoledronát | ||||||
|
HORIZON PFT |
0,30 (0,24−0,38) |
0,75 (0,64−0,87) |
0,59 (0,42−0,83) |
0,67 (0,58−0,77) |
0,23 (0,14−0,37) |
– |
|
HORIZON RFT |
0,54 (0,32−0,92) |
0,73 (0,55−0,98) |
0,70 (0,41−1,19) |
0,65 (0,50−0,84) |
– |
– |
Aminobisfosfonáty mohou být nasazeny u všech pacientů s osteoporózou, pokud není přítomná kontraindikace, a téměř u všech lze potom očekávat určitý klinický benefit. Léky volby jsou perorálně podávané přípravky, především u osob mladších 75 let. Preferován je alendronát a risedronát, v případě horší tolerance lze vyzkoušet zoledronát. Pokud je pacient starší nebo u něj není perorální podání vhodné, doporučuje se zahájit léčbu injekční formou – dostupný je zoledronát.
Aminobisfosfonáty mohou být také součástí sekvenční léčby osteoporózy. Indikované jsou v tomto případě po vysazení osteoanabolik (např. teriparatidu, romosozumabu) nebo selektivních modulátorů estrogenových receptorů (např. raloxifenu).
Po prvních 5 letech léčby aminobisfosfonáty je vhodné zvážit tzv. lékové prázdniny a po celý život pacienta potom střídat cykly terapie a jejího vysazení. Pokud pacient nesplňuje kritéria pro „lékové prázdniny“, nejpozději po 10 letech je nezbytné posoudit riziko komplikací, jako jsou atypické zlomeniny femuru, a případně dočasně nahradit léčbu teriparatidem.
Výjimkou je zoledronát, u kterého by mělo být posouzeno zavedení lékových prázdnin již po 3 letech terapie. V případě vysokého rizika osteoporotické zlomeniny lze rovněž přechodně nasadit teriparatid.
Důvodem pro lékové prázdniny jsou nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout po dlouhodobé léčbě aminobisfosfonáty. Dočasné vysazení eliminuje pravděpodobnost jejich výskytu.
Mechanismy, jakými dochází k atypické zlomenině stehenní kosti, doposud nejsou přesně objasněné. Předpokládá se, že tento nežádoucí účinek souvisí s tím, že aminobisfosfonáty interferují s procesy oprav drobných únavových zlomenin. Rizikovými faktory jsou užívání glukokortikoidů a mechanické ohnutí stehenní kosti.
Tato velmi vzácná, ale závažná komplikace bývá zpravidla spojená s dentoalveolárním zákrokem. Kumulativní incidence stoupá od 0,04 % v 1. roce léčby na 2,14 % v 8. roce užívání. Za patogenezí je opět pravděpodobně zásah do kostní remodelace, případně také antiangiogenní působení aminobisfosfonátů ve sliznici dutiny ústní. Rizikovými faktory osteonekrózy čelisti jsou užívání glukokortikoidů a špatná úroveň orální hygieny. Vysazení antiresorpční léčby i několik měsíců před stomatologickým zákrokem je považováno za zbytečné, má ovšem rovněž své zastánce vzhledem k teoretickému účinku na sliznici. Invazivnější chirurgické zákroky na čelisti by u těchto pacientů neměly být prováděny.
Velmi významným benefitem aminobisfosfonátů je možný pokles úmrtnosti, který zatím není definitivně potvrzený, je však podpořený mnohými studiemi. Na poklesu se pravděpodobně podílí nižší úmrtnost na nádorová onemocnění prsu, tlustého střeva či na myelom, ale také na kardiovaskulární onemocnění či pneumonii.
Podávání aminobisfosfonátů u žen po menopauze vede k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin. Aminobisfosfonáty jsou nadále doporučované jako léčba 1. volby a nacházejí uplatnění jak při počáteční, tak v dlouhodobé léčbě a také jako součást sekvenční terapie. Poměr účinnost vs. náklady/bezpečnost/pohodlnost užívání z této skupiny léčiv činí referenční modalitu v indikaci osteoporózy již více než 25 let od jejich registrace.
(lexi)
Zdroje:
1. Macias J., Martinez J. Aminobisphosphonates: reconsideration 25 years after their approval for the treatment of osteoporosis. Med Clin (Barc) 2022; 159 (7): 336−343, doi: 10.1016/j.medcli.2022.04.003.
2. Diab D., Watts N. Bisphosphonate drug holiday: who, when and how long. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013; 5 (3): 107–111, doi: 10.1177/1759720X13477714.
3. Rozhodnutí o pokračování v antiosteoporotické léčbě by mělo vycházet z rizika zlomenin. proLékaře.cz, 2015 Mar 10. Dostupné na: www.prolekare.cz/tema/lecba-osteoporozy/detail/rozhodnuti-o-pokracovani-v-antiosteoporoticke-lecbe-by-melo-vychazet-z-rizika-zlomenin-4687
