Studie fáze III DESTINY-Breast03 porovnávala účinnost a bezpečnost trastuzumab deruxtekanu a trastuzumab emtansinu u předléčených pacientek s HER2+ mBC. Již první interim analýza prokázala významné zlepšení přežití bez progrese (PFS). Výsledky druhé interim analýzy publikované na začátku roku 2023 prokázaly významné prodloužení celkového přežití (OS) a přinesly další data o bezpečnosti hodnocené léčby.
Do této nezaslepené multicentrické studie bylo zařazeno 524 dospělých s neresekovatelným/metastatickým HER2+ karcinomem prsu dříve léčených trastuzumabem a taxanem, s výkonnostním stavem (PS) dle ECOG 0/1 a nejméně 1 měřitelnou lézí. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání trastuzumab deruxtekanu (5,4 mg/kg) nebo trastuzumab emtansinu (3,6 mg/kg) i.v. každé 3 týdny. Stratifikace byla provedena dle exprese hormonálních receptorů, předchozího užívání pertuzumabu a přítomnosti viscerálních metastáz. Primárním sledovaným parametrem bylo PFS hodnocené zaslepenou centrální komisí.
Medián doby sledování dosáhl při druhé interim analýze OS 28,4 měsíce s trastuzumab deruxtekanem a 26,5 měsíce s trastuzumab emtansinem. Medián PFS činil 28,8 měsíce v rameni s trastuzumab deruxtekanem v porovnání s 6,8 měsíce v rameni s trastuzumab emtansinem (poměr rizik [HR] 0,33; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,26–0,43; p < 0,0001). Mediánu OS nebylo dosaženo, k datu analýzy zemřelo 28 % nemocných randomizovaných k trastuzumab deruxtekanu a 37 % randomizovaných k trastuzumab emtansinu. Druhá interim analýza nicméně již prokázala statisticky i klinicky významné snížení rizika úmrtí pacientů léčených trastuzumab deruxtekanem oproti trastuzumabu emtansinu, a to o 36 % (HR 0,64; 95% CI 0,47–0,87; p = 0,0037). Výskyt nežádoucích příhod stupně ≥ 3 byl v obou léčebných ramenech srovnatelný (56 vs. 52 %). Intersticiální plicní nemoc (ILD) nebo pneumonitida spojená s léčbou byla popsána v 15 % případů s trastuzumab deruxtekanem a ve 3 % s trastuzumab emtansinem; ani v jednom z ramen léčby nebyl zaznamenán stupeň ILD/pneumonitidy 4 či 5 .
V dřívější jednoramenné studii fáze II DESTINY-Breast01 prokázal trastuzumab deruxtekan výraznou účinnost u nemocných s HER2+ mBC po progresi na trastuzumab emtansinu, což je populace s velmi omezenými terapeutickými možnostmi. V roce 2023 byly publikovány výsledky studie DESTINY-Breast02, která porovnávala účinnost a bezpečnost trastuzumab deruxtekanu s léčbou dle volby zkoušejícího lékaře u nemocných neresekovatelným HER2+ mBC po předchozí léčbě trastuzumab emtansinem. Jednalo se o nezaslepenou randomizovanou multicentrickou studii fáze III pro nemocné starší 18 let, s ECOG PS 0/1 a adekvátní funkcí jater a ledvin. Randomizace probíhala v poměru 2 : 1 k podávání trastuzumab deruxtekanu (5,4 mg/kg i.v. každé 3 týdny) nebo k terapii dle volby lékaře (buď kapecitabin + trastuzumab, nebo kapecitabin + lapatinib). Primárním sledovaným parametrem bylo PFS hodnocené zaslepenou centrální komisí.
Zařazeno bylo 608 pacientů (včetně 5 mužů). Medián délky sledování byl 21,5 měsíce ve skupině s trastuzumab deruxtekanem a 18,6 měsíce ve skupině s léčbou dle volby lékaře. Medián PFS dosáhl 17,8 měsíce v rameni s trastuzumab deruxtekanem v porovnání s 6,9 měsíce v kontrolní skupině (HR 0,36; 95% CI 0,28–0,45; p < 0,0001). Trastuzumab deruxtekan prokázal významnou účinnost i v parametru prodloužení celkového přežití – mOS činil 39,2 měsíce v rameni s trastuzumab deruxtekanem a 26,5 měsíce v rameni kontrolním (HR 0,66; 95% CI 0,50–0,86; p = 0,0021). Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly nauzea (u 73 % účastníků s trastuzumab deruxtekanem a u 37 % s léčbou dle volby lékaře), zvracení (38 %, resp. 13 %), alopecie (37 %, resp. 4 %), únava (36 %, resp. 27 %), průjem (27 %, resp. 54 %) a palmoplantární erytrodysestezie (2 %, resp. 51 %). Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 53 % pacientů s trastuzumab deruxtekanem a u 44 % v kontrolní skupině, intersticiální plicní nemoc související s léčbou u 10 % s trastuzumab deruxtekanem (včetně 2 fatálních příhod), respektive u < 1 % v kontrolním rameni.
Nedávno publikované výsledky klinických studií potvrdily významný přínos trastuzumab deruxtekanu v terapii nemocných s HER2+ mBC – nejen v parametru prodloužení doby do progrese onemocnění, ale i z hlediska celkového přežití ve srovnání s dosavadní standardní terapií. Studie Destiny-Breast03 prokázala dosud nejdelší publikovaný medián PFS u této populace. Bezpečnostní profil trastuzumab deruxtekanu je zvládnutelný, a to i při delším trvání terapie.
Výše uvedené výsledky potvrzují postavení trastuzumab deruxtekanu ve 2. linii léčby HER2+ mBC, kde je dle mezinárodních guidelines jednoznačně preferovanou volbou jak u nemocných bez mozkových metastáz, tak se stabilními mozkovými metastázami.
(zza)
Zdroje:
1. Hurvitz S. A., Hegg R., Chung W. P. et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023 Jan 14; 401 (10371): 105−117, doi: 10.1016/S0140-6736(22)02420-5.
2. André F., Hee Park Y., Kim S. B. et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023 May 27; 401 (10390): 1773−1785, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0.
