Pacienti s diabetem mellitem 2. typu (DM2) mají často zvýšenou hladinu kyseliny močové, která se pojí se zvýšeným kardiovaskulárním (KV) rizikem a navíc může vyústit v dnavou artritidu, nefrolitiázu, tubulointersticiální fibrózu a progresi onemocnění ledvin. Kyselina močová vzniká především při metabolismu purinů a je eliminována ledvinami. Užívání SGLT2i může vést k poklesu hladiny kyseliny močové cestou jejího zvýšeného vylučování ledvinami nebo také cestou snížení oxidačního stresu.
Autoři citované práce navázali na výsledky programu klinických studií CANVAS, v němž kanagliflozin u diabetiků 2. typu v porovnání s placebem snížil počet epizod dny, a v post hoc analýze známé studie EMPA-REG OUTCOME ověřovali podobnou schopnost u empagliflozinu.
Populaci ve studii EMPA‐REG OUTCOME tvořilo 7020 pacientů s DM2 a potvrzeným aterosklerotickým KV onemocněním. Odhadovaná míra glomerulární filtrace (eGFR) u nich byla ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
Po randomizaci do 3 ramen v poměru 1 : 1 : 1 byl účastníkům ke standardní péči přidán empagliflozin v dávce 10 mg (n = 2345) či 25 mg (n = 2342) nebo placebo (n = 2333). Složený primární sledovaný parametr ve studii EMPA-REG-OUTCOME zahrnoval dobu do první velké KV příhody zahrnující úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkovou příhodu (CMP). Medián trvání léčby činil 2,6 roku.
Hlavní sledovaný parametr této post hoc analýzy byl rovněž složený a zahrnoval první výskyt epizody dny (dna, dnavá artritida, dnavé tofy) nebo nově nasazenou medikaci proti dně (alopurinol, benzbromaron, febuxostat, probenecid nebo kolchicin). Hodnoceny byly také jednotlivé složky tohoto složeného parametru samostatně. Hladina kyseliny močové v séru byla měřena ve 12., 28., 52. a 66. týdnu a poté každých 14 dnů do týdne 206.
Medikaci proti dně užívalo v době vstupu do studie 5,9 % (413) účastníků, a to spíše osoby starší (střední věk 65,3 vs. 63,0 let), muži (86,4 vs. 70,5 %), s vyšším BMI (střední hodnota 32,5 vs. 30,5 kg/m2), delším trváním DM2 (> 10 let u 60,5 vs. 56,9 %), horší renální funkcí (střední eGFR 60,0 vs. 74,9 ml/min/1,73 m2), vyšším poměrem albumin/kreatinin (ACR) v moči (medián 30,9 vs. 16,8 mg/g), anamnézou srdečního selhání (13,3 vs. 9,9 %) a užívající diuretika (kličková diuretika 36,3 vs. 14,2 %; thiazidy 25,7 vs. 20,9 %).
Ve 12. týdnu byla střední hodnota sérové koncentrace kyseliny močové nižší u pacientů léčených empagliflozinem než v placebové větvi a tento rozdíl přetrvával při všech následujících měřeních. V 52. týdnu činil adjustovaný rozdíl –0,37 mg/dl (95% CI –0,42 až –0,31). Rozdíl v účinku na hladinu kyseliny močové v porovnání s placebem byl podobný u obou dávek empagliflozinu. Při výchozí hladině kyseliny močové ≥ 6,0 mg/dl byl tento účinek empagliflozinu výraznější (v 52. týdnu −0,46 vs. −0,28 mg/dl) podobně jako při výchozích koncentracích ≥ 7,0 vs. < 7,0 mg/dl (v 52. týdnu −0,56 vs. −0,30 mg/dl).
Při všech měřeních byl ve skupinách léčených empagliflozinem oproti placebové větvi větší podíl pacientů se sérovou hladinou kyseliny močové < 6,0 mg/dl (například v 52. týdnu 21,8 vs. 11,1 %; poměr rizik [OR] 2,36) i < 7,0 mg/dl (například v 52. týdnu 28,5 vs. 15,8 %; OR 2,22).
Mezi 6607 pacienty, kteří v době vstupu do studie neužívali medikaci proti dně, došlo k epizodě dny nebo zahájení léčby dny u 5,2 % účastníků v placebové větvi a u 3,6 % v obou ramenech s empagliflozinem, což odpovídá incidenci 21,6 vs. 14,1 příhody na 1000 pacientoroků (poměr rizik [HR] 0,67; p = 0,001). Snížení rizika bylo podobné u obou dávek empagliflozinu a u pacientů s výchozími hladinami kyseliny močové pod či nad 6,0 a 7,0 mg/dl (p > 0,1 pro všechna porovnání).
Ke snížení rizika sledovaného složeného parametru při užívání empagliflozinu významně přispěly obě jeho složky: HR 0,81 pro epizody dny a HR 0,63 pro nové nasazení medikace proti dně. Efekt empagliflozinu na snížení rizika vzniku dny nebo nasazení medikace proti dně nelze přičíst častějšímu užívání diuretik u pacientů s empagliflozinem v porovnání s placebovou skupinou, protože podíl léčebného efektu zprostředkovaného kličkovými a thiazidovými diuretiky nepřesáhl 11 %.
Jak ukázala post hoc analýza studie EMPA‐REG OUTCOME, empagliflozin v porovnání s placebem může snižovat u nemocných s DM2 a KV rizikem hladinu kyseliny močové a u pacientů dosud neléčených přípravky proti dně také výskyt epizod dny i potřebu zahájení farmakoterapie dny. Tato klinicky důležitá zjištění podle autorů citované práce rozšiřují jeho využitelnost jakožto potenciálního doplňku terapie dny u pacientů s DM2. Podobné poznatky u kanagliflozinu v programu CANVAS naznačují, že se bude jednat o efekt lékové třídy SGLT2i (class effect). Přesné pochopení jeho mechanismu ovšem vyžaduje další výzkum.
(esr)
Zdroj: Ferreira J. P., Inzucchi S. E., Mattheus M. et al. Empagliflozin and uric acid metabolism in diabetes: a post hoc analysis of the EMPA‐REG OUTCOME trial. Diabetes Obes Metab 2022 Jan; 24 (1): 135–141, doi: 10.1111/dom.14559.
