Alzheimerova choroba (AD) je spojena mimo jiné s poruchou funkce hematoencefalické bariéry (HEB). Dysfunkce HEB se považuje za zásadní faktor pro hromadění plaků Aβ v mozku. U zvířecích modelů i pacientů s AD se snižuje počet LRP1 (low-density lipoprotein receptor-related protein 1) na membráně endotelových buněk. Tento pokles zřejmě úzce souvisí s poruchou funkce bariéry i s postupným zhoršováním kognice.
U zdravého mozku se LRP1 vyskytuje převážně v endotelových buňkách HEB, kde umožňuje navázání a přenos amyloidu beta (Aβ) z mozku do systémové cirkulace. Regulace tohoto systému je však poměrně křehká – pokud LRP1 prostřednictvím svých ligandů naváže příliš silně příliš mnoho molekul Aβ, transportní systém se zanese a dochází k degradaci LRP1, čímž se dále snižuje jeho dostupnost. Naopak, pokud je vazba příliš slabá, signalizace nemá dostatečnou sílu pro zahájení transportu Aβ přes HEB. V obou případech tak dochází k jeho hromadění.
Cílem nové studie pod vedením výzkumníků z londýnské University College bylo zjistit, zda lze tuto poruchu transportu zvrátit optimalizací vazby ligandů receptoru LRP1. K testování tohoto mechanismu byly vyvinuty supramolekulární nanočástice napodobující ligandy LRP1.
Studie byla provedena na transgenních myších, které nesou lidské geny pro amyloidový prekurzorový protein a presenilin-1, a vyznačují se progresivním ukládáním Aβ. Zvířatům byla jednorázově intravenózně podána dávka experimentálního léčiva. Po 2 hodinách od intervence byl pozorován pokles hladiny Aβ v mozku přibližně o 45 %, zatímco jeho hladina v plazmě se zvýšila 8×. Kognitivní testy u ošetřených myší ukázaly významné zlepšení prostorové paměti i schopnosti učení. Tyto přínosy přetrvávaly po dobu až 6 měsíců.
Vedoucí studie, prof. Giuseppe Battaglia, se domnívá, že dlouhodobý efekt léčby je dán znovuobnovením funkce mozkové cévní sítě. „Když se hromadí toxické látky, jako je Aβ, nemoc postupuje. Jakmile však cévní systém začne znovu fungovat, začne odstraňovat Aβ a další škodlivé molekuly, což celému systému umožní znovu nabýt rovnováhu,“ podotkl k výsledkům výzkumu svého týmu.
Jednorázové podání supramolekulárních nanočástic napodobujících ligandy LRP1 vedlo u myšího modelu AD k rychlému odstranění Aβ z mozku, obnově transportních mechanismů hematoencefalické bariéry a k dlouhodobému zlepšení kognitivních funkcí. Studie poprvé ukazuje, že vhodně zvolená avidita ligandů pro LRP1 může změnit intracelulární směrování receptoru a obnovit jeho transportní funkci.
Přestože jde o preklinická data, tato práce přináší nový koncept léčebné intervence: cílenou reparaci transportního systému bariéry namísto prostého zvýšení průniku léčiv přes bariéru. Je to koncept cévní terapie AD založený na reprogramování endotelových buněk. Navíc otevírá možnost využití podobných strategií i u dalších onemocnění, kde je narušena transportní rovnováha HEB.
(lp)
Zdroje:
1. Chen J., Xiang P., Duro-Castano A. et al. Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood–brain barrier transport. Signal Transduct Target Ther 2025; 10 (1): 331, doi: 10.1038/s41392-025-02426-1.
2. Nanoparticles reverse Alzheimer’s pathology in mice. University College London, 2025 Oct 9. Dostupné na: www.ucl.ac.uk/news/2025/oct/nanoparticles-reverse-alzheimers-pathology-mice
