Výsledky 1. linie léčby non-Hodgkinových a Hodgkinových lymfomů v reálné praxi – analýza pacientů léčených na Klinice hematoonkologie Fakultní nemocnice Ostrava v období od 2013 do 2022

Souhrn

Lymfomy jsou heterogenní skupinou nádorů lymfatické tkáně lišící se v histopatologických a imunohistochemických rysech, klinických projevech, prognóze a léčebné strategii. V současné době máme k dispozici množství dat z klinických studií u specifických populací, nicméně doposud bylo publikováno málo prací s výsledky u neselektovaných skupin pacientů z běžné klinické praxe. V této retrospektivní analýze přinášíme výsledky 1. linie léčby 668 pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem (NHL) a 142 pacientů s Hodgkinovým lymfomem (HL) v období let 2013 až 2022 na Klinice hematoonkologie Fakultní nemocnice Ostrava. Práce se zaměřuje zejména na základní parametry klinického hodnocení (léčebná odpověď – LO, doba do progrese – PFS, celkové přežití – OS) u diagnóz difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), folikulární lymfom (FL) a HL. V subanalýze jsme blíže hodnotili dopad dříve publikovaných známých rizikových faktorů na výsledky léčby. Ve skupině DLBCL bylo 82 % (221/274) pacientů léčeno režimem R-CHOP/„R-CHOP-like“. V této kohortě dosáhlo kompletní remise (CR) 80 % (177/221). Medián PFS i OS byl 122 měsíců a míra 5letého PFS a OS dosahovala 61 %, resp. 66 %. Příznivý vliv na PFS a OS měly nízké IPI riziko a částečně GCB (germinal center B-cell like) imunofenotyp. Ze 134 pacientů s FL bylo 60 % (80/134) v 1. linii léčeno chemoterapií v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou s dosažením celkové odpovědi (ORR) v 95 % (76/80) a CR v 76 % (62/80). V celé skupině nebyl dosažen medián PFS a OS. Míra 5letého PFS a OS byla 63 %, resp. 86 %. Lokalizované onemocnění v době diagnózy a nízké FLIPI riziko byly spojeny s trendem k lepšímu přežití. Ze 142 pacientů s HL tvořil 96 % (136/142) klasický HL (cHL). Ve skupině cHL nebyl medián PFS a OS dosažen, 5letý PFS a OS byl 75 %, resp. 86 %. V podskupinách dle GHSG byla míra 5letého PFS a OS 94 % a 100 % u časného, 84 % a 90 % u intermediárního, 68 % a 81 % u pokročilého stádia. Pozorované výsledky léčby pacientů s diagnózou lymfomu mezi lety 2013–2022 při použití standardních léčebných postupů jsou v zásadě porovnatelné s výsledky klinických studií a analýzami jiných autorů z běžné klinické praxe.

Klíčová slova:

prognóza – Hodgkinův lymfom – difuzní velkobuněčný B-lymfom – celkové přežití – folikulární lymfom – doba do progrese

ÚVOD

Non-Hodgkinovy lymfomy (NHL) jsou heterogenní skupinou nádorů lymfatické tkáně z B-, T- a NK (natural killer) -buněk postihující jak nodální, tak i extranodální lokality [1–3]. Jedná se o nejčastější hematoonkologickou diagnózu a představuje 4,1 % všech nádorových onemocnění [4]. Medián věku v době diagnózy je 68 let. V České republice počet případů NHL zvolna narůstá, v roce 2021 bylo diagnostikováno 1 806 pacientů, incidence byla 17,2/100 000 a NHL se řadil na 11. místo mezi všemi nově diagnostikovanými nádory. Mortalita byla 5,2/100 000 a 5leté celkové přežití (overall survival – OS) mezi lety 2015 a 2019 bylo 69,6 % [5].

Hodgkinův lymfom (HL) je vzácné nádorové onemocnění z B buněk germinálního centra, které je charakterizováno přítomnosti specifických nádorových buněk: tzv. Hodgkinových a Reedové-Sternbergových (HRS) buněk u klasického HL (cHL), resp. popcorn cells u nodulárního HL s lymfocytární predominancí (NLPHL) [6]. Poměr nově diagnostikovaných mužů a žen byl v ČR v roce 2021 1,3: 1 [5]. Průměrný věk v době diagnózy je 20–35 let, druhého nejvyššího vrcholu dosahuje incidenční křivka u dospělých ve věku 60 let [7,8]. Incidence HL v ČR má dlouhodobě klesající charakter, v roce 2021 bylo diagnostikováno s HL 288 jedinců a incidence byla 2,7/100 000. Mortalita v ČR v roce 2021 byla 0,4/100 000, 5leté OS dosahovalo mezi lety 2015 a 2019 hodnoty 89,4 % [5].

V tomto článku prezentujeme retrospektivní analýzu výsledků 1. linie léčby pacientů diagnostikovaných a léčených s NHL a HL na Klinice hematoonkologie Fakultní nemocnice Ostrava mezi lety 2013 a 2022.

METODIKA

Pacienti

Pro analýzu byla použita data pacientů léčených v našem centru s datem diagnózy mezi 1. 1. 2013 a 31. 12. 2022 a sledovaných prospektivně v národním databázovém registru pacientů pro NHL (NiHiL) pod správou Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) a od 2. 7. 2013 také v registru pacientů HL (Registr HL) pod správou sdružení Hodgkinova lymfomu. Data byla doplněna o údaje z vlastní databáze kliniky. Registry a databáze shromažďují základní histopatologická a klinická data pacientů, léčebnou strategii a odpověď z většiny hematologických pracovišť v ČR. S daty pacientů bylo nakládáno podle znění a zásad Helsinské deklarace světové lékařské asociace. Informovaný souhlas se zpracováváním a anonymním uložením dat byl pacienty dán písemně v rámci zařazení do registrů před zahájením protinádorové léčby. Z celého hodnoceného souboru byly následně pro podrobnější analýzu vyčleněny 3 skupiny pacientů s nejčastější diagnózou – difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), folikulární lymfom (FL) a HL. Ostatní diagnózy byly zastoupeny minoritně, proto byly vyřazeny z dalšího analytického zpracování.

Diagnóza maligního lymfomu byla stanovena na základě kritérií platné WHO klasifikace nádorů hematopoetické a lymfoidní tkáně v době diagnózy [9,10]. Stážování bylo dle modifikované Ann Arbor/Lugano klasifikace z roku 2014 [11]. Pacienti byli léčení standardně dle aktuálně platných doporučení KLS [12], přičemž intenzita terapie, resp. redukce dávek chemoterapie (CHT) byla volena dle celkového výkonnostního stavu a komorbidity pacienta.

Strategie léčby difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Standardním léčebným režimem pacientů byl režim R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison). Mezi léty 2015 a 2018 byl u pacientů s vyšším středním a vysokým rizikem dle International prognostic index (IPI) skóre a zároveň v dobrém celkovém stavu volen intenzivnější režim DA-EPOCH-R (etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid, doxorubicin, rituximab). Od roku 2018 je tento režim na našem pracovišti vymezen pro high-grade B-lymfomy s přestavbou genů C-MYC a BCL-2 (tzv. double hit lymfomy), DLBCL asociované s HIV a primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom.

Strategie léčby folikulárního lymfomu

Strategie léčby FL se řídila primárně vstupním rozsahem onemocnění. U lokalizovaných nemocí (klinické stádium I a II dle Lugano klasifikace) byla ve snaze o kurativní přístup zvažována terapie i při absenci symptomů nebo velké nádorové masy. Preferovaným přístupem byla radioterapie (RT) v kombinaci s 4 cykly rituximabu. U pacientů s pokročilou nemocí (klinické stádium III a IV dle Lugano klasifikace) s velkou nádorovou masou byla v případě naplnění GELF (Groupe d‘Etude des Lymphomes Folliculaires) kritérií [13] indikována léčba imunochemoterapií (ICHT) s následnou udržovací terapií anti-CD20 protilátkou při dosažení minimálně parciální remise (PR). Terapeutický režim (CHOP, bendamustin, COP – cyklofosfamid, vinkristin, prednison) byl volen dle výkonnostního stavu, biologického věku a komorbidit pacienta. U pacientů s pokročilou nemocí a malou nádorovou masou byla individuálně na základě zhodnocení benefitu, rizik a preference pacienta volena strategie watch & wait nebo monoterapie rituximabem.

Strategie léčby Hodgkinova lymfomu

Pacienti s časným stádiem cHL byli léčeni 2× ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) + RT 20 Gy. Mladší pacienti v intermediárním riziku byli v letech 2014 až 2016 preferenčně indikováni k 2x eskalovanému BEACOPP (bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prednison, prokarbazin) + 2× ABVD + RT 30 Gy; od roku 2017 do 2021 byl volen PET (pozitronová emisní tomografie) adaptovaný postup dle EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) studie HD10. Pacienti s negativním výsledkem PET po 2 cyklech CHT (PET2) absolvovali 4× ABVD + RT 30 Gy, v případě PET2 pozitivity 2× ABVD + 2× eskalovaný BEACOPP + RT 30 Gy [14]. Od roku 2021 byl volen PET adaptovaný postup dle GHSG studie HD17 [15] s využitím RT pouze při nedosažení PET negativity po léčbě. Pacienti nevhodní k terapii eskalovaným BEACOPP byli indikováni k léčbě 4× ABVD nebo AVD (doxorubicin, vinkristin, dakarbazin) s následnou RT 30 Gy. U mladších pacientů (< 55–60 let) v pokročilém stádiu byl preferenčně volen intenzivní přístup režimem eskalovaný BEACOPP, do roku 2017 v počtu 6 cyklů, od roku 2018 pak PET adaptovaný přístup s 4–6 cykly BEACOPP dle výsledku interim PET po 2. cyklu terapie dle GHSG studie HD18 [16]. U pacientů nevhodných k léčbě tímto režimem pak terapie 6× ABVD nebo AVD, případně u křehkých a komorbidních pacientů režim COPP (cyklofosfamid, vinkristin, prednison, prokarbazin).

Statistické zpracování

Pro statistickou analýzu byl použit program R [17]. Tzv. lifetime data, a to doba do progrese (PFS), definovaná jako čas od data diagnózy do 1. progrese, relapsu nebo úmrtí, a celkové přežití (OS), definované jako čas od data diagnózy do úmrtí nebo ukončení sledování, byly zpracovávány s použitím Kaplan Meierovy metody. Srovnání podskupin bylo provedeno použitím Log-rank testu, Coxova regresního modelu a Waldova testu.

VÝSLEDKY

Na Klinice hematoonkologie Fakultní nemocnice Ostrava bylo od roku 2013 do konce roku 2022 diagnostikováno 668 pacientů s NHL a 142 pacientů s HL. Nejčastějšími diagnózami ve skupině NHL byly DLBCL (41 %, 274/668), FL (20 %, 134/668) a MCL (8 %, 51/668), podrobné zastoupení jednotlivých subtypů NHL uvádí obr. 1. Ve skupině HL významně převažoval cHL (96 %, 136/142) nad NLPHL (4 %, 6/142).

Difuzní velkobuněčný B-lymfom

Ve skupině 274 pacientů s DLBCL byl medián věku 68 let (19–87), z hlediska pohlaví mírně převažovali muži (54 %). Stratifikace dle IPI rizika pro celou kohortu byla: nízké riziko 22 % (59/270), nižší střední riziko 17 % (46/270), vyšší střední riziko 26 % (71/270) a vysoké riziko 35 % (94/270). U 4 pacientů IPI skóre nebylo známo, a to z důvodu chybějící vstupní laboratorní hodnoty LDH. Bližší klinické charakteristiky shrnuje tab. 1. K 1. linii léčby nebyli indikováni 3 pacienti z důvodu úmrtí v průběhu iniciální diagnostiky nebo kvůli nepříznivému celkovému zdravotnímu stavu v době diagnózy. Nejčastěji zvoleným léčebným režimem byl R-CHOP/„R-CHOP-like“ (DA-EPOCH nebo R-CHOEP [rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, etoposid, prednison]), který byl indikován u 82 % pacientů (221/271). Režim R-COP (rituximab, cyklofosfamid, vinkristin, prednison) a R-miniCHOP (redukovaná varianta R-CHOP) byl indikován u 8 % (23/271), resp. u 6 % (15/271) pacientů. Bližší zastoupení léčebných režimů v souboru uvádí tab. 1. Léčebná odpověď (LO) nebyla zhodnocena u 3 pacientů, kteří nezahájili léčbu, a u 8 pacientů byla neznámá z důvodu nedokončení léčebného plánu pro intoleranci nebo pro úmrtí v průběhu léčby (nejčastěji z infekční příčiny). Z pacientů s hodnotitelnou LO na terapii 1. linie celkově odpovědělo 82 % (215/263) pacientů, z toho 78 % (205/263) kompletní remisí (CR), pouze jeden pacient odpověděl stabilní nemocí (SD). Naopak progrese (PD) po 1. linii léčby byla zaznamenána u 18 % (47/263). V subkohortě R-CHOP/„R-CHOP-like“ dosáhlo celkové odpovědi (ORR) 85 % (184/217) pacientů, z toho CR 82 % (177/217). U 26 % (57/217) pacientů jsme pozorovali relaps nebo refrakterní chorobu (RR DLBCL), přičemž medián doby do relapsu byl 7 měsíců (2–91). Ze sledovaného souboru k 20. dubnu 2024 zemřelo 30 % pacientů (67/221), medián doby do úmrtí byl 15 měsíců (2–121) a přibližně v polovině případů byla hlavní příčinou základní diagnóza lymfomu. Podrobnější informace o těchto pacientech uvádí tab. 1.

V celém souboru DLBCL byl medián PFS 76 měsíců (55, nedosaženo), medián OS 104,3 měsíců (76, nedosaženo). Při mediánu sledování 32 měsíců byl ve skupině R-CHOP/„R-CHOP-like“ medián PFS až 122 měsíců (76, nedosaženo) a odhad 5letého PFS byl 61 %. PFS v imunohistochemicky stanovené GCB (germinal center B-cell like) podskupině (5leté PFS 70 %, medián nedosažen) se ve srovnání s nonGCB subtypem (5leté PFS 58 %, medián 58 měsíců) významně statisticky nelišilo (p = 0,2; HR 0,7; 95 % CI [0,42–1,18]). Ve skupině s nízkým, nižším středním, vyšším středním a vysokým rizikem dosáhlo 5leté PFS 76 % vs. 64 % vs. 62 % vs. 47 %. Pozorovaný rozdíl byl při srovnání s nízkým rizikem statisticky významný u vyššího středního (p = 0,05; HR 1,98; 95 % CI [0,99–3,96]) a zejména u vysokého rizika (p < 0,001; HR 3,18; 95 % CI [1,67–6,05]). Ve skupině R-CHOP/„R-CHOP-like“ byl medián OS 122 měsíců (110, nedosaženo) a odhadované 5leté OS 66 %. GCB subtyp byl spojen s trendem k lepšímu OS ve srovnání s nonGCB subtypem (5leté OS 76 %, medián OS nedosažen vs. 5leté OS 64 %, medián OS 80 měsíců; p = 0,1; HR 0,630; 95 % CI [0,34–1,15]). 5leté OS u pacientů s nízkým, nižším středním, vyšším středním a vysokým rizikem dle IPI bylo 81 % vs. 72 % vs. 69 % vs. 48 %. Ve srovnání se skupinou s nízkým rizikem byl rozdíl statisticky významný ve skupině s vysokým rizikem (p < 0,001; HR 4,35; 95 % CI [2,06–9,19]) (tab. 2 a obr. 1).

Folikulární lymfom

Ve skupině 134 pacientů s FL byl medián věku 62 let (24–85) a 58 % pacientů bylo ženského pohlaví. Stratifikace dle prognostického indexu FLIPI byla následující: nízké riziko 28 % (37/133), střední riziko 38 % (50/133) a vysoké riziko 4 % (46/133), u 1 pacienta nebyl údaj znám. V podskupině pacientů léčených CHT v kombinaci s anti-CD20 protilátkou bylo rozdělení dle PRIMA-PI: nízké riziko 41 % (32/78), střední riziko 27 % (21/78) a vysoké riziko 32 % (25/78), ve dvou případech nebylo riziko známo. Vstupně bylo s lokalizovaným onemocněním diagnostikováno 23 % (31/133) pacientů a s pokročilým onemocněním 77 % (102/133) pacientů. Další klinické charakteristiky a informace o typu léčby 1. linie jsou uvedeny v tab. 3. U 9 % (12/134) asymptomatických pacientů s malou nádorovou masou nebyla k 20. dubnu 2024 léčba doposud zahájená. K léčbě bylo ihned po stanovení diagnózy indikováno 83 % pacientů (111/134). Po přechodném období sledování (strategie watch & wait) bylo k léčbě indikováno 8 % pacientů (11/134), z toho u 27 % (3/11) došlo ke změně klinického stádia na vyšší stupeň a u 45 % (5/11) bylo přehodnoceno FLIPI na vyšší riziko. Průměrná délka sledování bez léčby (watch & wait) byla v této skupině 34,9 (6–97,2) měsíců. Pacienti s lokalizovaným onemocněním byli zpravidla léčení RT nebo kombinací RT a anti-CD20 protilátky rituximabu (8 %, 11/134) s dosažením ORR i CR u 100 % (11/11). U 22 % (30/134) pacientů s pokročilým stádiem nemoci s malou nádorovou masou nebo nevhodných k léčbě CHT byl použit rituximab v monoterapii. Na tuto léčbu odpovědělo 87 % (26/30) pacientů, z toho CR 53 % (16/30). Nejvíce pacientů (60 %; 80/134) bylo v 1. linii léčeno kombinací CHT s anti-CD20 protilátkou (s rituximabem u 76 pacientů, s obinutuzumabem u 4 pacientů). V této podskupině bylo dosaženo ORR u 95 % (76/80) pacientů, CR u 76 % (62/80). K udržovací terapii anti-CD20 protilátkou bylo indikováno 90 % (72/80) pacientů a k 20. dubnu 2024 ji ukončilo 83 % (66/80). Ze všech pacientů léčených ICHT mělo 26 % (21/80) refrakterní onemocněním nebo relaps po 1. linii léčby (RR FL), v 9 % (7/80) se jednalo o progresi nemoci do 24 měsíců od diagnózy (POD24). U 20 % případů (16/80) jsme za sledované období zaznamenali úmrtí, přičemž medián doby do úmrtí byl 36,5 měsíců (4–98), podrobněji viz tab. 3. V celém souboru FL se transformace do DLBCL vyskytla ve 3 % případů (4/164), z toho u dvou pacientů, kteří podstoupili ICHT.

Ve skupině pacientů s FL při mediánu délky sledování 57 měsíců nebyl medián PFS ani OS dosažen, míra 5letého PFS a OS v celém souboru činila 63 %, resp. 86 %. Ve skupině nízkého, středního a vysokého rizika dle FLIPI indexu bylo odhadované 5leté PFS 77 vs. 72 vs. 48 %. Rozdíl byl statisticky významný mezi skupinami vysokého rizika a nízkého rizika (p = 0,008; HR 2,63; 95 % CI [1,28–5,38]). Odhadované 5leté OS ve výše uvedených skupinách bylo 97 vs. 89 vs. 76 %, opět se statisticky významným rozdílem mezi skupinou s vysokým a nízkým rizikem (p = 0,02; HR 6,10; 95 % CI [1,35–27,61]). U pacientů léčených ICHT bylo ve skupině nízkého, středního a vysokého rizika dle PRIMA-PI indexu odhadované 5leté PFS 84 % vs. 71 % vs. 53 %, odhadované 5leté OS 92 % vs. 94 % vs. 75 %, v obou případech bez statistické významnosti (obr. 2 a tab. 4). U pacientů s lokalizovaným onemocněním (stádium I–II) léčených lokoregionální RT nebo kombinací RT s rituximabem bylo 5leté PFS 82 % a OS 91 %. U pacientů léčených systémovou ICHT antracyklinovým režimem nebo režimem BR (bendamustin, rituximab) jsme zaznamenali numerický lepší 5letý PFS a 5letý OS ve srovnání s pacienty léčenými režimem R-COP, statisticky rozdíl ale nebyl signifikantní (5leté PFS 73 vs. 26 %; p = 0,2; resp. 5leté OS 87 vs. 60 %; p = 0,1). Příznivější odhadovaný 5letý PFS a 5letý OS byl pozorován při terapii režimem R-CHOP ve srovnání s režimem BR (5leté PFS 74 vs. 68 %; p = 0,05; resp. 5leté OS 93 vs. 74 %; p = 0,07).

Hodgkinův lymfom

Ve skupině 142 pacientů s HL byl medián věku v době diagnózy 43 let (18–82) a 61 % byli muži. V 96 % (136/142) se jednalo o cHL, NLPHL se vyskytl v 6 případech. Nadpoloviční většina (65 %, 89/136) pacientů s cHL měla v době diagnózy pokročilé stádium dle GHSG, intermediární stádium mělo 21 % (29/136) a časné stádium mělo 13 % (18/136). Bližší charakteristiky pacientů s HL uvádí tab. 5. Všichni pacienti v časném stádiu byli léčeni 2× ABVD a RT 20–30 Gy. Z pacientů s intermediárním stádiem bylo 59 % (17/29) léčeno režimem 2× eskalovaný BEACOPP + 2× ABVD s následnou RT 30 Gy u 14 pacientů, 31 % (9/29) bylo léčeno režimem 4× ABVD (s případným vynecháním bleomycinu) a RT 30 Gy a 3 pacienti pouze režimem ABVD (4–6 cyklů). U pacientů v pokročilém stádiu byl u 66 % (59/89) použit režim eskalovaný BEACOPP, z nichž u 8 pacientů byla léčba po 1–3 cyklech z důvodu významné toxicity redukována na režim ABVD; u ostatních pacientů bylo podáno 4–6 cyklů terapie. U 27 % (24/89) pacientů s pokročilým stádiem byla volena léčba založená primárně na režimu ABVD nebo AVD. U 7 % (6/89) pacientů byla s ohledem na horší celkový stav a komorbidity volena pouze nízce intenzivní terapie na bázi COPP (cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison). K radioterapii v rámci konsolidace po 1. linii léčby bylo indikováno 16 % (14/89) pacientů s PET pozitivním reziduem po CHT. ORR i CR dosáhlo 100 % (18/18) pacientů v časném stádiu, resp. 100 % (29/29) v intermediárním stádiu. Ve skupině s pokročilým stádiem dosáhlo ORR 91 % (81/89) a CR 87 % (77/89) pacientů. V celém souboru cHL jsme zaznamenali relaps nebo refrakterní chorobu (RR HL) ve 13 % (17/136), s výjimkou 1 pacienta šlo o pokročilá onemocnění. Za sledované období zemřelo 13 % (17/136) pacientů s cHL, podrobněji v tab. 5.

V celém souboru cHL při mediánu délky sledování 58 měsíců nebyl medián PFS ani OS dosažen, odhadovaný 5letý PFS a 5letý OS byl 75 %, resp. 86 %. V podskupinách dle GHSG činila míra 5letého PFS a OS u časného stádia 94 %, resp. 100 %, u intermediárního stádia 84 %, resp. 90 %, u pokročilého stádia 68 %, resp. 81 %. V souboru pacientů v pokročilém stádiu a léčených režimem eskalovaný BEACOPP dosáhl 5letý PFS 78 % a 5letý OS 88 % (obr. 3 a tab. 6).

DISKUZE

Lymfomy představují velkou heterogenní skupinu onemocnění lymfatických uzlin a orgánů s původem v lymfoidní řadě krvetvorných buněk, avšak s rozdílnými molekulárními, imunohistochemickými, histologickými, klinickými i prognostickými charakteristikami. V ČR se NHL dlouhodobě řadí mezi nejčastější hematoonkologické diagnózy [5], obdobný trend v dospělé populaci lze sledovat i ve světě [18,19]. Naopak v případě HL se jedná o onemocnění s nízkou incidencí [20]. Naše rozsáhlá analýza přináší data o výsledcích léčby lymfomů na Klinice hematoonkologie FNO za deset let se zaměřením na DLBCL, FL a HL.

Limity naší práce spočívají zejména v heterogenitě souboru pacientů, která z části vyplývá z retrospektivní povahy analýzy (kupříkladu změna léčebné strategie pro HL mezi lety 2013 až 2022 reflektující vývoj léčebných doporučení). Další limitaci ze stejného důvodu vidíme v tom, že v zájmu zachování přehlednosti souboru byli do celkové analýzy zahrnuti i pacienti, u nichž v průběhu léčby došlo ke změně dávek cytostatik (z důvodu toxicity, změny výkonnostního stavu apod.). Zároveň jsou však dostupná data z běžné klinické praxe omezená, proto je často možné pouze dílčí srovnání našich výsledků s jinými pracemi.

V roce 2024 je standardním léčebným režimem pro pacienty s DLBCL s IPI 3–5 již režim Pola-R-CHP (polatuzumab vedotin, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, prednison). Naše analýza zahrnuje pacienty léčené ještě v éře R-CHOP – v době před zavedením režimu Pola-R-CHP do rutinní praxe. V reálné praxi bylo možné v našich podmínkách léčbu antracyklinovým režimem nabídnout až 82 % (221/271) pacientů, pouze 14 % (38/271) bylo léčeno nízce intenzivními režimy R-COP nebo R-miniCHOP. V podskupině pacientů léčených režimem R-CHOP/„R-CHOP-like“ byla dosažená míra CR 82 % v zásadě porovnatelná s daty z iniciálních klinických studií Coiffier et al. nebo Pfreundschuh et al. [21,22]. Výskyt RR DLBCL byl v našem souboru přibližně 20 %, což se shoduje s incidencí udávanou v dostupné literatuře [23–26].

Medián OS 104,3 měsíců a 5letý OS 60 % v našem celém souboru pacientů s DLBCL jsou srovnatelné s mediánem OS 96 měsíců a 5letým OS 60 % uváděné Borchmann et al. v práci německých autorů [27]. Pozorovaná míra 5letého OS 81 vs. 72 vs. 69 vs. 48 % u pacientů s nízkým, nižším středním, vyšším středním a vysokým rizikem léčených režimem R-CHOP/„R-CHOP-like“ přibližně odpovídá hodnotám uváděným pro IPI index v původní práci autorů z Britské Kolumbie (4leté OS 82 vs. 81 vs. 59 vs. 49 %), kdy výsledky pro nízké a vysoké riziko jsou porovnatelné. Proti závěrům této práce se prognóza pacientů s nižším středním i vyšším středním rizikem v našem souboru vzájemně výrazně neliší [28]. Výsledky 5letého OS v jednotlivých podskupinách v našem souboru odpovídají i výsledkům 86 vs. 67 vs. 58 vs. 45 % pro nízké, nižší střední, vyšší střední a vysoké riziko v analýze z běžné klinické praxe od Horvat et al. [29].

Pětileté PFS 76 vs. 64 vs. 62 vs. 47 % u pacientů s nízkým, nižším středním, vyšším středním a vysokým rizikem léčených režimem R-CHOP/„R-CHOP-like“ je opět porovnatelné s výsledky autorů z Britské Kolumbie pro vyšší střední a vysoké riziko [28]. Výsledky u nízkého, nižšího středního rizika se z pohledu PFS jeví v našem souboru mírně horší (5leté PFS 85 vs. 80 vs. 57 vs. 51 %) ve srovnání s daty publikovanými Horvat et al. [29] (5leté OS 87 vs. 82 vs. 75 vs. 71 %). Příčinami můžou být pravděpodobně rozdíly v dalších charakteristikách souborů (zejména věk, ECOG, komorbidity), případně i rozdílná míra redukce dávek cytostatik z důvodu věku a komorbidit. Na rozdíl od jiných publikací [30–34], které prezentují pozitivní dopad GCB imunofenotypu na prognózu onemocnění, nebyl tento vliv v našem souboru jednoznačně prokázán stejně jako v práci Benešová et al. nebo Ott et al. [35,36]. V podmínkách našeho pracoviště nebyl krátký interval od data diagnózy (biopsie) do zahájení terapie identifikován jako rizikový faktor asociovaný s prognózou nově diagnostikovaných DLBCL na rozdíl od jiných publikovaných prací [37,38]. Důvodem může být pravděpodobně odlišnost v dostupnosti diagnostické a léčebné péče v různých regionech.

FL je typickým indolentním lymfomem. Lokalizovaná stádia (méně než 25 % pacientů) jsou léčená RT, případně kombinaci RT a anti-CD20 protilátky. U pokročilých stádií (75–80 % pacientů) je v případě asymptomatické nemoci s malou nádorovou masou možné pouze sledování, v opačném případě je obvykle indikována imunochemoterapie (ICHT) s následnou udržovací terapií anti-CD20 protilátkou u pacientů odpovídajících na léčbu [39,40]. FL je obecně spojován s příznivou prognózou s vysokou mírou léčebných odpovědí po 1. linii terapie a zároveň i s dlouhým přežitím. U asi 20 % nemocných dochází k časné progresi nebo relapsu nemoci (progrese nebo relaps do 24 měsíců od data diagnózy). V této skupině je pak prognóza signifikantně horší [41,42]. Naše výsledky potvrzují excelentní prognózu pacientů s lokalizovaným stádiem FL s ORR 100 %, CR 100 %, 5leté PFS 82 %, 5leté OS 91 % a jsou srovnatelné s pracemi dalších autorů [43,44].

Vzhledem k časovému období analýzy byla v našem souboru většina pacientů s pokročilým stádiem nemoci léčených ICHT léčená rituximabem. Obinutuzumab byl v 1. linii použit pouze u 5 % (4/80). Pozorovaná míra 5letého OS a PFS 87 %, resp. 73 % u pacientů léčených ICHT (R-CHOP, G-CHOP nebo BR) je v zásadě porovnatelná s výsledky studie GALLIUM (5leté OS 90 vs. 89 % a 5leté PFS 71 vs. 63 % v ramenu s obinutuzumabem vs. rituximabem [45]). Casulo et al. ve svém souboru 588 pacientů s klinickým stádiem II–IV zaznamenali míru 5letého OS 90 % po 1. linii léčby režimem R-CHOP, pokud nedošlo k progresi do 2 let [42]. Přestože v řadě publikací můžeme pozorovat zlepšení PFS i OS u pacientů s FL léčených režimem BR v rámci 1. linie léčby ve srovnání s antracyklinovými režimy [41,46–49], v naší práci byl R-CHOP režimem s příznivější prognózou (5leté PFS 74 vs. 68 %, resp. 5leté OS 93 vs. 74 %). Avšak srovnání v našem souboru je pravděpodobně ovlivněno početně rozdílnými kohortami pacientů pro režim BR a R-CHOP a odlišnými charakteristikami podskupin, kdy byl režim BR často volen u pacientů s kardiální komorbiditou, diabetem nebo významnou neuropatií, představujícími překážku pro léčbu režimem R-CHOP. POD24 ve skupině 80 pacientů léčených ICHT byl 9 %, tedy téměř 2× nižší než publikované výsledky v práci Jurinovic et al., kde v kohortě 151 pacientů léčených R-CHOP dosahoval 15 % a v kohortě 107 pacientů léčených R-COP dosahoval 18 % [50]. Tento rozdíl je dán zejména variabilním zastoupením režimů v naší analyzované skupině (tab. 3). Individuální zhodnocení POD24 pro jednotlivé režimy nebylo provedeno z důvodu rizika statistického zkreslení. Progrese FL do DLBCL se v jiných dříve publikovaných pracích pohybuje od 3,3 % do 5,5 % [51–53], čemuž odpovídají i naše výsledky.

HL se v ČR řadí mezi diagnózy s nižší incidencí [5] a oproti NHL je příznačný nižší věk v době diagnózy (medián věku v našem souboru byl 43 let). Výrazně nerovnoměrné rozdělení pacientů dle GHSG rizika v naší kohortě s až 2/3 pacientů v pokročilém stádiu onemocnění v době diagnózy je dáno pravděpodobně centralizací pacientů s pokročilým onemocněním, často s velkou mediastinální masou, indikovaných k intenzivnější léčbě (režim eskalovaný BEACOPP). HL je považován za diagnózu s dobrou prognózou. Pozorované mírně nižší 5leté OS 86 % ve srovnání s publikovaným 5letým OS 89 % dle Leukemia and Lymphoma Society [54] lze vysvětlit vysokou mírou pacientů s pokročilým stádiem nemoci v našem souboru pacientů.

5leté PFS a OS 94 %, resp. 100 % u časného stádia HL a 90 %, resp. 90 % u intermediárního stádia HL odpovídají publikovaným datům z klinických studií pro časné a intermediární stádia HL [55–57]. Horší výsledky v pokročilém stádiu s pozorovaným 5letým PFS a OS 68 %, resp. 81 % ve srovnání se studiemi jsou pravděpodobně v důsledku vyššího zastoupení starších, komorbidních pacientů s výkonnostním stavem neumožňujícím plně intenzivní léčbu. Pozorované 5leté PFS 76 % a OS 86 % u pacientů léčených intenzivním režimem eskalovaný BEACOPP je při srovnání s publikovanými daty z GHSG studií HD15 a HD18 rovněž nižší [58,59]. Důvodem je pravděpodobně taktéž horší výkonnostní stav a vyšší míra komorbidity spojené s nižší tolerancí a nutností redukce dávek CHT – až u 8 z 59 pacientů této podskupiny byla po 1–3 cyklech léčba z důvodu intolerance redukována z režimu eskalovaný BEACOPP na ABVD.

Výskyt RR HL po 1. linii terapie v našem souboru byl 13 %, což je ve shodě s robustní GHSG analýzou za období 15 let [60].

ZÁVĚR

V této retrospektivní práci byly analyzovány léčebné výsledky u pacientů s maligními lymfomy ve FN Ostrava v letech 2013–2022 při použití standardních léčebných postupů dle KLS. Naše výsledky u klíčových diagnóz (DLBCL, FL a HL) jsou porovnatelné s publikovanými daty z běžné klinické praxe i s daty ze základních klinických studií uvedenými v diskuzi. Prezentovaná data navíc potvrzují excelentní prognózu u časných a intermediárních stádií cHL, obecně příznivé výsledky u lokalizovaných stádií FL, resp. u pacientů s nízkým rizikem dle FLIPI nebo PRIMA-PI indexu. Léčebnou výzvou nadále zůstávají pacienti s DLBCL léčení R-CHOP, kde léčba selhává až u 1/3 případů, pacienti s FL s vysokým rizikem a pacienti s pokročilým stádiem cHL nevhodní k intenzivní terapii eskalovaným BEACOPP, resp. BEACOPDac. Ke zlepšení léčebných výsledků a prognózy pacientů mohou přispět nové terapeutické přístupy zkoumané v rámci klinických studií, lepší porozumění molekulárně genetickým mechanizmům patogeneze a perzistenci nemoci a inkorporace sofistikovaných metod genetického vyšetřování do běžné klinické praxe jako základního předpokladu pro individuální terapii šitou na míru.