Interdisciplinární doporučení pro testování trombofilie

Souhrn

V předloženém mezioborovém konsenzu čtyř odborných společností zabývajících se problematikou trombofilních dispozic shrnujeme pravidla diagnostiky a péče o pacienty s vrozenými nebo získanými trombofiliemi, tj. faktory zvyšujícími riziko především žilní tromboembolické nemoci. Primárním cílem je standardizace péče o tyto nemocné s respektem k pravidlům medicíny založené na důkazech. Z doporučení vyplývá, za jakých okolností, ve kterých klinických situacích, kterým pacientům a kterými testy je užitečné ty které trombofilie vyšetřovat a jaké ne. Přes dlouhou historii a velmi dobrou dostupnost diagnostiky jednotlivých trombofilií podobné doporučení doposud nebylo v České republice publikováno.

Klíčová slova:

vrozené a získané trombofilie – žilní tromboembolizmus – arteriální trombóza – vyšetření JAK2 mutace a PNH klonu

ÚVOD

Vrozené a získané trombofilie jsou rizikovým faktorem především žilní tromboembolické nemoci. Některé z nich zvyšují riziko trombotického postižení v tepenné části řečiště nebo v mikrocirkulaci. V posledních třech dekádách významně narostly objem i kvalita zkušeností s interpretací výsledků, hodnocením významu jednotlivých trombofilií a s péčí o různé skupiny pacientů nebo asymptomatických nosičů významných trombofilií. V těchto souvislostech vznikl tento přehledný dokument, jehož cílem je standardizace péče s respektem k pravidlům medicíny založené na důkazech. Detailní informace lze dohledat v uvedených publikacích [1–12]. Srovnání mezinárodních doporučení testování trombofilií v příloze tab. 1.

KLINICKY VÝZNAMNÉ TROMBOFILIE

Vrozené – FV Leiden a FII protrombin, deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu.

Získané – APS (LA, aCL a antiB2-GPI protilátky):

vysoce rizikové trombofilie: FV Leiden homozygot, FII protrombin homozygot, kombinovaný heterozygot FV Leiden a heterozygot FII protrombin, deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, APS;

nízce rizikové trombofilie: FV Leiden heterozygot, FII protrombin heterozygot.

Vyšetření indikovaná ve specifických situacích, např. na základě doporučení hematologa.

Průkaz PNH klonu, mutace JAK2 V617F a JAK2 v exonu 12.

 

FAKTORY, KTERÉ NEJSOU KLINICKY VÝZNAMNĚ ASOCIOVÁNY S VTE [2,10,12]

Interdisciplinární expertní tým nedoporučuje pro posuzování rizika trombózy vyšetřovat polymorfizmy a varianty genů bez vztahu k VTE (např. MTHFRs 677C®T, 1298A®C) nebo faktory bez jednoznačného průkazu asociace s VTE (např. aktivita FIX, FX, FXI, PAI-1, polymorfizmus promotoru 4G/5G PAI-1, SERPINE1 varianty, mutace haplotypu M2 v genu ANXA5, SPS apod.).

Poznámka: Rovněž aktivitu FVIII se nedoporučuje rutinně vyšetřovat, přestože vysoká aktivita FVIII je spojena s rizikem VTE i její recidivy. Aktivita však výrazně kolísá v čase a je ovlivněna různou měrou vrozenými i získanými faktory a jejich interakcí. Navíc neexistují doporučení ohledně primární či sekundární tromboprofylaxe u jedinců s vysokou aktivitou FVIII, podpořená důkazy. V úvahu přichází opakované stanovení FVIII a interpretace výsledku v klinickém kontextu.

 

OBECNĚ PROČ A KDY VYŠETŘOVAT [2,10]

Pokud výsledek ovlivní strategii antitrombotické léčby (omezená či dlouhodobá antikoagulace, výběr antikoagulancia) nebo profylaxi v rizikových situacích vč. gravidity.

Netestovat v akutní fázi VTE (riziko zkreslení výsledků) – výjimkou je stanovení antitrombinu při podezření na rezistenci na heparin, antifosfolipidových protilátek při podezření na katastrofický antifosfolipidový syndrom, proteinu C a S u novorozenců a dětí s purpura fulminans apod.

Indikovat vyšetření TF by měl lékař se zkušeností s péčí o pacienty s trombózou nebo jinou významnou manifestací trombofilie

Poznámka: v prvních týdnech až 3 měsících po trombóze, při léčbě warfarinem, při užívání DOACs, při užívání HAK či v graviditě – je typické zkreslení výsledků proteinu C a S a LA. Genetické testy nejsou ovlivněny. Ideální čas na provedení koagulačních testů je 3 měsíce po prodělané VTE, resp. s odstupem po ukončení antikoagulační léčby. Pokud je nutné testovat během antikoagulační léčby, je nezbytné uvést na žádance k vyšetření, kterým antitrombotikem je pacient léčen. U krevních vzorků pacientů léčených DOACs může laboratorní pracovník použít tzv. DOACs stop tablet.

 

KDY TESTUJEME HEREDITÁRNÍ TROMBOFILIE [1,2,9,10] (obr. 1 a 2)

OA neprovokované VTE vzniklé do 50 let, pokud výsledek ovlivní délku antikoagulační terapie.

OA VTE provokované tranzientním nechirurgickým nebo slabým vyvolávacím momentem (např. trombóza po imobilizaci nebo drobném poranění, přechodné nemoci/infekci, upoutání na lůžko po dobu nejméně 3 dnů apod.) – výsledek může např. pomoci v rozhodnutí o délce sekundární profylaxe.

OA VTE provokované graviditou, v šestinedělí, při užívání COC nebo HRT – výsledek upřesní rozhodnutí o délce sekundární profylaxe a další strategie péče (následná gravidita apod.).

OA trombózy mozkových splavů či splanchnických žil – pokud zvažujeme vysazení antikoagulace a pro upřesnění strategie péče (např. průkaz PNH klonu nebo stanovení mutace JAK2 V617F).

U asymptomatických osob do 50 let, u jejichž příbuzných I. linie je prokázána vysoce riziková trombofilie, vyšetříme jen v rodině prokázanou mutaci (profylaxe v rizikových situacích, zajištění v graviditě…).

U žen před nasazením COC, HRT, plánujících graviditu/gravidních s pozitivní RA VTE a při známé přítomnosti vysoce rizikové trombofilie u příbuzných I. linie.

OA rekurentní VTE bez ohledu na přítomnost RF.

U pacientů s warfarinem indukovanou kožní nekrózou.

KDY RUTINNĚ NETESTUJEME HEREDITÁRNÍ TROMBOFILIE [1,2,6,9,10] (obr. 1 a 2)

Asymptomatické osoby k predikci rizika trombózy.

Pacienty s potřebou nepřetržité antikoagulační léčby.

Pacienty s OA blíže neurčeným typem trombózy (není určeno zda provokovaná či neprovokovaná).

Pacienty s OA arteriální trombózy vč. iCMP s průkazem PFO, okluze retinálních cév apod.

Ženy s OA časných ztrát plodu, preeklampsie, HELLP syndromu apod.

Asymptomatické ženy s negativní RA nosičství vysoce rizikové trombofilie před plánovanou asistovanou reprodukcí.

Asymptomatické ženy s negativní RA nosičství vysoce rizikové trombofilie před nasazením COC.

Vzdálené příbuzné pacientů s OA VTE.

Pacienty s OA pooperační VTE.

Pacienty po první trombóze asociované s CVK.

 

VYŠETŘENÍ JAK 2, PNH [2,4,9,10]

Vždy zvažujeme u pacientů s OA trombózy mozkových splavů a splanchnických žil (nemá-li pacient jaterní cirhózu nebo aktivní nádorové onemocnění…), dále u pacientů s arteriální trombózou vč. iCMP vzniklé do 50 let bez rizikových kardiovaskulárních faktorů a/nebo s abnormalitami v krevním obraze.

 

VYŠETŘENÍ ANTIFOSFOLIPIDOVÝCH PROTILÁTEK [2,4,9,10]

Vždy u pacientů s OA neprovokované/idiopatické VTE nebo VTE s provokujícím minimálním RF nebo VTE v neobvyklé lokalizaci nebo arteriální trombózy (vzniklé do 50 let a při absenci klasických kardiovaskulárních RF) a/nebo u žen s OA komplikací v graviditě (obr. 3).

U pacientů s trombotickou příhodou a se spontánně prodlouženým APTT a/nebo s trombocytopenií, s rychle progredujícím (multi) orgánovým selháním k vyloučení CAPS.

U pacientů s prokázaným revmatickým či jiným autoimunitním onemocněním.

Není indikováno vyšetření rodiny, jde o získané onemocnění.

 

SPECIFICKÉ MEZIOBOROVÉ SITUACE [2,4,9,10]

U pacientů s OA iCMP vzniklé do 50 let bez rizikových kardiovaskulárních faktorů doporučujeme vyšetření testů na APS, homocystein, fibrinogen a při podezřelých změnách v krevním obraze je na zvážení vyšetření JAK 2 a PNH klonu (obr. 3).

U ambulantních pacientů s malignitou na léčbě v nízkém či středním riziku VTE a s pozitivní RA VTE je doporučováno vyšetření vrozených trombofilií.

Vyšetření vrozených a získaných trombofilií zvážit také u pacientů s recidivující trombózou na nevarikózních povrchových žilách, není-li jasná souvislost s malignitou.

U pacientů se současným výskytem arteriálních a žilních trombóz doporučujeme vyšetřit antifosfolipidové protilátky, fibrinogen, zvážit vyšetření JAK 2 a PNH (při podezřelých změnách krevního obrazu), FV Leiden a FII protrombin, protein C, protein S a antitrombin.

 

PEDIATRICKÁ POPULACE [2,4]

Novorozenci a malé děti s purpura fulminans by měly být testováni neodkladně na deficit PC a PS.

Dále je vhodné vyšetřovat i zatím asymptomatické děti, kde u příbuzných 1. stupně byla diagnostikována vysoce riziková trombofilie. Věk vyšetření dítěte je individuální, podle hloubky deficitu a manifestace v rodině, rozhodně ale vždy prepubertálně. Je tedy nutné rodiče o této skutečnosti informovat cestou ambulantních hematologů pro dospělé, kteří se touto problematikou zabývají.

Neexistují jasná doporučení stran testování trombofilie u dětí, nicméně i v pediatrické populaci je cílem testovat vrozenou trombofilii racionálně a ne rutinně. Detailní konsenzus doporučení týkající se pediatrické populace v ČR bude publikován separátně Pracovní skupinou pro dětskou hematologii ČPS a ČHS.

 

ZKRATKY

aCL – antikardiolipinové protilátky

antiB2-GPI – anti-beta-2 glykoprotein I

APS – antifosfolipidový syndrom

AT – arteriální trombóza

CAPS – katastrofický antifosfolipidový syndrom

COC – kombinovaná orální antikoncepce

CVK – centrální venózní katetr

DOACs – direct oral anticoagulants

FBG – fibrinogen

HRT – hormonální substituční léčba

iCMP – ischemická cévní mozková příhoda

KO – krevní obraz

LA – lupus antikoagulant

OA – osobní anamnéza

PC – protein C

PNH – paroxysmální noční hemoglobinurie

PS – protein S

RA – rodinná anamnéza

RF – rizikový faktor

SPS – syndrom lepivých destiček

TF – trombofilie

VTE – venózní tromboembolizmus