Trendy v alogenních transplantacích krvetvorných buněk – analýza činnosti transplantačního centra Fakultní nemocnice Plzeň v období 2001– 2021

Souhrn

Alogenní transplantace krvetvorných buněk se vyvíjí jak stran indikací, tak vlastního provedení. Tento vývoj jsme retrospektivně hodnotili na 855 pacientech konsekutivně transplantovaných v letech 2001–2021, a to srovnáním 3 sedmiletých časových period: 2001–2007 (n = 257, období/kohorta A), 2008–2014 (n = 304, období/kohorta B) a 2015–2021 (n = 294, období/kohorta C). V průběhu sledovaných period došlo k významnému nárůstu mediánu věku pacientů – 50 let (rozmezí 20–68) vs. 53 let (19–71) vs. 55 let (20–74); p < 0,0001. Podobně se zvýšil podíl pacientů ≥ 70 let z 0 v A na 23 (8 %) v C; p < 0,0001. To reflektuje pokles používání myeloablativního režimu (43 % v A oproti 24 %/28 % v B/C; p < 0,0001). Zásadní byly změny v typu dárců, kdy zaznamenáváme nárůst haploidentických dárců v období C: 27 % oproti 1 %/0 % v B/A (p < 0,0001). Souběžně klesal podíl shodných sourozenců (41 % na 26 %, resp. 9 %; p < 0,0001), podíl nepříbuzných dárců zůstal stacionární (60 % vs. 73 % vs. 64 %). Kostní dřeň jako zdroj krvetvorných buněk stoupla z 11 % na 20 % v B (p = 0,0049), pak již stacionární (18 %; p = 0,943). Calcineurinový inhibitor / metotrexát jako profylaxe GVHD byla základem u všech typů transplantací s výjimkou haploidentických, kde se používal výhradně potransplantační cyklofosfamid. Významně vzrostlo použití antithymocytárního globulinu (z 22 % na recentních 55 %; p < 0,0001). Ve všech obdobích byly hlavní indikací myeloidní malignity (AML/MDS/MPN), jejichž podíl trvale rostl (39 % v A vs. 62 % v C; p < 0,0001). Naopak CML a CLL zaznamenaly významný pokles (11 %, 4 % a 1 %; p < 0,0001, respektive 14 %, 13 % a 3 %; p < 0,0001). Podíl ostatních indikací – ALL, NHL, MM, MH, MPN – zůstal stejný s nevýznamnými výkyvy (např. ALL 9 %, 13 % a 9 %; p = 0,1608). Analýza dokumentuje trend transplantovat stále starší pacienty a převahu nepříbuzenských či haploidentických transplantací. Dominantní indikací zůstávají myeloidní malignity.

Klíčová slova:

dárce – alogenní transplantace kostní dřeně – přípravný režim – GvHD profylaxe – zdroj krvetvorných buněk

ÚVOD

Alogenní transplantace krvetvorných buněk (aloHCT) je etablovanou léčbou řady maligních i nemaligních onemocnění jak hematologických, tak nehematologických [1,2]. Jedná se o komplexní proceduru, která prochází permanentním vývojem, pokud jde o jednotlivé indikace, výběr dárců či vlastní transplantační postupy. Pokroky v podpůrné léčbě, imunogenetice (přesnější HLA typizace) a etablování nemyeloablativních přípravných režimů rozšířily únosnost aloHCT i na starší pacienty [3]. Inovace v profylaxi nemoci štěpu proti hostiteli (GvHD), jmenovitě koncept potransplantačního cyklofosfamidu (PTCY), rozšířila potenciální dárce i na haploidentické příbuzné [4]. Souběžně s tím došlo k rozvoji registrů nepříbuzných dárců, což zvýšilo šance na nalezení shodného nepříbuzného dárce. Na druhou stranu vývoj nových léků s možností cílené léčby signifikantně mění léčebné algoritmy pro některé hematologické malignity, kdy aloHCT již není jediným kurativním postupem. V naší analýze hodnotíme odraz těchto změn v rutinní transplantační praxi Hematologicko-onkologického oddělení FN v Plzni v letech 2001–2021.

METODY

Jde o retrospektivní analýzu konsekutivně alogenně transplantovaných dospělých pacientů, kteří podstoupili 1. aloHCT na Hematologicko-onkologickém oddělení FN Plzeň. Zahrnuje období 01/01/2001–31/12/2021. Pro potřeby analýzy byli tito pacienti rozděleni do 3 period po 7 letech. Pro srovnání jednotlivých období byla použita jednoduchá deskriptivní statistika.

Vyhodnocení statisticky významných dat bylo realizována pomocí Chi-square testu, resp.

Fisher’s exact test, dále software GraphPad Prism.

VÝSLEDKY

Soubor obsahuje celkem 855 dospělých alogenně transplantovaných pacientů, které jsme pro potřeby analýzy rozdělili do 3 kohort na základě 7leté periody dle data transplantace (kohorta A transplantovaná v letech 2001–2007, kohorta B v letech 2008–2014 a kohorta C v letech 2015–2021). Detailní charakteristiky souboru i jednotlivých kohort jsou shrnuty v tab. 1.

Věk příjemců

V průběhu sledovaného období jsme zaznamenali signifikantní nárůst věku transplantovaných (tab. 1). Jestliže v kohortě A byl medián věku 50 let (rozmezí 20–68), pak v kohortě B 53 let (19–71) a v C 55 let (20–74) (p < 0,0001). Evidentní je nárůst pacientů starších 60 let, jejichž relativní podíl kontinuálně rostl ve všech obdobích: v periodě A 36 pacientů (14 %) vs. B se 73 pacienty (24 %; p = 0,0037) a C se 104 transplantovanými (35 %; p < 0,0001). Dále je signifikantní vzestup pacientů starších 70 let: zatímco v kohortě A nebyl žádný takový pacient, v následující byl 1 pacient (<1 %), v posledním období jsme zaznamenali již 23 (8 %) těchto pacientů (p < 0,0001). Stacionární jsou počty transplantovaných ve skupině 41–60 let, a naopak relativně klesají počty jedinců indikovaných k aloHCT v nejmladší skupině 18–40 let (p = 0,00007) (graf 1).

Dárci

Statisticky významné změny ve sledovaném období jsme pozorovali v podílu jednotlivých typů dárců (tab. 1). Ve všech periodách průběžně významně klesal podíl HLA-shodných sourozenců (A vs. B vs. C – 41 % vs. 26 % vs. 9 %; p < 0,0001). Souběžně pozorovaným opačným trendem byl kontinuální růst podílu shodných nepříbuzných dárců (matched unrelated donor – MUD) z 33 % v prvním období na 49 % v posledním období (p = 0,0009). V druhém hodnoceném období (perioda B) byly poprvé provedeny transplantace s haploidentickým dárcem, které významně vzrostly v posledním období (1 % v periodě B oproti 27 % v periodě C; p < 0,0001). Vzestup haploidentických dárců v periodě C byl doprovázen relativním poklesem podílu částečně shodných nepříbuzných dárců (MMUD), tudíž celkový podíl všech nepříbuzných dárců (shodných i neshodných) již v poslední periodě stagnoval (graf 2).

Transplantační postupy – příprava, GvHD profylaxe

S rostoucím věkem transplantovaných logicky klesal podíl myeloablativních přípravných režimů oproti redukovaným. Jestliže v periodě A byla myeloablativní příprava využita u 43 % pacientů (n = 111), v následujících obdobích tento podíl klesl na 24 % (perioda B, n = 73), respektive na 28 % (n = 83) v periodě C (p < 0,0001). Využití kostní dřeně jako zdroje krvetvorných buněk bylo nejnižší v prvním období (11 %, n = 27), následně mírně významně stouplo na 20 %, respektive 18 % (p = 0,0121). GvHD profylaxe částečně reflektovala změny v typu dárce – tedy nástup haploidentických dárců ve 2. a především 3. sledovaném období, kdy podíl PTCY jako profylaxe GvHD stoupnul z nuly přes 1 % v periodě B, na 20 % v periodě C (p < 0,0001) (graf 3). Statisticky významný byl rovněž průběžný nárůst použití antithymocytárního globulinu (ATG; 22 % vs. 30 % vs. 55 %; p < 0,0001).

Indikace transplantace

Změny v jednotlivých indikacích k alogenní transplantaci shrnuje graf 4. Hlavní indikací představovaly myeloidní malignity (AML/MDS), a to ve všech periodách, přičemž jejich relativní podíl současně průběžně rostl (z 39 % v A na 62 % v C; p < 0,0001). Na druhou stranu signifikantně ubylo transplantací pro diagnózu CML (11 %, 4 % a 1 %; p < 0,0001) a CLL (14 %, 13 % a 3 %; p < 0,0001). Podíl ostatních indikací (ALL, NHL, MM, MH, MPN) zůstal v podstatě stacionární bez signifikantních změn v průběhu všech kohort (např. ALL 9 %, 13 % a 9 %; p = 0,1608).

DISKUZE

Výsledky naší analýzy vcelku nepřekvapivě reflektují trendy evropských i amerických dat. Např. ve shodě s EBMT daty z roku 2022 pozorujeme identické trendy jak při výběru dárců, tak i v indikacích k transplantaci [5]. Zásadním globálním trendem je průběžně se zvyšující podíl alogenně transplantovaných pacientů ve vyšších věkových kategoriích, a to nejen nad 60 let, ale v posledním období i nad 70 let. Tento vývoj dokumentují EBMT data [5,6], kdy v roce 2021 pacienti ve věku > 65 let představují 29 % z celkově 7 163 transplantovaných pacientů oproti např. roku 2010, kde takových pacientů byly pouze 4 % (n = 5 121). Obdobně Muffly et al. ve své retrospektivní studii hodnotící užití aloHCT u celkem 1 106 pacientů ≥ 70 let doložili v této kohortě výrazný nárůst, a to z 5 pacientů v roce 2000 na 283 v roce 2013 [7]. Identický vývoj věku příjemců jsme zaznamenali i v našem centru, což dokládá průběžný nárůst transplantovaných pacientů starších 60 let, který byl nejvýraznější právě v poslední sledované periodě. Tento vývoj není překvapením, vezmeme-li v úvahu, že hlavní indikací k aloHCT jsou myeloidní malignity, které se častěji vyskytují ve starším věku. V současné době máme pro tyto pacienty k dispozici jednak nové léky, které je dovedou k transplantaci (např. kombinace azacitidinu a venetoclaxu [8]), dále redukované protokoly s nižší toxicitou a lepší podpůrnou léčbu, např. při prevenci infekcí nebo v terapii GvHD.

Dalším parametrem s výraznou proměnou ve sledovaném období je typ dárců, kdy na úkor HLA-identických sourozenců nyní převažují především nepříbuzní dárci a částečně pak haploidentičtí dárci. Tento posun je dán několika faktory. Především je to rozvoj registrů nepříbuzných dárců, který spolu s pokroky v HLA typizaci umožňuje relativně rychle najít dobře shodného nepříbuzného dárce pro většinu nemocných. Dále je to koncept PTCY jako GvHD profylaxe [4], který umožnil transplantace především s haploidentickými, ale současně zlepšil výsledky transplantace i s částečně HLA neshodnými nepříbuznými dárci. A v neposlední řadě je důvodem i rostoucí věk transplantovaných, který je logicky spojen s vyšším věkem jejich sourozenců, což je limitací jejich únosnosti k darování krvetvorných buněk. V současné době nalezneme dárce prakticky pro každého pacienta, přičemž volba mezi nepříbuzným a haploidentickým je spíše dána urgentností transplantace, kdy rychlá dostupnost haploidentického dárce je hlavní výhodou. V Evropě v posledních letech také dominují nepříbuzní dárci, i přes patrný mírný pokles v celkových počtech všech typů dárců [5].

Celkem unikátní je v našem centru trvající relativně vysoký podíl kostní dřeně jako zdroje krvetvorných buněk, kdy se v posledních 2 obdobích pohybuje kolem 20 %, což je více než uvádí data EBMT nebo CIBMTR [5,6,9] a zřejmě i více než mají ostatní centra v České republice. S odběry kostní dřeně má naše centrum dlouholeté zkušenosti, disponujeme vlastním odběrovým týmem a díky tomu sami realizujeme celý proces. Dalším, dle našeho soudu podceňovaným benefitem kostní dřeně jako štěpu, je snížení rizika chronické GvHD [10], což je zvláště podstatné a žádoucí u populace starších transplantovaných, kteří tvoří v našem centru většinu. Např. Lee et al. dokládají, že příjemci nepříbuzenské kostní dřeně měli po 5 letech od transplantace vyšší kvalitu života s méně zatěžujícími symptomy chronické GvHD oproti pacientům transplantovaných pomocí periferních buněk [11]. V našem centru neužíváme jako zdroj pupečníkovou krev [5,6,9], což je dáno jednak dostupností nepříbuzných či haploidentických dárců a také tím, že transplantujeme výhradně dospělé nemocné.

Shodným parametrem s evropskými i americkými daty jsou hlavní indikace k aloHCT [12]. Myeloidní malignity zůstávají v popředí hlavních indikací napříč všemi periodami a stále zaznamenáváme další nárůst. Vzhledem ke stárnutí populace jsou myeloidní malignity častější a aloHCT často představuje jedinou kurativní metodu nebo možnost navození dlouhodobé remise. Naopak v souvislosti s vývojem nových léků (inhibitorů tyrosinové kinázy a Brutonovy tyrosinové kinázy) zaznamenaly některé diagnózy – především CML a CLL – zásadní ústup v indikování k aloHCT. Terapie pomocí T buněk s chimerním antigenním receptorem (CAR-T) bude jistě ovlivňovat indikaci alogenních transplantací u lymfoidních malignit, nicméně vzhledem ke sledované periodě do konce roku 2021 není toto v našich datech ještě promítnuto. Závěrem lze říci, že ve většině analyzovaných parametrech naše výsledky korelují se světovými trendy a doporučeními. Naše data dokládají, že aloHCT je nyní dostupnější a bezpečnější procedurou i pro starší pacienty a že s vývojem nových léků i podpůrné léčby se u některých diagnóz pozice aloHCT výrazně mění, ať již ve smyslu ústupu indikace (CLL, CML), či naopak vzestupu v důsledku rozšíření potenciálně transplantabilní populace (AML/MDS).