ApoA-1 Miláno – jak dál?


Autoři: J. Menoušek
Působiště autorů: Emeritní vedoucí střediska vědeckých informací NsP Louny
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2011; 91(3): 177
Kategorie: Aktuality/zprávy/recenze

„Málem jsem spadl ze židle, když jsem viděl, co se stalo“.

Takto dramaticky líčil své pocity americký výzkumník Steven Nissen (Cleveland Clinic, USA) poté, co se seznámil s výsledky pokusu, který před osmi lety učinil se svými kolegy na necelé padesátce osob, postižených těžkou aterosklerózou (5).

Pacienty tehdy podrobil pětitýdenní léčbě infuzemi proteinu zvaného ApoA-1 Milano. Výsledkem bylo, že ateromatózní pláty v cílovém segmentu pokusných osob se zmenšily v průměru o čtyři procenta, v deseti případech byly pozorovány úbytky, ke kterým jinak dochází až po letech užívání statinových léčiv.

Nejpřesvědčivější účinky byly shledány u rozsáhlých, zanícených depozit náchylných k prasknutí (s následnou možností vyvolání infarktu) – zde byla pozorována redukce více než třetinová! Nissenův článek, zveřejněný 5. listopadu 2003 v americkém prestižním časopise JAMA (3), vzbudil nadšení mnoha kardiologů po celém světě.

Co je ale vlastně ten tajemný lék označovaný jako ApoA-1 Milano (také ETC-216, nebo MDCO-216)?

Už dlouhou řadu let se ví, že riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) je nepřímo úměrné plazmatickým koncentracím cholesterolu v lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL-C) a jeho hlavního apolipoproteinu A-1 (ApoA-1). Také mnohé studie na zvířatech prokázaly, že nitrožilní infuze „hodného“ cholesterolu HDL a proteinu ApoA-1 mohou zpomalit vývoj aterosklerózy, v některých případech ji i zastavit. Z řady důvodů (možná i proto, že existovala domněnka, že použití přirozeného ApoA-1 k léčebným účelům je veřejným majetkem) však nebyl rozvoj této metody pro komerční a klinické využití dostatečně „motivován“.

Určitý kvalitativní zvrat nastal až potom, co výzkumníky napadlo zkusit po­dávat nikoli „běžný“ ApoA-1, ale jeho genetickou mutaci, popsanou už před třiceti lety. V roce 1980 byla totiž v městečku Limone sul Garda u Milána (odtud název variace) nalezena skupina čtyřiceti pěti venkovanů (některým bylo i přes osmdesát let), kteří měli velmi nízkou koncentraci HDL-cholesterolu, ale jejich cévy přesto nejevily očekávané známky klinického postižení ICHS. Analýza příbuzenského genealogického stromu ukázala, že jde o dominantní vlastnost, kterou celá sledovaná skupina zdědila od jednoho páru, který ve vesnici žil už v osmnáctém století (1).

Podrobnějším zkoumáním jejich ApoA-1 bylo zjištěno, že v genu bílkoviny došlo k drobné změně, kdy arginin v pozici 173 byl nahrazen cysteinem. Tento zmutovaný protein měl zajímavé biologické vlastnosti – při pokusech na zvířatech se ukázalo, že pomáhá mnohem více rozpouštět tukové pláty v cévách (tuk je odváděn do jater, odtud je vyloučen do žluči), než normální ApoA-1.

Je pravda, že přesný mechanismus účinku první studie uskutečněné na lidech (ApoA-1 Milano byl podáván v kombinaci s fosfolipidem), dosud nebyl zcela prozkoumán. Je známo, že některé látky (fenobarbital, prednison, alkohol, estrogeny, aj.) vedou ke zvýšení syntézy ApoA-1. Nicméně jejich použití v této indikaci je velmi limitováno jejich vedlejšími účinky. Alternativně je proto zvažováno přímé podání ApoA-1 do cirkulace, a to buď jako infuze rekombinantních komplexů ApoA-1 s fosfolipidy, nebo peptidů, které napodobují strukturu ApoA-1 (2).

A jaká je situace nyní?

Společnost, která jako první vyvinula ApoA-1 Milano, Esperion Therapeutics, byla následovně ovládnuta koncernem Pfizer. V průběhu dalších let byla řada dobře informovaných pozorovatelů zmatena, protože došlo k odmlce ve vývoji. Možná v souvislosti se zklamáním této farmaceutické společnosti z jí vyvíjeného léku torcetrapib (inhibitor cholesteryl ester transfer proteinu CETP). Mezinárodní studie (4) z roku 2007 totiž zjistila, že ačkoli torcetrapib významně zvyšoval hladiny HDL-cholesterolu a snižoval hladiny LDL-cholesterolu, progresi aterosklerózy ve skutečnosti zpomalit nedokázal. Pfizer ukončil kardiovaskulární  výzkum a na sklonku roku 2009 oznámil, že celosvětová práva k farmaceutickému využití ApoA-1 Milano prodal americké firmě The Medicines Company (6).

Lze doufat, že program ApoA-1 Milano bude nyní opět oživen a že se možná v dohledné době staneme svědky skutečné revoluce v léčbě nemoci, která je statisticky největší příčinou úmrtí lidí na celém světě. 

Jiří Menoušek

Žižkova 351

43907 Peruc

E-mail: jiri.menousek@tiscali.cz


Zdroje

1. Gualandri, V., Franceschini, G., Sirtori, C. R. et al. AIMilano apoprotein identification of the complete kindred and evidence of a dominant genetic transmission. Am. J. Hum. Genet. 1985, 37(6), p. 1083–1097. [on line] [cit. 2011-02-05]. Dostupný také z WWW: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC1684746/?tool=pmcentrez.

2. Králová Lesná, I., Kovář, J., Poledne, R. Reverzní transport cholesterolu. Cor. Vasa 2006, 48(3): s. 114-120. [on line] [cit. 2011-02-05]. Dostupný také z WWW: http://www.e-coretvasa.cz/data/view?id=705.

3. Nissen, S.E., Tsunoda, T., Tuzcu, M. et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2003, 290(17), p. 2292-2300. [on line] [cit. 2011-02-05]. Dostupný také z WWW: http://jama.ama-assn.org/content/290/17/2292.full? sid=94cf94a9-a32b-45a8-aa73-506196bae693.

4. Potluková, E. Torcetrapib nezpomaluje progresi aterosklerózy. Postgraduální medicína 2007, 6. [on line] [cit. 2011-02-05]. Dostupný také z WWW: http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:mSHJfneal_UJ:www.zdn.cz/news/checksub%3Fid%3D308609+torcetrapib&cd=1&hl=cs&ct=clnk&gl=cz&lr=lang_cs&source=www.google.cz .

5. Sternberg, S. Plaque-reducing protein shows promise. USA Today 2003, November 5, p. 11D. [on line] [cit. 2011-02-05]. Dostupný také z WWW: http://www.usatoday.com/educate/challenge/2004winners/winner2-page3.htm .

6. The Medicines Company. [on line] [cit. 2011-02-05]. Dostupný také z WWW: http://www.themedicinescompany.com.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé
Článek JUBILEA

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 3

2011 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

hyperpigmentace úvodní foto kurz
Efektivní redukce hyperpigmentace − od výzkumu k inovacím pro praxi
nový kurz
Autoři: dr. Ludger Kolbe, dr. Thierry Passeron, MD, PhD

zveme Vás k zapojení se do videokurzu s tématem Co je a není FENO? Nadhodnocené FENO a podhodnocené eozinofily v krvi u astmatu.
Autoři: doc. MUDr. Petr Čáp, Ph.D.

Postavení moxonidinu a indapamidu v léčbě hypertenze
Autoři: MUDr. Jan Vachek

Magnetická rezonance a diagnostika axiálních spondyloartritid - Virtuální trénink
Autoři: MUDr. Leona Procházková, Ph.D., MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Vladimír Červeňák, MUDr. Eva Korčáková, Ph.D.

Hybridní zubní náhrady – přežitek nebo perspektiva v moderní protetické péči?
Autoři: doc. MUDr. Hana Hubálková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se