Přínos tenkojehlové aspirační biopsie a klasifikace Bethesda v diagnostice tumorů štítné žlázy – retrospektivní studie

Souhrn

Úvod: Nález uzlu štítnice je patologií s udávanou prevalencí v populaci 19–68 % a karcinom štítné žlázy je prokázán v 7–15 % těchto případů. Klasifikace Bethesda je standardizovaný systém pro hodnocení cytologického nálezu buněk získaných při tenkojehlové aspirační cytologii tumorů štítné žlázy. Cíl: Cílem práce bylo v našem souboru porovnat výsledky předoperační diagnózy včetně kategorizace podle klasifikace Bethesda s definitivní pooperační histologií a následně srovnat naše závěry s dostupnými studiemi. Materiál a metodika: Do retrospektivní, observační studie bylo zařazeno 330 pacientů indikovaných k hemityreoidektomii nebo totální tyreoidektomii v letech 2016 a 2017 na ORL klinice FN v Plzni. Celkem 180 pacientů (54,55 %; 147 žen a 33 mužů) mělo předoperačně provedenou tenkojehlovou aspirační cytologii (FNAC – fine-needle aspiration cytology) a stanovenou kategorii Bethesda. Provedli jsme porovnání předpokládané diagnózy a definitivně stanovené pooperační histologie a stanovili jsme riziko malignity pro jednotlivé kategorie Bethesda v našem souboru. Výsledky jsme porovnali s dostupnými zahraničními studiemi. Výsledky: Ve zkoumaném souboru měla kategorie Bethesda I riziko malignity 14,29 % stejně jako kategorie Bethesda II, pro Bethesda III bylo stanoveno riziko 15,79 %, pro Bethesda IV riziko 10,64 %, pro Bethesda V pak 52,17 % a v kategorii Bethesda VI bylo riziko malignity 100 %. Závěr: Naše práce potvrdila, že přes svůj nesporný přínos má klasifikace Bethesda i jistá úskalí, v našem souboru se výsledky neshodovaly s literárními údaji pro Bethesda I a Bethesda II. Domníváme se, že jde o statistickou chybu způsobenou malým počtem respondentů.

Klíčová slova:

Bethesda klasifikace – uzel štítné žlázy – tenkojehlová aspirační biopsie – riziko malignity

Úvod

Patologie štítné žlázy tvoří v dnešní době až 75 % endokrinologických pacientů, s převahou ženského pohlaví 4: 1 [1]. Uzly štítné žlázy, včetně subklinických, náhodně zjištěných při ultrazvukovém vyšetření, mají v současné populaci prevalenci 19–68 % [2, 3] a u přibližně 7–15 % těchto uzlů je prokázán karcinom [4, 5]. Sonografická kontrola při tenkojehlové aspirační cytologii tumorů štítné žlázy (FNAC – fine-needle aspiration cytology) zvyšuje senzitivitu i specifitu metody a hraje významnou roli v diagnostice uzlů štítnice a racionalizaci při plánování léčby [6, 7]. FNAC je metodou, která umožňuje do algoritmu diagnostiky takto zařadit i patologa, a tím zvýšit personalizaci následného postupu.

Bethesda klasifikace (BSRTC – Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology) je standardizovaný systém pro hodnocení cytologického nálezu buněk získaných při tenkojehlové aspirační biopsii [8]. Tato klasifikace byla představena v roce 2010 a revidována na základě nových dat v roce 2017 (tab. 1) [9].

U každé z těchto kategorií je známo riziko vzniku malignity a doporučen další klinický postup, dle guidelines American Thyroid Association z roku 2015 a revize Bethesda systému z roku 2017 (tab. 2) [10–13].

Od roku 2010, kdy byla klasifikace Bethesda představena, bylo publikováno více prací zabývajících se cíleně kategoriemi Bethesda III (atypie nebo folikulární léze neurčeného významu) a IV (folikulární neoplazie nebo podezření z folikulární neoplazie), protože jde o skupiny značně heterogenní [14–16].

Kategorie Bethesda III byla vymezena pro případy, které nemohou být interpretovány jako benigní pro přítomnost cytologických atypií, ale zároveň nesplňují jednoznačná kritéria k zařazení do kategorií vyšších [17,18], tím pádem ale zároveň i heterogenita závěrů FNAC neumožňuje jednoznačný klinický postup [19]. Tyreoidální uzly folikulárního charakteru zahrnují benigní i maligní léze. Tyto uzly jsou častým případem falešně negativního výsledku při hodnocení FNAC [20]. Diferenciální diagnóza mezi folikulárním adenomem a minimálně invazivním folikulárním karcinomem štítné žlázy je možná pouze histologickým průkazem kapsuloinvaze či angioinvaze, a nemůže tak být provedena na základě cytologického vyšetření [21].

I kategorie Bethesda IV je pro patologa diagnostickým oříškem. Jde především o situaci, kdy nelze na cytologické úrovni rozhodnout mezi folikulární variantou papilárního karcinomu (FVPTC – follicular variant of papillary thyroid carcinoma) a neinvazivním papilárním tumorem s jadernými rysy podobnými papilárnímu karcinomu (NIFTP – noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features) [10]. V této situaci se patolog musí spokojit se závěrem podezření z folikulární neoplazie (SFN – suspicious for a follicular neoplasm). Diagnózu může určit až definitivní histologické vyšetření resekátu.

Klasifikace Bethesda není podmínkou provedení kvalitního cytologického vyšetření, nicméně v mezioborové spolupráci umožňuje standardizovaný rámec odpovědi patologa na klinickou otázku přiřazením popisovaného cytologického nálezu očekávanému histopatologickému výsledku.

Cíl práce

Cílem práce bylo v našem studovaném souboru pacientů porovnat předoperační diagnózu včetně kategorie Bethesda klasifikace s výsledkem definitivní histologie stanoveným pooperačně a následně srovnat naše závěry s dostupnými studiemi.

 

Materiál a metodika

Do retrospektivní, observační studie bylo zařazeno 330 pacientů indikovaných k výkonu na štítné žláze (totální tyreoidektomie a hemityreoidektomie) na ORL klinice FN v Plzni v letech 2016 a 2017. Chirurgické spektrum výkonů obsahovalo 283 totálních tyreoidektomií (85,76 %) a 47 hemityreoidektomií (14,24 %). Věkové rozmezí pacientů bylo od 20 do 83 let, průměrný věk 54,77 let, medián 56,5 let. V souboru bylo 271 (82,12 %) žen a 59 (17,88 %) mužů. Ze souboru bylo vyřazeno 150 pacientů (45,45 %), u nichž nebylo provedeno FNAC (124 žen, tj. 82,67 %, a 26 mužů, tj. 17,33 %). Finálně ve studovaném souboru zůstalo 180 pacientů (54,55 %), u nichž byla FNAC před výkonem provedena – v roce 2016 celkem 66 žen a 16 mužů, v roce 2017 to bylo 81 žen a 17 mužů, celkem tedy za oba dva roky 147 žen (81,67 % provedených FNAC) a 33 mužů (18,33 % provedených FNAC), zde byl průměrný věk 55,48 let, medián 56 let, rozptyl věku identický. V tomto souboru bylo provedeno 39 hemityreoidektomií (21,67 % skupiny s FNAC) a 141 totálních tyreoidektomií (78,33 % skupiny s FNAC).

U všech zařazených pacientů byla v rámci diagnostiky provedena FNAC, vzorek byl zpracován dle metodiky histologického zpracování (metodika níže) a podle histopatologických kritérií byl výsledek zařazen do klasifikace Bethesda I–VI (tab. 1, 2). U všech pacientů byla provedena hemityreoidektomie nebo totální tyreoidektomie a následně proběhlo histologické zhodnocení zkušeným patologem. Bylo provedeno porovnání výsledků Bethesda klasifikace a definitivní histologie.

Metodika histologického zpracování

Odebraný vzorek byl rutinně zpracován k cytologickému vyšetření dvěma způsoby. Část byla zpracována jako nátěry na sklech, fixované v alkoholu a obarvené dle Pappanicolaua. Druhá část byla odebrána do zkumavky, jejíž obsah byl dále zpracován metodou cytocentrifugace, taktéž obarvené dle Pappanicolaua a v cytobloku, který byl zpracován standardním histologickým postupem (uvedeno níže).

Tkáň odebraná k definitivní histologii byla fixována ve formalínu a zalita do parafínu. Na mikrotomu byly z parafínových bloků vytvořeny řezy o tloušťce 4 μm, které byly obarveny hematoxylinem-eozinem. K případnému imunohistochemickému vyšetření byly zhotoveny řezy o tloušťce 2 μm a použity příslušné protilátky a vhodné pozitivní kontroly.

Metodika statistického zpracování

Statistická analýza dat byla provedena užitím softwaru SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Pro měřené parametry byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, rozptyl, medián, mezikvartilové rozpětí, minimum a maximum. U kategorických proměnných byly zkoumány jejich absolutní a relativní četnosti. Vybrané parametry byly graficky zpracovány do grafů.

Výsledky

Jednotlivé kategorie Bethesda byly zastoupeny následovně: kategorie Bethesda I (nediagnostický vzorek) zjištěna u 28 osob (15,56 %), kategorie Bethesda II (benigní) u 56 osob (31,11 %), kategorie Bethesda III (atypie neurčeného významu nebo folikulární léze neurčeného významu) u 19 osob (10,56 %), kategorie Bethesda IV (folikulární neoplazie nebo podezření z folikulární neoplazie) u 47 osob (26,11 %), kategorie Bethesda V (podezření z malignity) u 23 osob (12,78 %) a kategorie Bethesda VI (maligní) u 7 osob (3,88 %).

 

Analýza definitivních histologických výsledků

Definitivní histologie

Ve zkoumané skupině pacientů s provedenou FNAC byla definitivní histologie benigní ve 141 případech (78,33 %) a v 39 případech maligní (11,82 %).

 

Benigní histologie

Dle definitivní histologie byla nejčastěji zastoupenou benigní diagnózou koloidní nodózní struma, celkem u 73 pacientů s FNAC provedenou předoperačně (51,77 % pacientů s FNAC), následována folikulárním adenomem v 55 případech (39,01 % z provedených FNAC) a Hashimoto tyreoiditidou – 13× ve skupině s předoperačně provedenou FNAC (9,22 % z provedených FNAC). Soubor je bez významné meziroční změny frekvence výskytu jednotlivých diagnóz (tab. 3).

 

Maligní histologie

Nejčastějším výsledkem definitivní histologie v případě maligních diagnóz byl papilární karcinom, celkem zachycen u 30 pacientů (76,92%), následně folikulární karcinom ve třech případech (7,69 % souboru), anaplastický karcinom u dvou pacientů (5,13 %), medulární karcinom a non-hodgkinský B-lymfom byly zachyceny každý v jednom případě (2,56 % obě diagnózy), celkem u dvou pacientů pak byl zachycen jiný výsledek (metastáza dobře diferencovaného renálního karcinomu a dobře diferencovaný tumor neznámého maligního potenciálu takto zařazený pro necharakteristickou morfologii buněk; 5,13 %). Soubor vykazuje více než dvojnásobný výskyt malignit v roce 2017 ve srovnání s rokem 2016. Oproti roku 2016 je v roce 2017 patrný dvojnásobný nárůst diagnózy papilárního karcinomu, dále pak také folikulárního karcinomu, medulárního karcinomu a anaplastického karcinomu (tab. 4).

 

Riziko malignity

Námi zjištěné riziko malignity pro jednotlivé kategorie Bethesda klasifikace je:

• Bethesda I: 14,29 %;
• Bethesda II: 14,29 %;
• Bethesda III: 15,79 %;
• Bethesda IV: 10,64 %;
• Bethesda V: 52,17 %;
• Bethesda VI: 100 % (tab. 5, 6).

Diskuze

Klinicky manifestní uzly štítné žlázy jsou poměrně časté. Palpačně se vyskytují u 4–8 % dospělých, sonograficky až u 40–60 % pacientů [22].

Riziko malignity se dle různých zahraničních prací liší. Např. riziko malignity pro kategorii Bethesda I dle autorů Cibas a Ali činí 5–10 %, dle doporučení American Thyroid Association jen asi 2–4 %, ještě větší je rozdíl v případě Bethesda III, kdy v prvním případě je riziko malignity udáváno 6–18 %, v případě druhém 6–48 % – jde tedy o kategorie se širokým rozptylem rizika malignity, výraznou heterogenitou definitivních diagnóz, a tudíž neumožňující jednotný univerzální postup [23]. Námi zjištěné riziko malignity pro Bethesda III je 15,79 % a pro Bethesda IV je 10,64 %, a tudíž ve shodě se zahranič- ními pracemi.

Dle doporučení American Thyroid Association z roku 2015 a revize Bethesda systému z roku 2017 jsou rizika malignity u jednotlivých kategorií a doporučený postup následující: Bethesda I (nediagnostický vzorek) – riziko malignity 2–4 % s doporučením opakovat punkci pod sonografickou kontrolou. Bethesda II (benigní) – riziko malignity 1–2 % s doporučením klinických a sonografických kontrol. Bethesda III (atypie neurčeného významu nebo folikulární léze neurčeného významu) – riziko malignity 6–48 % s doporučením opakování FNAC, molekulárním testováním nebo hemityreoidektomie postiženého laloku štítné žlázy. V případě Bethesda IV (folikulární neoplazie nebo podezření z folikulární neoplazie) – riziko malignity 14–33 % s doporučením molekulárního testování a hemityreoidektomie či totální tyreoidektomie. Bethesda V (podezření z malignity) – riziko malignity 53–87 % – je doporučena totální tyreoidektomie. Bethesda VI (maligní) – riziko malignity 94–100 % s doporučením totální tyreoidektomie [10–13].

V roce 2017 vyšlo oproti předchozímu sledovanému období nižší riziko malignity pro kategorii Bethesda I (z 21,43 % na 7,14 %) a naopak vyšší riziko pro kategorii Bethesda II (z 9,52 % na 17,14 %). V kategorii Bethesda III zůstaly hodnoty rizika malignity na přibližně stejné úrovni – pro rok 2016 na 18,18 % a rok 2017 hodnota 12,50 %. Naopak v oblasti Bethesda IV, V a VI byly nalezeny vyšší hodnoty při srovnání mezi lety 2016 a 2017 (kategorie IV: 6,90 % a 16,67 %; kategorie V: 28,57 % a 62,50 %; kategorie VI: 0 % a 100 %) (tab. 5). Oproti roku 2016 jsme v roce 2017 zaznamenali více než dvojnásobný počet maligních diagnóz oproti identickému výskytu diagnóz benigních (tab. 3, 4). Výsledky lze připisovat na vrub relativně malému počtu pacientů zařazených do této studie.

V našem souboru pacientů se oproti zahraničním autorům riziko malignity lišilo v případě Bethesda I a II, kdy v našem souboru bylo riziko malignity vyšší. Je možné, že vyšší riziko malignity v našem souboru pro kategorii Bethesda II je způsobeno tím, že k operaci jsou indikováni pacienti s klinickou suspekcí na malignitu i při benigním cytologickém nálezu (např. sonograficky suspektní uzly). V ostatních kategoriích je námi zjištěné riziko malignity v souladu se zjištěními zahraničních autorů.

V kategoriích Bethesda III a IV nepanuje v oblasti rozsahu výkonu úplná shoda v přístupu [24]. Naše pracoviště provedlo z 19 pacientů hodnocených dle FNAC jako Bethesda III totální tyreoidektomii u 15 pacientů (78,94 %) a u 4 osob (21,05 %) byla provedena hemityreoidektomie. Ze 47 pacientů určených jako Bethesda IV jsme provedli totální tyreoidektomii u 39 osob (82,97 %) a hemityreoidektomii postiženého laloku v 8 případech (17,02 %). V obou těchto kategoriích u nás tedy převládaly totální výkony oproti parciálním zákrokům na štítné žláze, což může být stav ovlivněný indikačními standardy endokrinologů odesílajících pacienta k výkonům na ORL kliniku.

 

Závěr

FNAC rezistencí v oblasti štítné žlázy je základní metodou při diagnostice a plánování další léčby u pacientů s onemocněním štítné žlázy. Bethesda klasifikace umožňuje kategorizaci a stratifikaci míry rizika malignity na základě cytologického nálezu buněk. Umožňuje též srovnání nálezů mezi jednotlivými pracovišti a sjednocení terminologie. Další výhodou tohoto systému je stanovení jednotného postupu dalšího algoritmu diagnostiky a terapie.

Naše retrospektivní studie shledává shodu mezi stanoveným rizikem malignity zahraničními studiemi a naším souborem pacientů v kategoriích Bethesda III–VI. V našem souboru pacientů se lišilo riziko malignity v oblasti kategorií I a II, což může být dáno chybou malých čísel respondentů souboru. K volbě optimálního výkonu v případě uzlů štítné žlázy je nutná mezioborová spolupráce otorinolaryngologa, endokrinologa a cytopatologa.

 

Prohlášení o střetu zájmu

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.