Postavenie semaglutidu v liečbe kardio-reno-hepato-metabolického syndrómu

Souhrn

Agonisty receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA) sú modernou skupinou antidiabetickej liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu s dokázaným metabolickým, kardioprotektívnym, nefroprotektívnym a hepatoprotektívnym benefitom. V porovnaní s inými antidiabetickými liekmi majú lepší efekt na glykemické parametre pri nízkom riziku hypoglykémie. Významne znižujú telesnú hmotnosť, preto sú indikované aj na liečbu nediabetických pacientov s obezitou. V prípade semaglutidu, podávaného 1-krát týždenne, bol jeho priaznivý účinok na všetky komponenty kardio-reno-hepato-metabolického syndrómu potvrdený v klinických randomizovaných štúdiách programov SUSTAIN a STEP, ako aj v štúdiách SELECT, STEP-HFpEF, STEP-HFpEF DM, FLOW a ESSENCE (prvá fáza).

Klíčová slova:

obezita – kardioprotektivita – semaglutid – diabetes mellitus 2. typu (DM2T) – agonisty receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA) – hepatoprotektivita – nefroprotektivita

Úvod

Agonisty receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA) sú skupinou antidiabetických liekov, využí­vaných v liečbe pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T), ktoré okrem priaznivého metabolického účinku vykazujú aj kardioprotektívny, nefroprotektívny a pri niektorých aj hepatoprotektívny benefit, čiže ovplyvňujú všetky hlavné komponenty metabolického syndrómu (MS), resp. kardio-reno-hepato-metabolického (CRHM) syndrómu, zahŕňajúceho aj nealkoholovú tukovú chorobu pečene, úzko spätú s MS. Slovenské „Interdisciplinárne štandardy diagnostiky a liečby diabetes mellitus“ už v roku 2021 v zmysle medzinárodných štandardov zaradili podávanie GLP1-RA medzi s dôrazom od­porúčanú preferovanú liečbu u pacientov s vysokým a veľmi vysokým kardiovaskulárnym (KV) rizikom, alebo už jestvujúcim aterosklerotickým KV-ochorením (KVO). GLP1-RA s dokázaným KV-benefitom sú ideálnou voľbou do včasnej kombinácie s metformínom, ako aj ďalších kombinácii, vrátane kombinácie s inzulínom u všetkých pacientov s DM2T, pokiaľ nie sú kontraindikované, alebo netolerované [1]. Relevantné medzinárodné štandardy, vrátane Americkej diabetickej asociácie (ADA) a Európskej asociácie pre štúdium diabetu (EASD), ich spolu s gliflozínmi, inhibítormi sodíkoglukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) zaradili do skupiny liekov prvej voľby u pacientov s DM2T s vysokým a veľmi vysokým KV-rizikom [2]. V tomto článku sme sa zamerali na dôkaz uvedených benefitov podľa medicíny založenej na dôkazoch pri liečbe semaglutidom, ako jedného z predstaviteľov GLP1-RA, podávaného subkutánne 1-krát týždenne.

Metabolické benefity semaglutidu

Priaznivý metabolický účinok GLP1-RA sa dosahuje stimuláciou sekrécie inzulínu v B-bunkách a inhibíciou produkcie glukagónu v A-bunkách pankreasu, pričom sa predpokladá aj ich ochranný efekt na funkciu B-buniek pankreasu. V porovnaní s inými antidiabetickými liekmi majú lepší efekt na glykemické parametre, ako je glykémia nalačno, postprandiálna glykémia a glykovaný hemoglobín HbA_1c, pri nízkom riziku hypoglyk­émie. Patria medzi najúčinnejšie antidiabetiká v zmysle redukcie telesnej hmotnosti (TH) a body mass indexu (BMI) [1].

Účinnosť a bezpečnosť semaglutidu bola posúdená v programe klinického skúšania v 12 ukončených klinických štúdiách fázy 3 (SUSTAIN 1–5, 7–11, SUSTAIN FORTE), trvajúcich 30–56 týždňov, ktorých sa zúčastnilo viac ako 10 tisíc pacientov s DM2T. Po 30-týždňovej liečbe semaglutidom sa potvrdilo výrazne väčšie zníženie HbA_1c a TH v porovnaní s placebom (SUSTAIN 1) a s komparátormi, zahŕňajúcimi sitagliptín (SUSTAIN 2), inzulín glargín 100 IU (SUSTAIN 4), resp. po pridaní k bazálnemu inzulínu (SUSTAIN 5, SUSTAIN 11), kanagliflozín (SUSTAIN 8) a iné GLP1-RA, ako exenatid ER (SUSTAIN 3), dulaglutid (SUSTAIN 7) a liraglutid (SUSTAIN 10) [3–5]. Pridanie semaglutidu k podávanému gliflozínu (SGLT2i) sa v porovnaní s placebom po 30 týždňoch liečby spájalo s významne zníženou hodnotou HbA_1c, ako aj TH (SUSTAIN 9) [6]. Na sledované parametre (HbA_1c, TH) bol účinnejší vyššie dávkovaný semaglutid (2 mg vs 1 mg) (SUSTAIN FORTE) [7].

Podobné výsledky sa dosiahli so semaglutidom 2,4 mg, schváleného na liečbu obezity v rámci 3. fázy klinického skúšania STEP 1–10 (The Semaglutide Treatment Effect in People with obesity), v ktorom bolo zaradených 6 571 dospelých pacientov s nadváhou alebo obezitou. Semaglutid v dávke 2,4 mg u nediabetických pacientov s obezitou vykazoval významný vplyv na zníženie TH v porovnaní s placebom. Významný benefit na zníženie TH sa dokázal aj u obéznych pacientov s DM2T, obéznych pacientov s adjuvantnou behaviorálnou terapiou a pri dlhšom sledovaní liečba viedla k podstatnému a trvalému zníženiu TH. Celkovo 81 % pacientov s prediabetom dosiahlo po 52 týždňoch podávania normoglykémiu ako potenciál zníženia rizika rozvoja DM2T (STEP 10) [8–10].

Experimentálne štúdie však naznačujú, že GLP1-RA okrem redukcie tukovej masy a veľkosti adipocytov priamo pôsobí aj na imunitné bunky v tukovom tkanive, a tak sa môže podieľať na jeho priaznivej remodelácii. Na metabolickom účinku GLP1-RA sa významne uplatňuje protizápalová remodelácia tukového tkaniva. Z výsledkov štúdií u experimentálnych zvierat vyplýva, že GLP1-RA redukuje zápalovú polarizáciu M1-makrofágov a zvyšuje protizápalovú polarizáciu M2-makrofágov v tukovom tkanive, znižuje aktiváciu zápalovej NFκB kaskády, ako aj produkciu zápalových cytokínov typu faktora nekrotizujúceho nádory α (TNFα) a interleukínu 6 (IL6). GLP1-RA zvyšuje aj počet protizápalových Treg-lymfocytov. Pri DM2T expandované tukové tkanivo výrazným spôsobom zodpovedá za produkciu zápalových cytokínov a adipokínov, preto jeho redukcia a protizápalová remodelácia pri podávaní GLP1-RA vedie k zníženiu systémovej subklinickej zápalovej reakcie [11].

Kardioprotektívne účinky semaglutidu

Liečbou GLP1-RA sa u pacientov s DM2T zlepšujú rizikové KV-faktory, ako sú tlak krvi a hladiny krvných lipidov, a randomizované klinické štúdie (CVOT – Cardiovascular Outcome Trial) dokázali ich významný KV-benefit (liraglutid, semaglutid, dulaglutid). V prípade semaglutidu bolo vykonaných niekoľko štúdií.

Štúdia SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes), zahŕňajúca takmer 3 300 vysokorizikových pacientov s DM2T, potvrdila, že liečba semaglutidom po dobu 2,1 roka sa spájala so štatisticky významným poklesom primárneho kompozitu, t. j. KV-úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody (CMP) o 26 %. Liečbou došlo aj k redukcii nefatálnej CMP o 39 %, čo bol vlastne prvý dôkaz o cerebrovaskulárnej protekcii GLP1-RA, ktorý viedol k potvrdeniu benefitu GLP1-RA aj u diabetických pacientov po prekonanej CMP alebo tranzitórnom ischemickom ataku (TIA), prípadne u chorých s vysokým rizikom rozvoja ischemickej CMP [12].

Podobný kardioprotektívny výsledok sa dosiahol aj v štúdii SELECT (Semaglutide Effects on Heart Dis­ease and Stroke in Patients With Overweight or Obesity) u 17 604 probandov s obezitou s preukázaným KVO bez predchádzajúcej anamnézy DM2T, u ktorých sa 5-ročná liečba semaglutidom v dávke 2,4 mg spájala s redukciou primárneho kompozitu, zahŕňajúceho závažné nežiaduce KV-príhody (MACE) o 20 % [13–14].

Kardioprotektívny účinok GLP1-RA sa prisudzuje hlav­ne ich priaznivému vplyvu na proces aterogenézy, a tým na prevenciu aterosklerózou podmieneného KVO (ASKVO), ako to v prípade semaglutidu potvrdili randomizované klinické štúdie SUSTAIN-6 a SELECT. Post hoc analýzou štúdie STEP 1 sa zistilo, že po 68-týždňovej lieč­be semaglutidom v dávke 2,4 mg v porovnaní s placebom došlo na základe hodnotenia 10-ročného rizika ASKVO k proporčne väčšiemu presunu pacientov zo skupiny so stredným KV-rizikom do skupiny s nízkym KV-rizikom [15].

Priaznivý vplyv na srdcové zlyhávanie (SZ) sa prisudzuje hlavne gliflozínom (SGLT2i), ale ukazuje sa, že benefit na srdcové zlyhávanie môžu mať aj GLP1-RA, ako ukázali štúdie STEP-HFpEF (Research Study to Investigate How Well Semaglutide Works in People Living With Heart Failure and Obesity) u 529 nediabetických pacientov s obezitou a STEP HFpEF DM (Research Study to Look at How Well Semaglutide Works in People Living With Heart Failure, Obesity and Type 2 Diabetes) u 617 pacientov s DM2T, u ktorých bolo potvrdené SZ so zachovanou ejekčnou frakciou (EF). Obidve štúdie, ako aj ich spojená analýza, potvrdili, že 52-týždňová liečba semaglutidom, podávaným v dávke 2,4 mg raz týždenne, sa v porovnaní s placebom štatisticky významne spája so zníženou potrebou hospitalizácie pre SZ, so zlepšením parametrov kvality života podľa Kansaského dotazníka symptómov SZ, zlepšením tolerancie fyzickej záťaže hodnotenej ako vzdialenosť chôdzou pri 6MWD (6 minute walk distance) teste, poklesom hladiny NT-proBNP ako markera SZ a CRP ako parametra systémového zápalu, spolu s poklesom BMI [16–17]. V metaanalýze 4 randomizovaných klinických štúdií (SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, STEP-HFpEF DM) sa naviac potvrdilo, že liečba semaglutidom u 1 914 pacientov so SZ so zachovanou EF v porovnaní 1 829 jedincov s placebom významne ovplyvnila KV-riziko v zmysle redukcie kombinovaného kompozitu, zahŕňajúceho úmrtie z KV-príčin a príhody SZ (HR 0,69; 95% CI 0,53–0,89; p = 0,0045), pričom došlo k redukcii rizika zhoršenia SZ [18].

Nefroprotektívne účinky semaglutidu

V klinických štúdiách zameraných na KV-príhody sa u všetkých hodnotených GLP1-RA v rámci sekundárnej analýzy potvrdil ich priaznivý vplyv na kombinované obličkové parametre, zahŕňajúce pretrvávajúcu makro­albuminúriu (progresia pomeru albumín/kreatinín > 30 mg/mmol), trvalé zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v krvi, progresia do konečného štádia choroby obličiek (ESRD – End-Stage Renal Disease) alebo potrebu trvalej dialyzačnej liečby, resp. transplantáciu obličky. Nefroprotekívny účinok semaglutidu bol takto potvrdený v štúdii SUSTAIN-6, v ktorej liečba viedla k redukcii kombinovaného obličkového kompozitu o 36 % a k poklesu incidencie makroalbuminúrie o 46 % [12].

Významný príspevok k potvrdeniu nefroprotektívneho benefitu GLP1-RA u pacientov s DM2T a chronickou obličkovou chorobou (CKD – Chronic Kidney Dis­ease) s poklesom kalkulovanej glomerulovej filtrácie (eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate) priniesla prelomová štúdia FLOW. Bola to multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná štúdia, ktorá zahŕňala 3 533 pacientov s DM2T a CKD, definovanou ako eGFR 50–75 ml/min/1,73 m² a pomer exkrécie albumín [mg]/kreatinín [g] 300–5 000 mg/g alebo eGFR 25–50 ml/s a pomer exkrécie albumín [mg]/kreatinín [g] 100–5 000 mg/g. Priemerný vek pacientov bol 66,6 rokov, priemerný BMI 32 kg/m², priemerná hodnota HbA_1c bola 7,8 % podľa DCCT a boli do začiatku štúdie liečení maximálne tolerovanou dávkou inhibítora systému renín-angiotenzín-aldosterón. Dávka semaglutidu bola v priebehu 8 týždňov postupne titro­vaná až do 1 mg 1-krát týždenne. Ako primárny výsledok sa sledoval výskyt zhoršenej funkcie obličiek (zníženie eGFR > 50 % od vstupnej hodnoty, perzistentný pokles eGFR < 15 ml/min/1,73 m², zahájenie pravidelnej dialyzačnej liečby alebo transplantácia obličiek) a/alebo úmrtie z KV a renálnej príčiny. Liečba semaglutidom sa spájala s redukciou primárneho kompozitu o 24 % (HR 0,76; 95 %CI 0,66–0,88; p = 0,0003), ako aj so znížením progresie CKD (HR 0,79; 95% CI 0,66–0,94) a výskytu fatálnych KV-príhod (HR 0,71; 95% CI 0,56–0,89). Pre priaznivé splnenie primárneho cieľa bola štúdia predčasne ukončená [19].

Na základe výsledkov tejto štúdie v aktuálnych štandardoch ADA sa doplnilo nové odporúčanie podávania GLP1-RA (semaglutidu) u pacientov s DM2T a CKD pre potvrdený benefit s redukciou KV-rizika a progresie CKD [20].

Hepatoprotektívne účinky semaglutidu

Nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD – Non-Alcohol Fatty Liver Disease), resp. nealkoholová steatohepatitída (NASH – Non-Alcohol SteatoHepatitis) sa spája so zvýšeným rizikom cirhózy pečene a hepatocelulárneho karcinómu, čím sa podieľa na zvýšenej morbidite a mortalite pacientov s obezitou a DM2T. Zatiaľ nie sú k dispozícii jednoznačné odporúčania farmakoterapie, ale podľa výsledkov doterajších klinických štúdií majú významný hepatoprotektívny účinok GLP1-RA, z ktorých najsilnejšie dôkazy má aktuálne semaglutid.

Metaanalýza 8 klinických štúdií, zahŕňajúcich celkovo 2 413 pacientov s NAFLD, resp. NASH potvrdila, že 24-týždňová liečba semaglutidom sa okrem zníženia HbA_1c a zlepšenia lipidového profilu spája aj so štatisticky významným poklesom transamináz (ALT, AST), redukciou množstva tuku v pečeni o 4,97 % a tuhosti pečene hodnotenej viscerálnou elastometriou o 0,96 kPa. Z nežiaducich účinkov sa v porovnaní s placebom vo zvýšenej miere vyskytovali gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie, dyspepsia, obstipácia alebo hnačka) a cholelitiáza [21].

Metaanalýza 3 randomizovaných kontrolovaných štú­dií (RCT – Randomized Controlled Trials) štúdií, zahŕňajúcich 458 pacientov s NAFLD, resp. NASH, u ktorých bola vykonaná aj biopsia pečene, sa liečba semaglutidom spájala s redukciou steatózy pečene (OR 2,83; 95% CI 1,19–6,71; p < 0,001), lobulárneho zápalu (OR 1,81; 95% CI 1,11–2,96; p = 0,02) a množstva balónových hepatocytov (OR 2,92; 95% CI 1,83–4,65; p < 0,001). Histologické štádium fibrózy nebolo touto liečbou ovplyvnené. Laboratórne bol zaznamenaný pokles transamináz (ALT, AST), sonograficky sa potvrdilo zníženie množstva tuku v pečeni o 4,96 % a elastometricky aj redukcia tuhosti pečene o 0,48 kPa. Zároveň liečbou do­šlo k priemernému poklesu HbA_1c o 0,77 % a TH o 6,53 kg. V porovnaní s placebom sa 3,7-násobne viac vyskytovali gastrointestinálne nežiaduce účinky, ale výskyt závažnejších príhod bol v oboch skupinách porovnateľný [22].

V súčasnosti prebieha randomizovaná multicetrická klinická štúdia ESSENCE. Ide o štúdiu fázy 3 hodnotiacu účinok subkutánneho semaglutidu 2,4 mg 1-krát týždenne u dospelých so steatohepatitídou spojenou s metabolickou dysfunkciou so stredne pokročilou až pokročilou fibrózou pečene (2. alebo 3. štádium). ESSENCE je dvojdielna štúdia, v ktorej bolo 1 200 plánovaných účastníkov randomizovaných v pomere 2 : 1, aby dostávali semaglutid 2,4 mg, alebo placebo, navyše k štandardnej starostlivosti počas 240 týždňov. V časti 1 bolo cieľom preukázať, že liečba semaglutidom 2,4 mg zlepšuje histológiu pečene po 72. týždni na základe bioptických vzoriek od prvých 800 randomizovaných pacientov. V časti 2 je cieľom preukázať, že liečba semaglutidom 2,4 mg znižuje riziko klinických príhod súvisiacich s pečeňou v porovnaní s placebom u dospelých s MASH a stredne pokročilou až pokročilou fibrózou pečene po 240. týždni. Prvá etapa štúdie sa aktuálne vyhodnocuje s predbežným výsledkom priaznivého hepatoprotektívneho účinku liečby semaglutidom, druhá etapa má byť ukončená v roku 2029 [23].

Záver

Podľa najnovších štandardov MZ SR a SDS z roku 2024, venovaných komplexnému manažmentu diabetikov 2. typu, semaglutid je indikovaný na liečbu dospelých s nedostatočne kompenzovaným DM2T na zlepšenie [24]. Podľa indikačného obmedzenia v SR, platného od 1. 3. 2023, sa hradená liečba môže indikovať u pacientov s DM2T v kombinácii s metformínom alebo v kombinácii s metformínom a sulfonylureou alebo v kombinácii s inzulínom (± metformín a/alebo sulfonylurea), ak predchádzajúca minimálne polročná liečba maximálnymi tolerovanými dávkami perorálne podávaných antidiabetík alebo inzulínu neviedla k uspokojivej metabolickej kompenzácii (HbA_1c > 7 % podľa štandardu DCCT). Hradené je maximálne jedno balenie lieku na jeden mesiac liečby.

Treba však upozorniť, že medzinárodné štandardy už GLP-RA spolu s gliflozínmi odporúčajú ako možné lieky prvej voľby u pacientov s DM2T s vysokým a veľmi vysokým KV-rizikom [2,25,26]. Na základe výsledkov štúdie FLOW so semaglutidom sa odporúča podávanie GLP1-RA (semaglutidu) aj u pacientov s DM2T a CKD pre potvrdený benefit s redukciou KV-rizika a progresie CKD [20].

Článok vyšiel s podporou spoločnosti Novo Nordisk Slovakia s.r.o.