Terapeuticko-indikační patologie – “from bench to bedside”

Vážené kolegyně, vážení kolegové, přátelé,

rozpoznání molekulárních změn, které provázejí transformaci nádorových buněk, přineslo v posledních několika letech dramatické změny v charakteru protinádorové léčby. Objevení imatinibu (Gleevec^®), rituximabu (antiCD20, Mabthera^®) a trastuzumabu (Herceptin^®), jako prvních zástupců tzv. cílené biologické léčby, bylo revolucí v léčbě nádorů a spustilo vývoj inhibitorů dalších generací. Nové terapeutické možnosti v onkologii pak začaly měnit charakter vyšetřování maligních nádorů i postavení patologa v péči o onkologicky nemocné pacienty.

Úloha patologa byla v oblasti onkologické péče tradičně centrovaná na stanovení přesné diagnózy a na identifikaci prognostických znaků. Tato role jistě zůstane nezastupitelnou i nadále. Dochází ale k výraznému posunu. Ještě před několika lety byla (až na několik málo výjimek) mezi konvenční histomorfologickou diagnostikou a molekulární patologií nádorů poměrně široká propast –⁠ pro běžnou diagnostiku byla relevantní morfologie, zatímco molekulární patologie byla vnímána spíše jako nástroj výzkumný, s omezeným praktickým využitím. Dnes stojíme před zcela jinou situací. Molekulární diagnostika už není jen doplňkem histopatologické diagnostiky nádorů, ale v mnoha případech je dokonce nutným předpokladem pro rozhodnutí o léčebné strategii konkrétního pacienta (tzv. personalizovaná medicína). Tato doba je pro náš obor přelomová a dá se analogicky přirovnat k době, kdy mikrobiologové začali vyšetřovat citlivost mikrobů na antibiotika.

Podzimní číslo našeho časopisu tedy věnujeme z velké části terapeuticko-indikační (nebo chcete-li prediktivní) patologii.

Už letmý pohled do databáze Medline prozrazuje, že vývoj nových protinádorových léčiv je velmi dynamický. Skutečnost, že se nejedná jen o experimentální výzkum, ale často o klinické studie v pokročilé fázi testování, svědčí o tom, že doba, kdy nová onkologická terapie mění charakter diagnostické patologie, nepřichází pomalu, ale vysloveně se na nás valí. V experimentální i klinické onkologii se zkoušejí různé nové terapeutické postupy –⁠ od nádorových vakcín, přes antisense oligonukleotidy až po využití RNA interference. Nejúspěšnější je ale v současnosti aplikace monoklonálních protilátek a nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkináz.

Monoklonální protilátky (mAb) jsou vhodné pro zasažení cílů na buněčných membránách. Zde jsou používané mAb proti členům rodiny receptorů pro lidský epidermální růstový faktor, zahrnující EGFR (např. cetuximab, panitumumab –⁠ léčba kolorektálního karcinomu) a HER2/neu (trastuzumab –⁠ léčba karcinomu prsu a žaludku), nebo proti receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (bevacizumab –⁠ léčba kolorektálního karcinomu a karcinomu ledvin). A samozřejmě mAb proti různým povrchovým molekulám  jako je např. anti-CD20 (rituximab) v hematoonkologii.

Inhibitory tyrozinkináz mohou působit na cíle nejen na buněčné membráně, ale mohou zasáhnout i postreceptorové intracelulární signální kaskády. Dnes jsou to tyrozinkinázy mebránových receptorů jako např. gefitinib (EGRF –⁠ léčba nemalobuněčných karcinomů plic), imatinib nebo sunitinib (KIT, PDGFR –⁠ léčba GIST). Dále pak intracelulární signální dráhy PI3K/Akt/mTOR (např. everolimus –⁠ mTOR inhibitor pro léčbu renálního karcinomu a endokrinních nádorů pankreatu) a MAP kinázy (např. sorafenib –⁠ Raf inhibitor pro léčbu karcinomu ledvin, kolorektálního a hepatocelulárního karcinomu). Dalšími molekulárními cíli onkologické léčby mohou být epigenetické procesy (inhibitory DNA methyltransferázy a histondeacetylázy) nebo různé oblasti proteinové dynamiky (heat shock protein 90, ubikvitin-proteazomový systém atd.). Biologická léčba také může cílit na nádorovou vaskularizaci cestou ovlivnění různých angiogenních mechanismů.

Ačkoli jsou jednotlivé molekulární oblasti zájmu terapeuticko-indikační patologie podrobně diskutovány v jednotlivých článcích, připravili jsme v redakci pro naše čtenáře ke snazší orientaci zjednodušené schéma receptorových mechanismů a intracelulární signalizace v buňce s aktuálními cíli biologické léčby (viz str. 144).

I cílená léčba má však svá omezení a ani zde nefunguje princip “pozitivní marker = terapeutický úspěch”. Problémem je častá primární rezistence na cílenou léčbu, dalším je rozvoj sekundární rezistence na léčbu v jejím průběhu. Z tohoto důvodu bude možná cílená biologická léčba fungovat lépe v kombinacích, a to buď s dalšími typy biologické léčby, nebo i s konvenční chemoterapií. S rostoucím porozuměním molekulárním mechanismům nádorové transformace se navíc jistě objeví i nové principy a možnosti cílené léčby.

V budoucnu je tedy pro patologa připravena mnohem aktivnější role v péči o pacienty s nádorovými onemocněními –⁠ přesune se z pozice popisného diagnostika do role někoho, kdo bude navrhovat konkrétní možnosti individualizované léčby na podkladě znalostí funkčních vlastností nádorových buněk.

Terapeuticko-indikační patologie je velmi široká a rychle se měnící oblast, kterou není možné v jednom čísle časopisu představit v celé šíři a do všech detailů. Proto se na našich stránkách budeme k této problematice jistě mnohokrát vracet. Tentokrát vám přinášíme novinky z oblastí terapeuticko-indikační patologie, které už jsou aktuální (karcinom prsu, GIST, kolorektální karcinom, nemalobuněčné karcinomy plic, karcinomy žaludku), anebo by v budoucnu aktuální být mohly (melanom).

V tomto čísle se také dotkneme další důležité oblasti, která je v našem vnímání medicíny poměrně nová. Dosavadní hlavní náplň “medicíny založené na důkazech” se totiž posouvá k individualizovanému rozhodování v reálném čase. A klinické registry jako nutnou podporu personalizované medicíny vám představí článek autorů z brněnského Institutu biostatistiky a analýz MU.

Ale jako obvykle, i tentokrát jsou kromě hlavního tématu články tohoto čísla věnovány také dalším zajímavým oblastem diagnostické patologie. A samozřejmě je pro vás připraveno i zbrusu nové vydání oblíbeného Monitoru.

Přeji vám poučné a inspirativní čtení

J. Zámečník