Klozapinem indukovaná myokarditida

Souhrn

Klozapin je základním antipsychotikem pro léčbu farmakorezistentní schizofrenie a jediným antipsychotikem s prokázaným vlivem na redukci suicidálního chování. Navzdory jeho účinnosti je jeho užívání limitováno závažnými nežádoucími účinky, zejména hematologickými a kardiologickými. Závažné kardiologické komplikace léčby zahrnují především klozapinem indukovanou myokarditidu (CIM), která se typicky objevuje v prvních týdnech titrace a může mít fatální průběh. Patofyziologie CIM není dosud zcela objasněna; předpokládá se hypersenzitivní imunitní reakce, přímý toxický vliv metabolitů, oxidační stres a další mechanizmy. Článek shrnuje současné poznatky o diagnostice, léčbě a prevenci klozapinem indukované myokarditidy.

Klíčová slova:

nežádoucí účinky – myokarditida – klozapin

Úvod

Klozapin má unikátní antipsychotické působení a jeho uvedení do praxe znamenalo zásadní průlom v léčbě schizofrenie. Byl vyvinut v 60. letech 20. století jako první antipsychotikum druhé generace [1]. Na trh byl poprvé uveden ve Švýcarsku roku 1972, avšak po hlášených případech agranulocytózy došlo k jeho stažení [2]. Léčebné užívání bylo obnoveno až po publikaci multicentrické studie v roce 1990, která potvrdila jeho účinnost u rezistentní schizofrenie [3]. Od té doby se stal standardem v antipsychotické léčbě a jako jediné antipsychotikum prokázal snížení suicidality [4].

Užívání klozapinu je od počátku regulováno přísnými monitorovacími programy. Současná česká i mezinárodní doporučení (ČLS JEP, NICE, APA) doporučují užití klozapinu jako léčbu třetí linie po selhání dvou antipsychotik, případně dříve u pacientů se závažným suicidálním rizikem nebo u psychóz v rámci Parkinsonovy nemoci [5]. Klozapin významně snižuje riziko relapsu, rehospitalizací a suicidálních pokusů [5].

Klozapin je multireceptorovým antagonistou (graf 1). Jeho účinnost i nežádoucí účinky souvisejí s komplexním receptorovým profilem. Blokuje dopaminové receptory s relativně nízkou afinitou k D2 receptorům, čímž se snižuje riziko extrapyramidových symptomů. Antagonismus na serotoninových receptorech (5-HT2A, 5-HT2C) je spojován s účinkem na negativní symptomy, ale i s přírůstkem hmotnosti. Významná afinita k muskarinovým receptorům přispívá k anticholinergním účinkům, blokáda histaminových H1 receptorů způsobuje sedaci a blokáda adrenergních receptorů ortostatickou hypotenzi [6–8].

Farmakokineticky má klozapin variabilní biologickou dostupnost (12–81 %), metabolizuje se převážně přes CYP1A2, méně přes CYP3A4 a CYP2D6 [6–8]. Zejména je vhodné zmínit, že kouření cigaret významně snižuje plazmatické koncentrace klozapinu (o 30–50 %) indukcí aktivity CYP1A2, zatímco inhibice CYP1A2 (např. estrogeny) je naopak zvyšuje [6–10]. Farmakogenomické faktory, hlavně polymorfizmy CYP1A2 a CYP2D6, mohou ovlivnit odpověď na léčbu i riziko nežádoucích účinků [9].

Terapeutické monitorování plazmatických koncentrací (TDM) klozapinu je klíčovým nástrojem pro individualizaci dávkování, přičemž optimální ustálené sérové koncentrace jsou 350–600 ng/ml; hodnoty pod 350 ng/ml mohou být nedostatečně účinné a nad 600–1 000 ng/ml zvyšují riziko závažných nežádoucích účinků, zejména sedace, epileptických záchvatů či kardiálních komplikací, přičemž interpretace musí vždy zohlednit klinický stav pacienta a faktory ovlivňující farmakokinetiku, jako je kuřácký status či přítomnost induktorů nebo inhibitorů CYP enzymů [9,10].

Přes vynikající antipsychotickou účinnost je léčba klozapinem spojena s mnoha nežádoucími účinky a bezpečnostními riziky. Nejzávažnější představují hematologické komplikace, zejména agranulocytóza nebo neutropenie, které se rozvíjejí v prvních týdnech a měsících léčby a mohou mít fatální průběh [6–8,10]. Klozapin má rovněž negativní prokonvulzivní efekt, riziko záchvatů je závislé na dávce a délce užívání, nejčastěji se objevují tonicko-klonické křeče [6–8,10]. Mezi kardiovaskulární komplikace patří perikarditida, dilatační kardiomyopatie a myokarditida, které se věnujeme dále podrobněji [6–8]. Mezi další nepříjemné a časté nežádoucí účinky patří ortostatická hypotenze, ale i hypertenze, tachykardie, sedace, nauzea, hypersalivace, zácpa a metabolické komplikace (obezita, dyslipidemie a jimi podložený rozvoj diabetes mellitus) [6–8,10]. Klozapin zvyšuje riziko žilní tromboembolické nemoci, zejména u starších a imobilních pacientů [6–8,10].

Nejčastějším důvodem úmrtí v souvislosti s užíváním klozapinu byla dle analýzy databáze VigiBase pneumonie, následovaná srdeční zástavou, agranulocytózou a myokarditidou [9,10].

S cílem minimalizace nežádoucích účinků byla vytvořena doporučení pro pravidelnou monitoraci řady parametrů, přičemž v některých zemích jsou povinná [11]. Rizika lze minimalizovat zejména důslednou, pomalou titrací a zhodnocením rizikových faktorů [5,6]. Pacientům s anamnézou těžkých hematologických onemocnění, myokarditidy nebo kardiomyopatie, s vysokým rizikem epileptických záchvatů či se závažnými metabolickými komplikacemi není vhodné klozapin nasazovat.

Klozapinem indukovaná myokarditida

Zánětlivé onemocnění myokardu vzniklé v souvislosti s nasazením klozapinu –⁠ klozapinem indukovaná myokarditida (clozapine-induced myocarditis –⁠ CIM) se objevuje v prvních 3–8 týdnech léčby [9–11]. Incidence se pohybuje v rozmezí 0,015 a 1 % nemocných, nejvyšší incidence byly hlášeny v Austrálii a nejnižší v Dánsku a Nizozemsku [11,12]. Pro minimalizaci výskytu CIM jsou přínosné přísné monitorovací a reportovací režimy, které pomohou zvýšit detekci a hlášení méně zřejmých případů, a velmi pomalá titrace.

Rizikové faktory

Navzdory rostoucím důkazům o rizikových faktorech CIM dosud chybí spolehlivé prediktory individuálního rizika [11,13]. Obecně je třeba postupovat s mimořádnou opatrností u případů s anamnézou srdečních onemocnění a myokarditidy [14]. Data z klinických studií i animálních modelů jasně ukazují, že rychlá titrace dávky představuje významný rizikový faktor [11,14]. Jedinci s pomalým metabolizmem klozapinu jsou vznikem CIM zvláště ohroženi, pokud rychlost titrace není odpovídajícím způsobem upravena [6,9,11,14]. Je také nutné vzít v úvahu genetickou predispozici pomalého metabolizmu klozapinu v asijské populaci. Pacienti s touto predispozicí odpovídají na dávky, které jsou přibližně o 35–40 % nižší ve srovnání s pacienty evropského původu [9]. Pomalý metabolizmus klozapinu u osob asijského původu by mohl částečně vysvětlovat vyšší frekvenci a závažnost CIM pozorovanou v asijských zemích [15].

Metaanalýza studií Vickerse z roku 2022 na celkovém počtu téměř tisíce pacientů hodnotila rizikové faktory pro vznik CIM. Jednoznačným rizikovým faktorem byla již zmíněná rychlá titrace. Významný negativní vztah související s rozvojem myokarditidy při léčbě klozapinem mělo současné užívání valproátu (zvyšuje riziko přibližně trojnásobně). Farmakokinetické interakce –⁠ totiž zpomalení metabolizmu klozapinu valproátem –⁠ byly diskutovány jako jeden z možných mechanizmů [13]. Mezi další patří kompetitivní vazba na proteiny, zejména u nositelů určitých variant polymorfizmů detoxifikačních enzymů. Celkově lze konstatovat, že současné podávání valproátu zvyšuje riziko CIM především zvyšováním plazmatických koncentrací klozapinu, čímž kopíruje účinky rychlé titrace dávky. Současné podávání valproátu by proto mělo být obecně považováno za významný rizikový faktor během počáteční titrace klozapinu [9,11].

Současná medikace lithiem, quetiapinem nebo SSRI signifikantní zvýšení rizika neprokázala [13]. Některé studie však poukázaly na rizikovost kombinace klozapinu a olanzapinu. Vzhledem k tomu, že oba léky jsou substráty CYP1A2 a že polycyklické aromatické uhlovodíky obsažené v cigaretovém kouři jsou jeho silným induktorem, jsou nekuřáci vystaveni vyššímu riziku rozvoje CIM [11].

Mezi další potenciální rizikové faktory vyplývající z uvedené metaanalýzy (ač s nejednoznačnými výsledky v rámci sledovaných studií) patří vyšší věk, vyšší dávka klozapinu a kardiovaskulární komorbidity. Pro další vybrané faktory (pohlaví, etnicita, kouření, abúzus alkoholu) zvýšené riziko nebylo shledáno, nicméně je nutné brát jej v úvahu [13]. Např. obezita může jednoznačně měnit distribuci klozapinu a snížit jeho eliminaci [11]. Ženy mají nižší aktivitu enzymů CYP1A2 a CYP2C19 [9], což může také hrát v metabolizmu klozapinu roli. Vyšší věk byl sice navržen jako rizikový faktor, ale nejvyšší incidence CIM byla pozorována u mladších osob ve věku 20–40 let [12]. Dostupné farmakokinetické údaje u dětí a adolescentů léčených klozapinem, ač omezené, nenaznačují jasné rozdíly v metabolizmu klozapinu proti dospělým. Výskyt CIM byl kazuisticky v adolescentní populaci popsán zejména u chlapců při kombinaci klozapinu s rychle titrovaným quetiapinem ve vysokých dávkách [15]. Tab. 1 uvádí faktory, které mohou ovlivňovat plazmatickou koncentraci podávaného klozapinu.

Patofyziologie klozapinem indukované myokarditidy

Studie in vivo a in vitro prokázaly imunomodulační účinky klozapinu, které zahrnují zvýšené plazmatické koncentrace cytokinů, např. CRP, TNF -⁠ alfa, IL-1 a IL-6, a to zejména během prvních 2 měsíců léčby dávkách [13,18]. Počáteční zvýšení těchto markerů by mohlo přispívat k rozvoji zánětu v tkáních. Navíc CRP a cytokiny inhibují aktivitu CYP1A2, a tím zvyšují plazmatické koncentrace klozapinu [16]. Tyto cytokiny neovlivňují pouze aktivitu CYP enzymů, ale zároveň také efluxní a influxní pumpy, např. P-glykoprotein, což taktéž významně přispívá k variabilitě plazmatických koncentrací klozapinu [8].

Publikované nálezy o patofyziologii CIM jsou zatím omezené a heterogenní [13]. Největší podporu má imunologický mechanizmus [17]. CIM bývá často doprovázena periferní eozinofilií a eozinofilními infiltráty v myokardu, což naznačuje roli hypersenzitivní reakce zprostředkované imunoglobulinem E (typ I) [17]. Alternativně byla navržena hypotéza hypereozinofilního syndromu s postižením myokardiální tkáně i dalších orgánů, např. tlustého střeva, ledvin či pankreatu [17]. Tato teorie však naráží na absenci typických symptomů IgE-mediované reakce, jako je např. kopřivka, a skutečnost, že periferní eozinofilie není u CIM přítomna konzistentně, což činí hypereozinofilní syndrom méně pravděpodobným. Odlišit oba mechanizmy je obtížné, protože i hypersenzitivní reakce 1. typu bývá spojena se zvýšenou eozinofilií.

Patofyziologický podklad tzv. „syndromu reakce na klozapin“ charakterizovaného přechodnou horečkou a zvýšenými plazmatickými koncentracemi cytokinů během prvních 2 týdnů léčby je založen na hypotéze reaktivní časné prozánětlivé cytokinové odpovědi vyvolané podáváním klozapinu. Odlišení od hypersenzitivní reakce i od skutečného zánětu myokardu je obtížné.

Další navržený mechanizmus připomíná hypersenzitivní reakci podobnou Stevens-Johnsonovu syndromu (SJS). Tento syndrom může vyvolat rychlá titrace dávky lamotriginu nebo i jiných léčiv (karbamazepin, alopurinol, sulfonamidová antibiotika, nevirapin) [17]. Jde o opožděnou hypersenzitivní reakci, typicky se objevující v prvních 2 měsících terapie. Zavedení povinného pomalého titračního režimu lamotriginu v roce 1994 vedlo k více než 10násobnému poklesu incidence SJS (z 1 % na < 0,1 %) [13]. Analogicky lze předpokládat, že pomalá titrace je zásadní strategií i v prevenci CIM a při případném znovunasazení klozapinu po prodělané CIM [17,18].

Za zmínku stojí také DRESS syndrom (drug reaction with eosinophilia symptoms –⁠ poléková reakce s eozinofilií a systémovými symptomy), vzácná, avšak závažná komplikace klozapinu, která bývá spojena s generalizovaným zánětem vč. myokardu [17].

Klinický obraz klozapinem indukované myokarditidy

Klinické projevy CIM jsou často nespecifické. Mezi časné symptomy patří chřipce podobné obtíže odrážející klozapinem navozenou zánětlivou odpověď, jako je horečka, dušnost, myalgie, únava či malátnost. Dále se může vyskytnout bolest na hrudi, hypotenze, palpitace, tachykardie a periferní edémy [6,9,11].

Typické známky srdečního postižení však nemusí být přítomny. Někdy se CIM prezentuje gastrointestinálními nebo urogenitálními potížemi, jako jsou nauzea, zvracení, průjem či dysurie [9,11].

CIM může být doprovázena tachykardií nebo vzestupem klidové srdeční frekvence o ≥ 30 tepů za minutu oproti výchozí hodnotě, často současně s poklesem systolického tlaku. Izolovaná tachykardie a ortostatická dysregulace jsou u pacientů na klozapinu poměrně časté. Prevalence tachykardie bez dalších symptomů se pohybuje mezi 3 a 67 % [11]. Vzhledem k tomu, že tachykardie a hypotenze mají nízkou diagnostickou specificitu, je k potvrzení diagnózy CIM nezbytné využít další klinické a laboratorní parametry. To je zásadní i proto, aby nedošlo ke zbytečnému nebo předčasnému vysazení klozapinu [9,18].

Horečka vyvolaná klozapinem je dalším diagnostickým úskalím, protože se obvykle objevuje bez známek infekce. Typicky vzniká 5–15 dnů po zahájení léčby, trvá 3–5 dnů a spontánně ustupuje [11,19]. Předpokládá se, že tato horečka může být projevem cytokinové odpovědi spuštěné hypersenzitivitou během titrace dávky [18]. Tento zánětlivý proces je schopen napodobovat příznaky myokarditidy i v nepřítomnosti zánětu myokardu. Jak již bylo uvedeno, cytokinová reakce navozená klozapinem může vyústit nejen v myokarditidu, ale i v serozitidu, pneumonitidu, hepatitidu, pankreatitidu či nefritidu [9,17,18].

Z toho důvodu by výskyt výše uvedených příznaků v úvodu léčby klozapinem měl vždy vést k podezření na CIM, zejména pokud dochází k postižení více orgánových systémů. Horečka je navíc rovněž časným příznakem klozapinem indukované neutropenie a agranulocytózy, a proto by měla být vždy doplněna vyšetřením krevního obrazu.

Diagnostika klozapinem indukované myokarditidy

Diagnostika CIM je založena především na laboratorních parametrech, zejména hodnotách C-reaktivního proteinu (CRP) a troponinu. Doporučeno je také provést odběr krevního obrazu a plazmatickou koncentraci myoglobinu. Monitorace tlaku a pulzu je základní součástí vyšetřovacího procesu. Obvyklá je perzistující tachykardie a hypotenze, méně časté je kolísání krevních tlaků.

Pokud zjistíme zvýšení CRP nad 50–100 mg/l nebo vzestup troponinu na méně než dvojnásobek horní hranice normy, jde o suspektní nález pro CIM. Někteří autoři pracují s varovnou hranicí zvýšení CRP již nad 5–10 mg/l [10]. Tento nález vyžaduje zesílené monitorování, pátrání po alternativních příčinách podezřelého obrazu myokarditidy [8,19] a zároveň vylučuje další navyšování dávky klozapinu do normalizace parametrů. Následný zesílený monitoring zahrnuje každodenní laboratorní kontroly, denní EKG a ideálně také provedení echokardiografie.

Plazmatická koncentrace CRP > 100 mg/l nebo troponin přesahující dvojnásobek horní hranice normy je pro rozvoj CIM vysoce suspektní a vyžaduje okamžité vysazení klozapinu a zahájení kardioprotektivní terapie [10,17].

Pozorování, že vzestup CRP obvykle předchází elevaci troponinu o několik dní [19], naznačuje, že CRP může být prvním laboratorním markerem v časném průběhu onemocnění.

Elektrokardiografické změny jsou u CIM většinou nespecifické a zahrnují inverzi T-vlny, elevace či deprese ST-segmentu [11]. Dále mohou být přítomny známky s myokarditidou souvisejících arytmií [11,12]. Transtorakální echokardiografie (TTE) může odhalit dysfunkci levé komory nebo perikardiální výpotek. Z neinvazivních metod je metodou volby magnetická rezonance srdeční oblasti (CMR), která slouží k potvrzení diagnózy CIM i k hodnocení rozsahu zánětlivého postižení [11].

Přestože endomyokardiální biopsie zůstává zlatým standardem diagnostiky myokarditidy, její použití je vzhledem k invazivitě a riziku komplikací omezené. Shrnuto, kombinace provedení TTE a CMR významně přispívá k potvrzení diagnózy CIM a zároveň pomáhá snížit riziko zbytečného vysazení klozapinu [11,19] (tab. 2).

Léčba CIM

Pokud se vyskytne zvýšení CRP nad 100 mg/l, je vhodné i při zánětu jiné než klozapinem indukované etiologie snížit klozapin na polovinu dávky, protože CRP inhibuje metabolizmus klozapinu v játrech [10].

Při hodnotách CRP > 100 mg/l nebo troponinu nad dvojnásobek horní hranice a při potvrzení CIM je nezbytné vysadit klozapin a zahájit podpůrnou kardiologickou léčbu. Ta zahrnuje podávání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, beta-blokátorů a dalších léčiv řešících případné srdeční selhání dle rozhodnutí internisty [18]. Vzhledem k závažnosti stavu je vhodné pacienta přeložit na interní oddělení nebo monitorované lůžko.

Je také důležité brát v úvahu, že rychlé vysazení klozapinu může být spojeno s cholinergním reboundem s příznaky deliria, dyskinezí, dystonie, zvracení nebo průjmu. V důsledku vysazení klozapinu může také dojít k serotoninovému syndromu z vysazení (pocení, hyperreflexie, agitace) [20]. Ke zmírnění příznaků z vysazení pomůže krátkodobé podávání anticholinergik, případně cyproheptadinu (blokátor serotoninových receptorů). Po úspěšném zaléčení CIM je doporučeno vynechat fyzickou aktivitu po dobu 3–6 měsíců [19].

Moderní přístupy uvažují také o cílené imunomodulaci. Zvláštní pozornost zasluhuje anakinra, antagonista IL-1 receptoru. Hypoteticky může blokáda IL-1 omezit excesivní imunitní odpověď a chránit myokard i další orgány, prozatím se jedná pouze o experimentální a off-label terapii. V literatuře se objevují jednotlivé kazuistiky a malé série s pozitivním efektem. V současné době probíhají klinické studie, např. RCT ARAMIS, které mají ověřit účinnost systematicky [21].

Znovuobnovení antipsychotické léčby

Převažuje konsenzus, že po prodělané CIM by již klozapin neměl být znovu nasazen. Stejnou informaci podává souhrn údajů o přípravku vydaný SÚKL [22]. Přesto existují kazuistiky a přehledové studie, které ukazují, že v individuálních případech k reiniciaci léčby klozapinem došlo [17,18,23]. Systematický přehled z roku 2021 shrnul 180 případů z 88 publikací a ukázal, že opatrné znovunasazení klozapinu bylo úspěšné přibližně u 65 % pacientů [24]. Významnou roli při znovunasazování klozapinu hraje pohlaví (myokarditida se vyskytuje 6× častěji u mužů), uplynulý čas od vysazení (průměrně 430 dní), ale také míra rezistence na jinou léčbu, suicidalita a předchozí odpověď na klozapin [18,23,24].

Pokud se podařilo znovu nasadit klozapin bez opětovného rozvoje příznaků myokarditidy, byla často reiniciace klozapinu spojená se zlepšením psychózy. To potvrzuje fakt, že klozapin i přes s léčbou spojená nežádoucí rizika zůstává nenahraditelným léčivem u rezistentních forem schizofrenie [18,23,24].

Znovunasazení je však možné pouze při velmi pomalé titraci a za podmínek intenzivní kardiologické monitorace. Z literatury vyplývá, že rychlá titrace je spojena s vyšším rizikem recidivy myokarditidy [9,10,12]. Někteří autoři doporučují extrémně opatrné navyšování dávky (např. od 5–6,25 mg denně se zvyšováním po 2–4 dnech) [25], jiní popisují titraci 25 mg týdně s paralelním podáváním kardioprotektivní medikace (např. betablokátory či ACE inhibitory) a s kontrolou kardiomarkerů 2× týdně po dobu 8 týdnů [25]. Samostatná kazuistika z roku 2020 dokumentuje úspěšné znovunasazení u mladé ženy, kde byla dávka navyšována po 5 mg s iniciační dávkou 5 mg/den –⁠ cílové dávky 150 mg/den bylo dosaženo až během půl roku [23].

Při rozhodování o znovunasazení klozapinu je nezbytné pečlivě zvážit rizika a přínosy, tj. tíži psychotických symptomů, suicidální riziko, dostupnost alternativních léčebných možností, závažnost původní myokarditidy a interval od jejího výskytu a možné lékové interakce s ostatní podávanou medikací [24].

V odborné literatuře tedy panuje opatrný konsenzus: znovunasazení klozapinu po myokarditidě není oficiálně doporučeno, ale v přísně vybraných a monitorovaných případech může být smysluplné a klinicky přínosné, zejména při těžké psychotické symptomatologii nereagující na jinou farmakoterapii [17,18,23,24].

Prevence CIM

Z důvodu snížení výskytu nežádoucích účinků spojených s léčbou klozapinem doporučuje panel expertů monitorovat plazmatické koncentrace v rámci TDM [9,10].

Přestože oficiální doporučení výrobce klozapinu ve většině zemí zahrnuje titrační rychlost 25 mg denně [5], dostupné důkazy ukazují na vhodnost podstatně pomalejších titračních režimů, zejména během nejčasnějších fází léčby [9,10,26]. Dále je zásadní minimalizovat užívání souběžné medikace, která snižuje metabolizmus klozapinu nebo jinak zvyšuje riziko CIM, kdykoli je to možné. Konkrétně je třeba vyhnout se současnému podávání valproátu, zejména během úvodní titrace klozapinu [13]. Opatrnost je rovněž na místě u souběžného podávání olanzapinu [17]. Typicky se při přechodu z olanzapinu na klozapin doporučuje překryv v trvání několika týdnů, během nichž jsou pacienti exponováni oběma antipsychotikům.

Důležitým faktorem prevence je sledování klinických známek zánětu a monitorace zánětlivých parametrů v krvi. Doporučené postupy léčby vytvořené Psychiatrickou společností ČLS JEP radí odběr CRP a troponinu I 7., 14., 21. a 28. den po nasazení klozapinu (tab. 3). Pokud dojde k navýšení parametrů, lze pokládat rozvoj zánětlivé komplikace léčby vč. CIM za suspektní a léčbu upravit (viz předchozí kapitoly). Pokud se vyskytne zvýšení CRP nad 100 mg/l v rámci zánětu jiné než klozapinem indukované etiologie, doporučuje se snížit klozapin na polovinu dávky.

Důležitou součástí léčby klozapinem a prevencí jeho nežádoucích účinků je TDM. V průběhu titrace klozapinu pomůže provedení TDM snížit riziko toxicity klozapinu v důsledku vysoké dávky (nad 600 ng/ml) [8,19,26]. Pravě u klozapinu má TDM a sledování poměru koncentrace k dávce zásadní význam [14,19,26]. Mezi faktory zvyšující koncentraci patří zejména infekce a febrilní stavy spojené se zvýšením hladiny zánětlivých cytokinů, dále lékové interakce s inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, ciprofloxacin), vyšší věk či ženské pohlaví. Naopak kouření a induktory CYP enzymů (např. karbamazepin, rifampicin) koncentrace klozapinu snižují (tab. 1) [7,10]. V klinické praxi je toto provádění TDM u klozapinu cenným vodítkem při rozhodování o úpravě dávkování, při posuzování adherence i při vyhodnocování rizika nežádoucích účinků.

Ke snížení některých, zejména metabolických nežádoucích účinků klozapinu lze podávaný klozapin augmentovat parciálním dopaminovým agonistou aripiprazolem. Tato kombinace antipsychotik by mohla vést také ke zmínění negativních psychotických příznaků [27].

Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik léčivých přípravků doporučil v letošním roce úpravu schématu hematologického monitorování u pacientů léčených klozapinem. U nemocných bez dosavadního výskytu neutropenie se po prvním roce léčby interval kontrol prodlužuje na 12 týdnů a po 2 letech na jednu kontrolu ročně. Nově se doporučuje sledovat výhradně absolutní počet neutrofilů (ANC), který je považován za specifičtější a klinicky relevantnější ukazatel rizika neutropenie. V návaznosti na tuto skutečnost již není vyžadováno rutinní sledování celkového počtu leukocytů (WBC) [22].

Shrnutí prevence rozvoje klozapinem indukované myokarditidy, diagnostiky a léčby je uvedené v tab. 4.

Závěr

Klozapin zůstává nenahraditelným antipsychotikem v léčbě farmakorezistentní schizofrenie. Navzdory jednoznačné antipsychotické účinnosti není klozapin v praxi stále podáván všem pacientům, kteří by z něj mohli profitovat. Hlavní překážkou je obava z komplikací vč. klozapinem indukované myokarditidy. Tato komplikace léčby je sice vzácná, ale závažná, pokud není včas rozpoznána. Z toho důvodu je nezbytné důsledné monitorování pacientů v prvních týdnech léčby a důležitá je také znalost jasného postupu při podezření na rozvoj CIM.

Studie provedené v posledních letech ukazují, že personalizovaná, velmi pomalá titrace a preventivní monitorace zánětlivých markerů a případných nežádoucích účinků riziko rozvoje CIM významně snižuje [16,19]. Při výskytu CIM je nezbytné vysazení klozapinu a nastavení léčby ve spolupráci s kardiology.

V České republice není samostatný registr CIM, avšak každý případ spadá do povinného hlášení jako závažný nežádoucí účinek podle zákona o léčivech [20].

Hlášení probíhá prostřednictvím SÚKL a data jsou sdílena do evropské databáze EudraVigilance. Systematické hlášení je klíčové pro sledování bezpečnosti a může přispět k vytvoření národní evidence případů CIM.

Kontroverze přetrvávají ohledně možného znovunasazení klozapinu po odléčení myokarditidy [17,18].