10 let vortioxetinu v české psychiatrické praxi – historie vývoje a nové poznatky

Souhrn

Vortioxetin je moderním multimodálním antidepresivem vyvinutým s cílem zvýšení tolerability, s rychlým nástupem efektu a pozitivním vlivem na přítomné reziduální příznaky, kognitivní funkce a funkční schopnosti při léčbě depresivní poruchy. Vortioxetin byl hodnocen v množství zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií i v otevřených studiích krátkodobých i dlouhodobých. Ve většině z nich se ukázal jako účinný a bezpečný.

Klíčová slova:

antidepresiva – vortioxetin – depresivní epizoda – rekurentní depresivní porucha – rezistentní depresivní porucha

Úvod

Vortioxetin byl na český trh uveden dne 18. 11. 2015 pod obchodním názvem Brintellix®, který je moderním multimodálním antidepresivem, jemuž byla věnována pozornost v českém odborném tisku již před uvedením [1,2], ale i po jeho příchodu [3–5]. Multimodálními antidepresivy jsou označována léčiva, která mechanizmem působení ovlivňují více receptorových modalit. Nejedná se jen o inhibici zpětného vychytávání neurotransmiterů, ale např. o současný přímý receptorový antagonismus či parciální agonismus atd. [6]. Existují i antidepresiva s přívlastkem „multifunkční“, což spíše znamená, že léčivo působí na více neurotransmiterových systémech, např. na serotonergním, noradrenergním apod. [7]. Vortioxetin je inhibitorem serotoninového transportéru (SERT), antagonistou receptorů 5-HT_1D, 5-HT₃ a 5-HT₇, agonistou receptoru 5-HT_1A a parciálním agonistou receptoru 5-HT_1B. Animální studie navíc prokazují jeho schopnost zvyšovat koncentrace noradrenalinu, dopaminu, acetylcholinu a histaminu v určitých oblastech mozku a také modulovat neurotransmisi kyseliny g-aminomáselné (GABA) a glutamátu [8].

Historie vývoje

Vývojový program vedoucí k objevu vortioxetinu začal u společnosti Lundbeck A/S v lednu 2001 [9]. V té době se již pro severoamerický trh očekávalo schválení escitalopramu, dosud posledního globálně rozšířeného inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), k čemuž došlo v prvním pololetí roku 2002. A současně bylo stále více zřejmé, že dosud užívaná antidepresiva cílící na monoaminy nevedou v dostatečné míře k léčebné odpovědi a remisi. Nejméně od 90. let předchozího století už byly publikovány články vyzývající k vývoji antidepresiv s novými mechanizmy účinku [10]. V letech 2000–2004 realizovaná studie STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) demonstrovala nedostatečnost léčivých přípravků vycházejících z tzv. monoaminové teorie. V průběhu čtyř úrovní léčby byla ve studii STAR*D dosažena teoretická kumulativní míra remise jen 67 %. K remisi došlo s vyšší pravděpodobností během prvních dvou úrovní léčby (20–30 % nemocných) než během úrovní 3 a 4 (10–20 % nemocných) [11].

Další nevýhodou byl tehdy často uváděný pomalý nástup účinku antidepresiv. Na léčebnou odpověď nemocného bylo třeba čekat většinou několik týdnů, což neurychlily ani relativně nové skupiny antidepresiv SSRI a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), které měly příznivější profil snášenlivosti oproti starším tricyklickým antidepresivům (TCA) a inhibitorům monoaminooxidázy (IMAO). Jedna z hypotéz pro toto časové zpoždění –⁠ kromě molekulárně genetické, týkající se stimulace produkce růstových faktorů –⁠ vycházela z preklinického pozorování, že somatodendritické 5-HT_1A autoreceptory negativně kontrolují pálení (angl. firing) serotonergních neuronů, a proto mění uvolňování serotoninu z nervového zakončení. Zvýšená stimulace 5-HT_1A autoreceptorů v důsledku zvýšených extracelulárních koncentrací serotoninu po podání SSRI vedla k negativní kontrole pálení serotonergních neuronů. Tím byla zpětnovazebně bržděna serotonergní neurotransmise. Studie chronického dávkování SSRI u hlodavců však prokázaly schopnost desenzitizace 5-HT_1A autoreceptorů v průběhu léčby, a tím postupnou normalizaci serotonergního pálení neuronů, a až následně i masivnější (léčebně účinné) zvýšení uvolňování serotoninu indukovaného SSRI [12]. V dalších studiích byla objevena schopnost i jiných subtypů serotoninových receptorů (např. 5-HT_2A/C nebo 5-HT₃ i 5-HT₆ či 5-HT₇) vyvolat po své antagonizaci zvýšené uvolnění serotoninu z neuronu [13,14], a tím např. potencovat efekt současně podávaného SSRI.

Z výše uvedených důvodů byl ve společnosti Lundbeck A/S zahájen vývoj multimodálního antidepresiva schopného inhibice SERT a antagonismu na 5-HT_2C. Z knihovny vlastních sloučenin společnosti byla pomocí in vitro testování afinity k požadovaným receptorovým cílům vybrána skupina derivátů vycházejících z 4 -⁠ (2-fenylsulfanylfenyl) piperazinu. Další testování probíhalo in vivo na zvířecím modelu, ale pro nepříznivý vliv na aktivitu izoenzymu cytochromu P450 2D6 bylo od této kombinace receptorových cílů ustoupeno. Následně byla zvolena látka z téže skupiny 1-[2 -⁠ (2,4-dimetyl fenylsulfanyl) fenyl] piperazin s 5-HT₃ antagonistickou schopností, inhibicí SERT a prokázaným 5-HT_1A agonismem, později pojmenovaná jako vortioxetin [9].

Vortioxetin byl testován v sérii registračních randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) v léčbě depresivních poruch. Jednalo se o devět studií léčby dospělých (ve věku 18–75 let), jednu studii zaměřenou na starší osoby (ve věku 64 let a starších) a jednu dlouhodobější studii zaměřenou na prevenci recidivy. Šest studií proběhlo s komparátorem (pět duloxetin a jedna venlafaxin). Vzhledem k množství důkazů z klinických studií fáze II a fáze III byl počet kontrolovaných studií vortioxetinu v době uvedení léku na trh nejméně dvojnásobný oproti počtu obvykle dostupných studií u předchozích psychofarmak v období uvádění léku na trh. Jen čtyři studie byly hodnoceny jako negativní. Z toho ve třech negativních studiích nebyla prokázána superiorita vortioxetinu oproti placebu při žádné dávce. Ve čtvrté z negativních studií aktivní kontrola (duloxetin 60 mg) neprokázala statisticky významný účinek ve srovnání s placebem. Vzhledem k tomu, že sedm z celkových jedenácti RCT bylo hodnotiteli z US Food and Drug Administration (FDA) posouzeno jako pozitivní, nebylo pochyb o antidepresivní účinnosti vortioxetinu, a proto byl v září 2013 schválen pro léčbu depresivní poruchy [15].

Rychlost nástupu účinku a tolerabilita

Analýza souhrnných dat ze šesti 8týdenních RCT přesvědčivě potvrdila, že nástup účinku vortioxetinu 20 mg/den ve srovnání s 10 mg/den je časnější a robustnější [16]. Po 8 týdnech dosáhlo pozitivní léčebné odpovědi 51,4 % pacientů užívajících vortioxetin 20 mg/den oproti 46,0 % pacientům užívajících vortioxetin 10 mg/den. Symptomatické odpovědi dosáhlo statisticky významně vyšší procento léčených vortioxetinem 20 mg/den ve srovnání s placebem od 2. týdne, avšak při dávce vortioxetinu 10 mg/den byl tento rozdíl patrný až od 6. týdne. Stabilně přetrvávající pozitivní léčebné odpovědi bylo dosaženo od 4. týdne u 26,0 % pacientů užívajících vortioxetin 20 mg/den oproti 19,1 % pacientů užívajících vortioxetin 10 mg/den. Tento procentuální rozdíl se během 8týdenní léčby zvýšil na 36,0 % při léčbě 20 mg/den oproti 29,8 % léčených 10 mg/den. V 8. týdnu dosáhlo remise 32,0 % pacientů užívajících vortioxetin 20 mg/den ve srovnání s 28,2 % pacientů užívajících vortioxetin 10 mg/den. Klinicky důležitým zjištěním je, že zvýšení dávky na 20 mg/den po prvním týdnu léčby nebylo spojeno s vyšším výskytem nežádoucích účinků ani s vyšší mírou předčasného přerušení léčby. Nevolnost (nauzea) byla v RCT nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených vortioxetinem. Souhrnná analýza ukazuje, že se jedná o přechodný jev vyskytující se častěji během prvního týdne léčby a s nižším a podobným výskytem během druhého týdne léčby v obou skupinách léčených vortioxetinem. Výskyt sexuálních nežádoucích účinků byl také nízký a obdobný jako u placebem léčených [17]. Ve srovnání s perorálními tabletami má shodnou účinnost a rychlost nástupu i forma perorálního roztoku, který lze podávat v kapkách, což umožní postupnou titraci. Ve švýcarské studii z reálné klinické praxe se závažnost depresivních symptomů v podobném rozsahu snížila během přibližně 8 týdnů u pacientů, kteří zahájili léčbu závažné depresivní epizody tabletami nebo perorálními kapkami vortioxetinu. Pacienti, kteří zahájili léčbu perorálními kapkami, měli v ranější fázi léčby tendenci zvyšovat dávku vortioxetinu. Obě lékové formy vortioxetinu byly většinou pacientů dobře snášeny, ale větší míra kontroly dávkování a titrace u kapek by mohla být obzvláště prospěšná pro pacienty, kteří jsou citlivější vůči výskytu nežádoucích účinků nebo se obávají užívat antidepresiva. Flexibilní, individualizované dávkování v kapkách může přispět k subjektivně vnímané účinnosti léku [18]. Kontrola dávkování pacientem při použití perorálních kapek má potenciál zmírnit úzkost pacientů z očekávaných nežádoucích účinků při titraci dávky v tabletové formě, které nelze provádět kontinuálně např. à 1 mg (tj. 1 kapka) za den, ale ve vyšších dávkách, protože tableta není konstruována na frakcionování na jednorázovou dávku nižší než 5 mg.

Rychlý efekt vortioxetinu je patrný i při hodnocení vlivu na emoční oploštění (angl. blunting), které se někdy překládá jako emoční otupení. Lidé prožívající emoční otupení uvádějí, že se cítí necitliví, méně se dokáží smát nebo plakat, jsou neschopní si užívat to, co je dříve bavilo, cítí méně empatie a lhostejnost k ostatním. Často si stěžují na ztrátu inspirace nebo vášně pro kreativní činnosti a na sníženou společenskou odpovědnost nebo zájem o ostatní lidi. Do české psychiatrické terminologie lze tento termín převést jako anhedonii a hypobulii. Na tyto klinické příznaky se zaměřila 8týdenní studie s vortioxetinem u nemocných, kteří v předchozích šesti a více týdnech nereagovali dostatečně na monoterapii SSRI nebo SNRI preparáty. Ve studii byly hodnoceny i funkční schopnosti nemocných pomocí Sheehan Disability Scale (SDS) [19]. Již po prvním týdnu léčby byl zřetelný významný efekt léčiva na míru emočního oploštění. Statistická analýza prokázala, že 64 % efektu zvýšení funkčních schopností je vyvoláno přímým efektem zmírnění emočního oploštění, a nikoli pouhým efektem potlačení ostatních depresivních příznaků. V 8. týdnu léčby 50 % pacientů uvedlo, že již necítí emoční otupení a téměř polovina pacientů dosáhla remise depresivních symptomů [20].

Obecně je známo, že pacienti trpící depresivní poruchou a komorbidními somatickými onemocněními mají obvykle nedostatečnou responzi na antidepresivní léčbu ve srovnání s depresivními pacienty bez somatických komorbidit [21]. Metaanalýza 13 placebem kontrolovaných studií Baldwina et al. [22], z roku 2022, která hodnotila účinnost a tolerabilitu vortioxetinu v dávkách 5–20 mg/den u 5 982 dospělých nemocných trpících těžkou depresivní epizodou (dle MKN-10) a somatickými komorbiditami (963 pacientů s kardiovaskulárním onemocněním; 152 nemocných trpících diabetem mellitem a 26 chronickou obstrukční bronchopulmonální chorobou), dle poklesu skórů na škále MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) [23] prokázala ve všech podskupinách očekávanou pozitivní efektivitu vortioxetinu v léčbě depresivní symptomatiky, zejména pak u nemocných trpících kardiovaskulárními chorobami a diabetem mellitem srovnatelně s pacienty trpícími depresivní poruchou bez somatických komorbidit.

Graf 1. vychází ze studie Baldwina et al., 2022 [22].

V případě výskytu nežádoucích účinků mezi jednotlivými podskupinami nemocných se somatickými komorbiditami nebyl zaznamenán rozdíl ve srovnání s placebem a nelišil se od depresivních pacientů bez somatických komorbidit. Vortioxetin byl obecně dobře snášen, bez neočekávaných nežádoucích účinků a bez interakcí s četnou konkomitantní somatickou medikací [24].

Narativní review Behlkeho et al. [25] z roku 2020 v uceleném přehledu o kardiovaskulárních nežádoucích účincích nových antidepresiv u dospělých ve věku nad 65 let a u osob s vysokým rizikem kardiovaskulárních chorob podpořilo též kardiovaskulární bezpečnost a dobrou snášenlivost vortioxetinu, bez vlivu na indukci arteriální hypertenze a ortostatické hypotenze a vlivu na srdeční frekvenci.

Velmi perspektivní závěry na poli kardiovaskulárního zdraví a vortioxetinu přináší recentní preklinická studie Ozmena et al., provedená 2025 histopatologickou a imunohistochemickou analýzou na modelu srdcí potkanů vystavených mírnému, chronickému stresu, kterým byl podáván vortioxetin. Imunohistochemické vyšetření srdeční tkáně odhalilo zvýšenou expresi kaspázy-3 a NF-kB (nukleární faktor kappa-light-chain-enhancer aktivovaných B buněk), ukazatele apoptózy a zvýšené zánětlivé odpovědi. Současně snížení exprese IL-10 a troponinu naznačovalo zhoršenou protizánětlivou odpověď a poškození myokardu. Podání vortioxetinu však mělo na tyto patologické změny v animálním modelu významně pozitivní efekt. Léčba vortioxetinem byla spojena s poklesem koncentrací kaspázy-3 a NF-kB, což naznačuje jejich potenciální protektivní antiapoptotický efekt a protizánětlivý efekt v srdečních tkáních. Kromě toho vortioxetin přispěl k normalizaci koncentrací IL-10 a troponinu, což naznačuje posílení protizánětlivých reakcí a srdečních funkcí. Tato zjištění naznačují, že vortioxetin vykazuje pozitivní potenciál normalizovat neurobehaviorální změny vyvolané mírnými, chronickými stresory běžného života a díky svým protizánětlivým a antiapoptotickým vlastnostem představuje slibnou terapeutickou možnost v léčbě pacientů s kardiovaskulárním onemocněním [26].

Prokognitivní působení vortioxetinu

Kognitivní dysfunkce, zahrnující potíže s pamětí, pozorností a exekutivními funkcemi, jsou často přehlíženou dimenzí depresivní poruchy a představuje jednu z hlavních oblastí, které současné léčebné přístupy nedostatečně pozitivně ovlivňují. Dosavadní léčebné postupy účinně řeší afektivní symptomy, ale často nedokáží plně navrátit kognitivní výkonnost do premorbidního stavu, což vede k přetrvávajícím problémům v každodenním životě mnoha nemocných [27]. Prokognitivní potenciál vortioxetinu byl patrný již v animálních studiích, a to jak v testu rozpoznávání nových objektů (angl. novel object recognition test), tak v paradigmatu podmiňování strachu (angl. fear conditioning paradigm) potkanů, kdy vykazoval prokognitivní působení. První z testů je modelem epizodické paměti a v druhém je hodnocena tvorba a vybavování paměti. V této animální studii vedlo podávání vortioxetinu ke zvýšení extracelulární koncentrace acetylcholinu a histaminu v prefrontálním kortexu, což je neurochemickým korelátem prokognitivního působení[28]. Série elektrofyziologických studií pracujících s řezy potkaních hipokampů a in vivo studie mapující prefrontální kortex potkanů prokázaly, že vortioxetin desinhibuje glutamátergní pyramidální buňky prostřednictvím inhibice GABAergních interneuronů exprimujících 5-HT₃ receptor. Tyto studie přitom přinesly důležité poznání, že samotná inhibice SERT relevantní účinek nevyvolává. Vlastní mikrodialýza mozků potkanů neprokázala zvýšené extracelulární koncentrace glutamátu v prefrontálním kortexu a ventrálním hipokampu po léčbě vortioxetinem. Nález potvrdil, že vortioxetin selektivně stimuluje glutamát-dependentní synaptickou neurotransmisi, avšak nezpůsobuje zvýšení extrasynaptických, potenciálně neurotoxických koncentrací glutamátu. Akcelerace glutamátové signalizace vede k nárůstu dlouhodobé potenciace (míra synaptické aktivity, která je nezbytná pro učení a paměť) a remodelaci dendritů a zrání dendritických trnů, což potvrdily in vivo studie na hipokampálních kulturách [9].

Klinické potvrzení přinesla RCT, která hodnotila přímý vliv antidepresiva na kognitivní dysfunkci [29]. Porovnávány byly vortioxetin, duloxetin a placebo u pacientů ≥ 65 let věku trpících depresivní poruchou. K hodnocení kognitivních funkcí použili Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) [30], hodnotící paměť a učení, a Digit Symbol Substitution Test (DSST) [31], hodnotící exekutivní funkce, pozornost a psychomotorickou rychlost. V testu DSST vykazoval vortioxetin, ale nikoli duloxetin, zlepšení ve srovnání s placebem v počtu správných symbolů. V testu RAVLT vykazovaly jak vortioxetin, tak duloxetin zlepšení ve srovnání s placebem v době akvizice a delším opožděném vybavování. Následná vícerozměrná statistická analýza (angl. path analysis) ukázala, že vortioxetin měl z 83% přímý účinek na DSST (duloxetin jen 26 %). Při akvizici RAVLT měl vortioxetin 71% přímý účinek (duloxetin jen 65 %). Při opožděném vybavování RAVLT měl vortioxetin 72% přímý účinek (duloxetin jen 66 %). S cílem replikacemi potvrdit prokognitivní efekt vortioxetinu u depresivních nemocných i v dalších studiích byly v poregistračním období zrealizovány další dvě RCT pod názvy FOCUS [32] a CONNECT [33]. Ve studii FOCUS byli hodnoceni nemocní ve věku 18–65 let (průměrný věk 46 let) a primárním měřítkem účinnosti byla průměrná změna od výchozího stavu do osmého týdne v kompozitním Z-skóre kognitivních funkcí, které se skládalo ze shodně váženého součtu Z-skóre skóre DSST a RAVLT učení a paměti. Nemocní byli randomizováni do skupiny léčené placebem, vortioxetinem 10 mg nebo 20 mg denně. Obě dávky vortioxetinu významně zvýšily kognitivní výkon. Vortioxetin redukoval depresivní symptomy hodnocené Stupnicí Montgomery-Åsbergové pro posuzování deprese (MADRS) [23]. Mnohorozměrná analýza ukázala, že příznivý účinek vortioxetinu ve srovnání s placebem v oblasti kognitivního výkonu (kompozitní Z-skóre) byl z velké části způsoben přímým vlivem léčby (vortioxetin 10 mg 64 % a vortioxetin 20 mg 48 %) a nebyl ovlivněn pouze potlačením depresivních symptomů. Obě dávky vortioxetinu významně zvýšily výkon v testu DSST, s přímým účinkem na DSST 66 % (vortioxetin 10 mg) a 56 % (vortioxetin 20 mg). Vortioxetin pozitivně ovlivnil subjektivní vnímání kognitivních funkcí samotnými pacienty. Studie CONNECT se zaměřila na depresivní nemocné ve věku 18–65 let (průměrný věk 45 let), kteří subjektivně pociťovali kognitivní deficit. Primárním měřítkem účinnosti byla průměrná změna od výchozího stavu do osmého týdne v testu DSST. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených placebem, vortioxetinem 10–20 mg nebo duloxetinem 60 mg. Vortioxetin 10–20 mg byl statisticky významně účinnější dle hodnocení výkonu v DSST, čehož duloxetin nedosáhl. Vortioxetin i duloxetin potlačily míru depresivity hodnocené pomocí MADRS a mnohorozměrná analýza ukázala, že 76 % účinku vortioxetinu 10–20 mg v DSST je přímý, zatímco v případě duloxetinu 60 mg tento tvořil 49 %.

Vortioxetin a SARS-CoV-19

V předchozím textu bylo zmíněno, že kognitivní dysfunkce doprovází depresivní poruchu, a to nejen u starších pacientů, ale po nedávno proběhlé pandemii patří k častým příznakům tzv. postcovidového syndromu, který doprovází afektivní dysbalance a přibližně 30–40 % pacientů po onemocnění COVID-19 vykazuje depresivní symptomy [34], což má významný dopad na duševní zdraví nositelů po akutní fázi infekce. Systémová imunozánětlivá reakce vyvolaná SARS-CoV-2 spolu s psychologickými stresory pravděpodobně přispívají k těmto komplexním neuropsychickým následkům. Vortioxetin se ukázal jako slibný při zmírňování psychických a tělesných symptomů u pacientů trpících depresivními epizodami po COVID-19. Účinky vortioxetinu u pacientů po COVID-19 byly zkoumány [35]. Hodnocena byla nálada, úzkosti, anhedonie, problémy se spánkem, celkové fungování, kvalita života a koncentrace zánětlivých parametrů po dobu tří měsíců. Výsledky ukázaly významné snížení depresivních symptomů, fyzických a kognitivních korelátů depresivní poruchy, zvýšení kvality života a potlačení zánětlivých markerů, přičemž se vortioxetin ukázal jako bezpečný a dobře snášený.

Další studie [36] se zaměřila na širší kategorii stavů po COVID-19, které postihují odhadem 10–20 % přeživších COVID-19, a je charakterizována přetrvávajícími a oslabujícími symptomy, jako jsou „mozková mlha“ a poruchy nálady. Studie zdůraznila naléhavou potřebu účinné léčby stavu po COVID-19 a naznačila, že léčba vortioxetinem v kombinaci s jeho neurobiologickými účinky by mohla mít pozitivní vliv na kognitivní funkce a depresivní náladu, a tak by mohla být pro tyto pacienty prospěšná. Cílem výzkumu bylo zjistit účinky vortioxetinu na kognitivní funkce, poruchu nálady a HRQoL. Vortioxetin významně redukoval depresivní příznaky a zvýšil HRQoL ve srovnání s placebem. Primárním výsledkem bylo hodnocení změny v DSST od počátku do konce studie. U účastníků léčených vortioxetinem bylo oproti placebu pozorováno významné zvýšení výkonu v DSST u těch, jejichž výchozí hodnota C-reaktivního proteinu (CRP) byla nad průměrem zkoumané populace (průměrná hodnota 3,17 mg/l). Upravené modely ukázaly významný rozdíl mezi skupinami v kognitivních funkcích při zohlednění výchozí úrovně aktivity zánětu, což naznačuje, že vortioxetin by mohl být zvláště prospěšný pro pacienty, u nichž je patrná imunitně-zánětlivá aktivace. Tyto studie podtrhují potenciál vortioxetinu jako možnosti léčby následků COVID-19 pro duševní zdraví a zdůrazňují nutnost dalšího výzkumu k potvrzení těchto zjištění a prozkoumání dalších terapeutických možností pro tuto nově se objevující oblast v rámci duševního zdraví.

Účinnost vortioxetinu v této oblasti je intenzivně zkoumána i z pohledu moderních imunopsychiatrických hypotéz. Jeho mechanizmus do nich zapadá a může ovlivňovat neuroimunochemické procesy vzniku tzv. sickness behaviour, jehož podkladem je cytokiny indukovaná serotoninová deplece, excitotoxicita kyseliny chinolinové, snížená tvorba neuronálních růstových faktorů, což vede k potlačení neuroplasticity, a konečně i zástavě procesu neuroneogeneze. Ilustrativním příkladem jsou právě uvedené postcovidové následky, kdy lze konstatovat, že vortioxetin má imunomodulační a antioxidační účinky, které jsou všechny zapojeny do neurobiologie post-covidového syndromu. Např. je dokumentováno, že vortioxetin zvyšuje genovou expresi peroxizomového proliferátoru aktivovaného receptoru gama (PPAR -⁠ g) v klidových monocytech a makrofázích a snižuje expresi tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-a) [37]. Vortioxetin je také silný a účinný inhibitor COX-1 a COX-2 s inhibiční konstantou 50krát nižší než u vybraných nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) (např. indomethacin) [38]. Je známo, že výše uvedený výzkum je z velké části prováděn in vitro a imunomodulační účinky u lidských subjektů s diagnostikovatelným onemocněním nejsou plně ověřeny. Nepochybné je, že vortioxetin je také modulátor aktivity serotoninu a inhibitor zpětného vychytávání; pracovní hypotéza je, že u některých jedinců s postcovidovým syndromem je symptomatický projev důsledkem snížené produkce serotoninu, zejména v gastrointestinálním traktu [39], a zapadá tak do konceptu sickness behaviour.

Zvýšení funkčních schopností

Narušené funkční schopnosti (tj. schopnost člověka zvládat každodenní činnosti, jako je práce, škola, koníčky a péče o sebe) jsou další oblastí, o které se příliš nehovořilo, protože na ni nebyla léčba depresivních nemocných v minulosti primárně cílena. Mezi běžné reziduální příznaky, které přetrvávají i po odeznění základních symptomů poruchy nálady, často patří symptomy jako anhedonie, úzkost a kognitivní dysfunkce, které jsou spojeny s narušenou schopností fungování ve všech oblastech života. Jedna z recentních švédských studií hodnotila mimo jiné i ztrátu pracovní schopnosti (angl. work loss), kterou definovala jako průměrný počet dnů ztráty za měsíc, na čemž se podílela celková ztráta zaměstnání, nemocenská dovolená a invalidní důchod. Analýza ztráty byla provedena u osob ve věku ≥ 20 let a ≤ 64 let a epizody nemocenské dovolené kratší než 14 dní nebyly zahrnuty, protože jsou hrazeny zaměstnavatelem. Výsledkem bylo, že nemocní trpící depresivní poruchou měli 8,6krát vyšší míru ztráty pracovních schopností oproti kontrolní skupině duševně zdravých [40].

Vortioxetin je kromě antidepresivního a prokognitivního účinku významně efektivní i ve schopnosti potlačovat emoční oploštění a stažení, anhedonii a úzkost [20,41,42]. Všechny tyto symptomy jsou spojeny s poklesem funkčních schopností. V zaslepených RCT sledujících vortioxetin, ale i v následujících otevřených studiích i ve studiích z reálného prostředí byly funkční schopnosti nemocných hodnoceny, a proto bylo možné sestavit přehled, který byl recentně uveřejněn [43]. Pro hodnocení funkčních schopností je často využívána subjektivní stupnice Sheehan Disability Scale (SDS) [19], která ve třech položkách hodnotí na stupnici 0–10 míru ztráty schopností v oblastech práce/škola, společenský život / volný čas a rodinný život / domácí povinnosti. Maximální hodnota ztráty schopností je 30 bodů, ale pro potřeby výzkumu mohou být položky hodnoceny i jednotlivě [19].

V maximálně osmitýdenních otevřených studiích léčby depresivní poruchy s užitím SDS mělo na zvýšení funkčních schopností nejpříznivější vliv podávání vortioxetinu v dávce 10–20 mg denně, kdy docházelo k příznivému poklesu SDS o 1,34–1,94 bodu. Jednalo se tedy spíše o nízkou míru pozitivního vlivu, ale protože mezi odezněním depresivních symptomů a funkční změnou existuje určité časové zpoždění, je důležité porovnávat vliv vortioxetinu zejména v dlouhodobých studiích [43]. Čtyři dlouhodobé studie, resp. extenze úvodních registračních studií, pokračovaly v hodnocení SDS a bylo patrné další zvyšování funkčních schopností po dobu jednoho roku. Jednalo se o pokles o 4,3 bodu ve 24. týdnu a o 6,2 bodu v 52. týdnu. Je třeba poznamenat, že stejné analýzy ukázaly postupný pokles skóre faktoru anhedonie MADRS v průběhu jednoho roku. V obou časových bodech existovala významná střední korelace (r = 0,6; p < 0,0001) mezi skóre SDS a skóre faktoru anhedonie MADRS [44].

V otevřené observační prospektivní studii RELIEVE [45] trvající 24 týdnů bylo hodnoceno celkem 737 ambulantních depresivních pacientů, kteří zahájili léčbu vortioxetinem dle uvážení svého lékaře v prostředí standardní péče v Kanadě, Francii, Itálii a USA. Primárním výsledkem studie byla subjektivně referovaná míra fungování hodnocená pomocí SDS, ve které došlo ke klinicky významnému a trvalému pozitivnímu ovlivnění o 6,86 bodu ve 12. týdnu a o 8,65 bodu po 24 týdnech léčby vortioxetinem (p < 0,0001). Klinický stav byl doprovázen významným poklesem celkového SDS a analýzy respondentů v této studii také ukázaly, že podíl pacientů s celkovým skóre SDS ≤ 12 se zvýšil z 15,0 % na začátku studie přes 51,8 % ve 12. týdnu až na 60,5 % ve 24. týdnu. Naopak podíl pacientů se závažnou funkční poruchou (celkové skóre SDS > 20) poklesl z 51,5 % na začátku studie přes 20,1 % ve 12. týdnu až na konečných 14,7 % ve 24. týdnu. Změna celkového skóre SDS byla vyšší u pacientů užívajících vortioxetin jako léčbu první volby pro aktuální depresivní epizodu než u pacientů užívajících vortioxetin po selhání předchozích antidepresiv. Ve 24. týdnu celkové skóre SDS pokleslo průměrně o 10,3 bodu u léčených vortioxetinem v první volbě ve srovnání se snížením, o 7,2 bodu u pacientů užívajících vortioxetin jako léčbu druhé volby, a o 7,7 bodu u pacientů, u kterých se jednalo o léčbu třetí volby (p < 0,0001).

V 8týdenní srovnávací studii SOLUTION byla dávka vortioxetinu 10 mg denně porovnávána s venlafaxinem ve formě s prodlouženým uvolňováním v dávce 150 mg denně. V 8. týdnu průměrné celkové skóre SDS pokleslo o 19 bodů na začátku léčby na přibližně 11 u léčených vortioxetinem a na 12 bodů u léčených venlafaxinem. Počet neproduktivních/ztracených dnů za týden se navíc snížil z 5,3 na 2,7 dne ve skupině léčené vortioxetinem a z 5,2 bodů na 3,0 u skupiny léčené venlafaxinem [46]. Ve studii z reálného prostředí AtWoRC (The Assessment in Work Productivity and the Relationship with Cognitive Symptoms) [47] byla hodnocena souvislost kognitivních symptomů a produktivity práce u 192 výdělečně činných pacientů v Kanadě, kteří byli léčeni vortioxetinem pro depresivní epizody. V této studii byli pracující depresivní pacienti hodnoceni po dobu 52 týdnů při ambulantních kontrolách a primárním cílem bylo zjištění korelace mezi změnami kognitivních symptomů hlášených pacientem (dvacetipoložkový dotazník PDQ-D-20) [48] a změnami ve ztrátě produktivity práce (hodnoceno pomocí 25položkového WLQ –⁠ The Work Limitations Questionnaire) [49] ve 12. týdnu. Právě v tomto bodě pacienti léčení vortioxetinem vykazovali významné pozitivní změny oproti výchozímu stavu dle všech zvolených kritérií hodnocení, vč. kognitivních funkcí, produktivity práce a globálního funkčního stavu. V tomto klinickém hodnocení byl použit 12položkový dotazník WHODAS [50]. Primární výsledkem bylo zjištění statisticky významné korelace mezi skóre PDQ-D-20 a WLQ (r = 0,634; p < 0,001), což naznačuje, že pacienti, u kterých se po léčbě vortioxetinem zkvalitnil kognitivní výkon, měli také vyšší míru produktivity práce. Je pozoruhodné, že korelace byla nalezena, jak u léčených vortioxetinem v první volbě (r = 0,679; p < 0,001), tak v případě skupiny pacientů, kteří již byli antidepresivy neúspěšně léčeni (r = 0,577; p < 0,001). Po 12 měsících se subjektivní hodnocení funkčnosti pacientů stupnicí WHODAS přiblížilo normativním hodnotám zdravé populace. Celkové skóre WHODAS pokleslo z průměrného skóre (± SD) 21,0 ± 7,4 na začátku studie na hodnoty nižší než 10 bodů v závěru studie, ačkoliv u zdravé kanadské populace bylo zjištěno průměrné skóre 14,2 bodů, což naznačuje, že se pacienti léčení vortioxetinem zřejmě vrátili do premorbidní úrovně svého funkčního stavu.

Závěr

Vortioxetin je stále posledním známým multimodálním antidepresivem, které je již téměř deset let dostupné pro pacienty v České republice. Kromě významné schopnosti spolehlivě ovlivňovat již v časných etapách léčby afektivní příznaky depresivních epizod došlo v dalších letech k prohloubení poznání v oblasti pozitivního vlivu na kognitivní funkce léčených depresivních pacientů, což je provázeno i efektem v oblasti funkčních schopností. Vortioxetin se projevil jako účinný v léčbě nemocných trpících postcovidovým syndromem a u nemocných se somatickými, resp. kardiovaskulárními, komorbiditami. V uvedeném přehledu nebyla uvedena všechna publikovaná klinická hodnocení, ale byly preferenčně popsány studie modelovým způsobem demonstrující jeho biologické vlastnosti a léčebné možnosti.

Grantová podpora

Práce byla podpořena výzkumnými projekty MZ ČR –⁠ RVO (FNHK, 00179906), MZ ČR –⁠ RVO VFN 64165 a programem Cooperatio (vědní oblast Neurovědy).