Jak dále ve screeningu karcinomu děložního hrdla?


What next in cervical cancer screening?

Introduction: The main aim of organized national cervical cancer screening programs is to decrease incidence and mortality of this malignancy. A total of 770 cases of cervical cancer and 354 deaths from the disease were noticed in the Czech Republic in 2017 which means the incidence 14,5 new cases per 100 000 women. The Czech national cervical cancer screening program is based on cytology (Pap smear) testing in asymptomatic women once a year.

Objective: To provide an overview of new possibilities and potential tools in cervical cancer screening worldwide and in the Czech Republic.

Setting: Gynecologic Oncology Center, Department of Gynecology and Obstetrics, Hospital Na Bulovce and 1st Medical School of Charles University, Prague; Gynecologic Oncology Center, Department of Gynecology and Obstetrics, General Faculty Hospital and 1st Medical School of Charles University, Prague.

Methods: For this review, we have used the results of studies, review articles, and guidelines of national cervical cancer screening programs published in English. We summarize the current knowledge of molecular genetic methods being applied in the screening of cervical carcinoma.

Conclusion: The knowledge that persistent human papillomavirus (HPV) infection is the main cause of cervical cancer has resulted in the development of new possibilities of cervical cancer screening worldwide. HPV testing use for cervical cancer screening is now a reality with a quite lot of countries. Nevertheless, HPV testing is mainly used in the stratification of patients with unclear results of a cytological (PAP smear) result in the Czech Republic. While there is a wide and growing consensus that HPV molecular testing is the most accurate and cost-effective method of primary screening, there is a comparative lack of consensus regarding the optimal stratification of patients with proven HPV infections. Biomarkers, such a p16/Ki67 dual immunostaining, a methylation of viral DNA, a detection of E6/E7 mRNA, and others have been proposed for triage of HPV positive women. New possibilities and approaches in strategy of cervical cancer screening are discussed.

Keywords:

cervical cancer – screening – molecular methods – HPV test – p16/Ki67 – Methylation – E6/E7 mRNA


Autoři: B. Sehnal 1;  J. Sláma 2
Působiště autorů: Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. M. Zikán, Ph. D 1;  Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2020; 85(4): 236-243
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod: Hlavním cílem národních organizovaných programů screeningu karcinomu děložního hrdla je snížení incidence a mortality této malignity. V roce 2017 bylo v České republice zaznamenáno celkem 770 případů cervikálního karcinomu a  354 příčinných úmrtí, což znamená incidenci 14,5 nových případů na 100 000 žen. Český národní program screeningu karcinomu děložního hrdla je založen na cytologickém vyšetření (PAP stěr) u asymptomatických žen jednou ročně.

Cíl práce: Poskytnout přehled nových možností a potenciálních nástrojů ve screeningu karcinomu děložního hrdla ve světě a v Česká republice.

Název a  sídlo pracoviště: Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK, Praha; Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha.

Metodika a výsledky: Pro tento přehled byly použity výsledky studií, přehledových článků a doporučených postupů národních screeningových programů karcinomu děložního hrdla publikovaných v angličtině. Shrnujeme současné znalosti o molekulárně genetických metodách, které jsou uplatňovány ve screeningu karcinomu děložního hrdla.

Závěr: Poznání, že perzistující infekce lidským papilomavirem (HPV) je hlavní příčinou cervikálního karcinomu, vyústilo na celém světě v rozvoj nových možností ve screeningu karcinomu děložního hrdla. Využití HPV testace ve screeningu karcinomu děložního hrdla je v současnosti realitou v poměrně mnoha zemích. Nicméně v  České republice je HPV test používán hlavně při stratifikaci pacientek s nejasným výsledkem cytologie (PAP stěr). Zatímco existuje široký a rostoucí konsenzus, že HPV testace je přesnější a finančně výhodnější v primárním screeningu, je relativní nesouhlas ohledně optimální stratifikace pacientek s  prokázanou HPV infekcí. Biomarkery, jako imunocytochemie p16/Ki67, metylace virové DNA, detekce E6/E7 mRNA a jiné, byly navrženy pro třídění HPV pozitivních žen. Jsou zvažovány nové možnosti a přístupy ve strategii screeningu karcinomu děložního hrdla.

Klíčová slova:

karcinom děložního hrdla – screening – molekulární metody – HPV test – p16/Ki67 – metylace – E6/E7 mRNA

ÚVOD

Karcinom děložního hrdla byl u žen i v roce 2018 celosvětově čtvrtým nejčastějším zhoubným nádorem (přibližně 570 000 případů) s celosvětově odhadovanou incidencí 13,1 nových onemocnění na 100 tisíc žen, ale s obrovskými rozdíly mezi regiony [1]. Přestože incidence karcinomu děložního hrdla v České republice za posledních 10 let klesla o 25 % a  mortalita se ve stejném období snížila o  14  %, zůstávají oba parametry ve srovnání s vyspělými zeměmi Evropy neúměrně vysoké. V roce 2017 bylo v  ČR hlášeno 779 nových případů, což odpovídá incidenci 14,5 nových onemocnění na 100 tisíc žen. Téměř polovina žen (n = 323) však v důsledku tohoto onemocnění zemřela. Celková prevalence onemocnění v ČR navíc trvale narůstá [8, 18].

Screening karcinomu děložního hrdla zajišťuje v  ČR hustá síť ambulantních gynekologů. Tzv. oportunní screening nahradil v  roce 2008 organizovaný celonárodní screeningový program. Iniciálním krokem bylo ustanovení sítě akreditovaných cytologických laboratoří a Komise pro screening karcinomu děložního hrdla MZ ČR. Podle vyhlášky MZ ČR č. 70/2012 Sb. má právo na preventivní gynekologickou prohlídku, jejíž součástí je i screening karcinomu děložního hrdla, každá žena od 15 let věku v  jednoročních intervalech. Horní věková hranice není omezena. Aktivní zvaní v  rámci národního screeningového programu je realizováno ve věkové kategorii 25–65 let [17].

CYTOLOGICKÝ STĚR (PAP TEST)

Screening karcinomu děložního hrdla je v ČR primárně založen na cytologickém stěru buněk z exocervixu a endocervixu, které jsou v současnosti hodnoceny v  akreditovaných laboratořích podle Bethesda systému 2014 [8]. Cytologické vyšetření může zachytit i změny ženského genitálu, které nejsou vyvolány lidským papilomavirem. Při vyšetření lze navíc hodnotit i další parametry (mikrobiom, hormonální stav apod.). Kromě klasického konvenčního stěru je k dispozici i metoda odběru do tekutého média (LBC), která umožňuje počítačové zpracování obrazu. Ačkoliv není vědecky doloženo zvýšení senzitivity LBC ve srovnání s konvenčním stěrem, nespornou výhodou LBC je možnost provádět současně i jiná vyšetření (nejčastěji tzv. reflexní HPV test) z odebraného materiálu, a to i v časovém odstupu několika týdnů po odběru [8].

Zásadní limitací cytologického stěru je však jeho nízká senzitivita, mimo jiné i pro subjektivní hodnocení buněčných změn cytopatologem. Senzitivita hodnocení cytologického stěru se při jednom vyšetření pohybuje kolem 50 % až 70 % [8]. S tím souvisí kromě vysoké falešné negativity tohoto screeningového nástroje také nízká inter-laboratorní i intra-laboratorní reprodukovatelnost výsledků převážně v kategorii ASC-US a LSIL a velmi omezená schopnost detekovat žlázové léze [23]. V roce 2018 bylo v ČR provedeno 2 138 906 cytologických vyšetření a u 97,52 % byl výsledek negativní (NILM) [10].

PRIMÁRNÍ HPV TEST

Pomocí HPV testu je detekováno 13–14 vysoce rizikových (HR, high-risk, onkogenní) HPV genotypů (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 a pravděpodobný HR HPV 68). Primární HPV test má signifikantně vyšší senzitivitu detekce závažné cervikální léze, včetně žlázových, než cytologický stěr, je ale méně specifický [8]. Ve větších pracích dosahovala citlivost HPV testu více než 95 % (tab. 1), přičemž průměrný rozdíl ve srovnání s citlivostí cytologického stěru činil 35,7 % [17, 23]. Specificita standardních HPV testů byla pro ženy ve vyšším věku než 30 let stanovena na 91,3–94,1 % [12]. Specificita HPV testů může být zvýšena vyšetřením genotypů HPV 16/18, které jsou zodpovědné za vznik 52–64 % HSIL/AIS lézí a přibližně 70 % karcinomů děložního hrdla. Ženy s pozitivitou HPV 16 nebo 18 mají pětkrát větší riziko vzniku HSIL léze v následujících deseti letech ve srovnání s ženami infikovanými jinými HPV genotypy [9]. Částečně genotypizační testy používané jako screeningové HPV testy detekují HPV 16 a 18 (a některé i HPV 45), čímž je možno stratifikovat ženy ve zvýšeném riziku vzniku cervikálních prekanceróz a karcinomů. Negativní prediktivní hodnota (NPV) HPV testu se pohybuje v rozmezí 90,6–93,4 %, což neumožňuje HPV negativní ženy zcela vyřadit z dalšího sledování [16]. Pokud však je genotypizační HPV test využit jako reflexní test v kombinaci s cytologií, je senzitivita vyšetření pro těžkou cervikální lézi zvýšena na 78,2–96,6 % a NPV na 97,1–98,8 % [16]. Plně genotypizační HPV testy mají zatím minimální využití ve screeningu a měly by být využívány pouze pro epidemiologické studie [3]. Diskutuje se však o jejich budoucím použití ve vakcinované populaci.

Tab. 1. Senzitivita a specificita cytologického barvení p16/Ki ÚZIS – Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR 67 a standardizovaných HR HPV DNA testů pro diagnózu CIN 2 a CIN 3 u cytologických nálezů ASC-US a LSIL [14]
Senzitivita a specificita cytologického barvení p16/Ki ÚZIS
– Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR
67 a standardizovaných HR HPV DNA testů pro diagnózu CIN 2
a CIN 3 u cytologických nálezů ASC-US a LSIL [14]

Screeningové HPV testy nesmí nadměrně detekovat tranzientní HR HPV infekce, proto je jejich analytická citlivost omezena na určitý počet kopií viru [3, 12]. Pro účely screeningu jsou v ČR schváleny dva HPV DNA testy (Hybrid Capture 2, Cobas 4800) a jeden HPV mRNA test (Aptima Assay). Pouze Cobas 4800 je schválen pro samostatný HPV screening, ostatní testy jsou schváleny jako součást kotestu s cytologickým stěrem. Každý z testů detekuje přítomnost lidského papilomaviru jiným způsobem přibližně se stejnou senzitivitou. Pro screening je ale významně vhodnější použít HR DNA HPV test než HR mRNA HPV test, který pomocí průkazu messenger RNA odhalí pouze aktivní HPV infekci, ale má naopak větší smysl při třídění některých hraničních cytologických stěrů [3, 17]. Další výhodou HPV testu je objektivní plně automatické přístrojové zpracování bez chybovosti způsobené lidským faktorem. Zatímco cytologický stěr lze využít u všech žen bez ohledu na věk, HPV test má smysl až v populaci, kde se předpokládá nižší frekvence tranzientní HPV infekce bez onkologického potenciálu. Některá zahraniční doporučení vycházející z lokální epidemiologické situace doporučují používat HPV test ve screeningu již od 24. roku života, ale větší klinický přínos má implementace HPV testu u žen starších [17]. V ČR se podle doporučených postupů využívá HPV test u žen nad 30 let věku. V roce 2015 byl u nás HPV test vyjmut z indukované péče (výkon 95201) a nyní je hrazen zdravotními pojišťovnami pětkrát za život ženy, vždy s minimálním odstupem 12 měsíců [8]. Dosud je v našich podmínkách HPV test nejčastěji indikován u žen s nejasným cytologickým nálezem (tzv. reflexní HPV test) a jako kontrola po excizním výkonu na děložním hrdle s odstupem minimálně šest měsíců po operaci. V roce 2018 bylo v ČR provedeno 25 964 HPV testů různých výrobců [10]. Zcela aktuálně je v souladu s WHO i v našem screeningu doporučeno doplnit cytologický screening odběrem HPV DNA testu u každé ženy ve 35 letech a poté ve 45 letech.

IMUNOCYTOCHEMIE P16/KI-67

Test CINtec PLUS cytology (Roche Laboratories) kombinuje vyšetření dvou biomarkerů: tumor supresorového p16INK4a (p16) a  proliferujícího Ki-67. Pokud jsou oba biomarkery exprimovány v jedné buňce, pak se jedná o abnormální buňku s potenciálem maligního bujení [11]. Analýza účinnosti různých modelů screeningu karcinomu děložního hrdla zjistila, že cytologické barvení p16/ Ki-67 je nejpřesnější diagnostický test pro detekci HSIL/AIS u žen s normální nebo lehce abnormální cytologií [18]. Test je signifikantně více senzitivní než cytologie ve všech věkových skupinách, a navíc prokázal vyšší specificitu a jen o trochu menší senzitivitu než HPV test [18]. V  belgické studii s použitím tohoto testu ve screeningu snížili u žen ve věku 25–65 let incidenci cervikálního karcinomu o 36 %, a mortalitu dokonce o 40 % [18]. Zajímavé je, že nejvyšší senzitivity a  specificity bylo při diagnostice cervikálních HG lézí dosaženo u žen mladších než 25 let, které mají vysokou prevalenci cervikální HPV infekce. Test je podle recentní metaanalýzy velmi spolehlivým třídicím testem u  žen s  mírnými cytologickými abnormalitami, u  kterých vykazuje jen o  něco nižší senzitivitu, ale vyšší specificitu než HPV test (tab. 1) [14]. I díky tomu byl v letošním roce test schválen FDA jako indikovaný třídicí nástroj.

DETEKCE E6/E7 MRNA

V důsledku synergické exprese onkogenů E6 a E7 HR HPV infekce dochází k poruše buněčné regulace, apoptózy a k transformaci dysplastických buněk, a proto zvýšená detekce E6/E7 mRNA umožňuje předvídat progresi prekancerózy do invazivního karcinomu [5]. Test APTIMA detekuje E6/E7 mRNA u celkem 14 HR HPV genotypů. Senzitivita APTIMA testu pro detekci CIN2+ dosáhla 91,4 % (95% CI 78,1– 96,3), specificita 46,2 % (95% CI 25–96,1 %) a NPV 96,3 % (95% CI 67,4–99,8 %). Díky těmto výsledkům byl test schválen i FDA a při jeho negativitě je možné prodloužit intervaly kontrol, a tím snížit počet expertních kolposkopií s biopsiemi [5].

METYLACE TUMOR SUPRESOROVÝCH GENŮ HOSTITELSKÝCH BUNĚK

Metylační test je reflexním testem, který je možno využít při HR HPV pozitivitě nebo při mírném posunu cytologického nálezu. Při hypermetylaci tumorsupresorových genových promotorů dochází ke snížení transkripce některých genů a ke zvýšení krátkodobého rizika karcinogeneze. Testy metylace promotorů tumorsupresorových genů umožňují detekovat pacientky, u kterých původně produktivní perzistující HPV infekce přechází v infekci transformující [3, 4]. Na českém trhu je dostupný test QIAsure (Qiagen), který kombinuje metylační analýzu promotorů genů FAM19A4 a mir124-2. Limitací většího rozšíření tohoto testu je vyšší cena, kterou nehradí plátce zdravotní péče, a stejně jako u dalších testů i chybění oficiálního schválení pro indikaci třídění onkologického rizika.

MIKRORNA A JEJICH EXPRESE

Dalším nástrojem, který by mohl být využit v  budoucnu, je exprese mikroRNA. Nekódující molekuly mikroRNA vazbou na 3´netranslatované konce mRNA inhibují translaci proteinů, nebo způsobují degradaci mRNA. To může ovlivnit expresi proteinů onkogenů i  tumorsupresorových genů [24]. V  případě prekanceróz a  karcinomu děložního hrdla je třeba získat více dat týkajících se různých expresních profilů mikroRNA, nicméně už teď je pravděpodobné, že expresní analýza určité skupiny mikroRNA ve stěrech z  děložního hrdla bude moci být v budoucnu použita jako biomarker detekující transformující léze [3].

PROEXC

Protein MCM2 (minichromosome maintenance protein 2) a  topoizomeráza II-α (TOP2A) jsou dva biomarkery účastnící se DNA replikace. Jejich exprese je zvýšená v buňkách prekanceróz a karcinomů děložního hrdla [19]. BD ProExC (BD Diagnostics-Tripath) je nový test, který pomocí monoklonálních protilátek detekuje míru exprese těchto látek [19]. Dosud publikované studie prokázaly vysokou senzitivitu i specificitu tohoto nástroje k diagnostice HG cervikálních lézí, a proto je využití tohoto testu u žen s podezřením na cervikální lézi v budoucnu velmi pravděpodobné [19].

PROBÍHAJÍCÍ PILOTNÍ SCREENINGOVÉ PROJEKTY V ČR

Projekt KOPRETINA (RaKOvina děložního hrdla: PREvence prosTřednIctvím samoodběru a vyšetření přítomNosti lidského pApilomaviru) je realizován od roku 2012 a nabídne celkem 10 000 ženám ve věku 30–65 let možnost otestovat se na přítomnost genitální HPV samoodběrem v domácím prostředí [13]. Test je primárně cílen na ženy, které se dlouhodobě neúčastní screeningových vyšetření. Oslovené ženy si doma z pochvy/děložního hrdla odeberou stěr, který zašlou do laboratoře, a posléze obdrží výsledek, zda jsou nebo nejsou HR HPV pozitivní. Při pozitivním výsledku je jim doporučeno navštívit ambulantního gynekologického specialistu k podrobnějšímu vyšetření.

Projekt LIBUŠE (ALgoritmus pro screening karcInomu děložního hrdla v České repuBlice s vyUžitím detekce HPV DNA se Selektivní HPV 16/18 gEnotypizací a speciálního cytologického barvení CINtec PLUS) je dvoukolový a  plánován je na tři roky. Více než 2400 zdravých žen ve věku 30–60 let ze všech regionů ČR bylo roztříděno podle tří kritérií: výsledku cytologického stěru, výsledku HR HPV DNA testu a průkazu dvou nejčastějších HR genotypů HPV 16 a 18. V případě některých hraničních nálezů a/nebo HPV non-16/18 pozitivity se dále provádí imunocytochemické barvení p16/Ki-67 (graf 2). Díky tomuto postupu bylo již po prvním kole studie Libuše detekováno čtyřikrát více případů závažných prekanceróz než při samostatném cytologickém vyšetření (34 versus 8 případů). Pouze jedna pacientka původně HPV negativní měla během sledování zjištěnu závažnou přednádorovou změnu, kterou odhalilo barvení p16/Ki-67 provedené pro mírnou cytologickou abnormitu. V této studii dosáhla NPV HPV testu 99,95 % v průběhu dvou let. Z klinického pohledu jsou pacientky na základě všech výsledků rozděleny do dvou skupin: 1. do skupiny nerizikové (cytologie NILM/ASC-US a HR HPV negativní nebo cytologie NILM/ASCUS/LSIL a non 16/18 HR HPV pozitivní a p16/Ki-67 negativní), ze které jsou pacientky pozvány na kontrolní cytologické vyšetření za rok (v případě HPV non 16/18 HR HPV pozitivity i včetně opakování HPV testu); 2. do skupiny rizikové, ve které jsou pacientky indikovány k expertní kolposkopii (graf 2). HPV negativní pacientky v první skupině by v případě prodloužení screeningového intervalu v budoucnosti mohly být vyšetřeny s odstupem 3–5 let. HPV pozitivní pacientky, které však nemají klinicky validní lézi, by byly sledovány v ročním intervalu.

Projekt ÚZIS (Optimalizace programu screeningu karcinomu děložního hrdla zavedením detekce genomu lidského papilomaviru pomocí samoodběrových sad u žen dlouhodobě se neúčastnících stávajícího screeningu) probíhá ve spolupráci s  akreditovanou laboratoří ÚMTM v  Olomouci. Ženy ve věku 50–65 let, které podle databáze zdravotních pojišťoven nebyly vyšetřeny alespoň tři roky, dostanou poštou testovací sadu pro HR HPV DNA test včetně srozumitelného návodu. V případě pozitivity testu budou ženy informovány o nutnosti gynekologického vyšetření.

DISKUSE

Relativně vysoká incidence karcinomu děložního hrdla v ČR je dlouhodobě přikládána nízké účasti českých žen na každoročních gynekologických screeningových prohlídkách [17]. Z těchto důvodů bylo zahájeno adresné zvaní plátci zdravotní péče pomocí dopisů. V období od ledna 2014 do prosince 2018 bylo rozesláno více než dva miliony pozvánek (včetně pozvánek pro screeningová vyšetření karcinomu prsu a kolorekta). Nejsilnější reakce oslovených byla pro screeningové vyšetření karcinomu děložního hrdla; na první pozvánku zareagovalo 22,9 % oslovených, na druhou pozvánku 19,1 %, na třetí pozvánku 13,9 %, na čtvrtou pozvánku 9,8 % a na poslední pátou pozvánku 7,2 % žen. Navíc se při analýze dat zjistilo, že v ročních intervalech je účast žen na screeningových vyšetření nízká, ale minimálně jednou za tři roky podstoupilo gynekologické vyšetření celkem 87 % českých žen (ačkoliv se nemuselo vždy nutně jednat o screeningové vyšetření karcinomu děložního hrdla), což reprezentuje nejvyšší frekvenci návštěv gynekologa ze všech sledovaných zemí OECD. Z těchto dat také vyplývá, že jednou za tři roky bylo u 79 % žen v ČR ve věku 25–59 let provedeno cytologické vyšetření děložního hrdla [10]. Paradoxem tedy zůstává, že v zemích s významně lepšími výsledky je screening organizován ve víceletých intervalech a Česká republika zatím zůstává jednou z posledních zemí v Evropě, kde plátci zdravotní péče umožňují a  legislativa doporučuje jednoroční screeningový interval.

Většina zemí doporučuje iniciovat screening karcinomu děložního hrdla u žen ve věku 18–29 let a ukončit ve věku 60–70 let s intervaly v rozmezí 3–5 let [6]. Ve světě jsou všeobecně akceptovány tři možnosti při provádění screeningu karcinomu děložního hrdla: 1. primární cytologické vyšetření (současná praxe v ČR); 2. primární detekce onkogenních HPV genotypů (HPV DNA test); 3. tzv. kotest, tedy provedení obou metod v jedné době [8]. Nejpřesnější výsledky záchytu patologie na děložním hrdle přináší kotest (odběr cytologického stěru a HR HPV test v jedné době), který je ovšem také v krátkodobém horizontu finančně nejnákladnější variantou screeningu. V dlouhodobém zhodnocení je však tento přístup levnější, protože umožňuje významné prodloužení screeningových intervalů u žen s negativitou obou testů. Rozdíl mezi kotestem a  screeningem založeném na samostatném HPV testu je však minimální. Samotná informace o  HPV DNA negativitě přináší totiž mimořádně vysokou a dlouhodobou NPV rozvoje závažné cervikální patologie. Při desetiletém sledování bylo stanoveno riziko rozvoje závažné prekancerózy nebo invazivního karcinomu u žen ve vyšším věku než 30 let s DNA HPV negativitou po 119 měsících pouze na 0,8 % (0,6–1,1) [7]. Stále více států proto doporučuje jako hlavní a jediný screeningový nástroj HPV test. Nizozemsko bylo jednou z prvních zemí, která v  roce 2015 začala HPV DNA test využívat v  rámci svého národního screeningového programu a  bylo následováno Austrálií, Velkou Británií, Německem a dalšími (tab. 2) [2, 6, 15, 21].

Tab. 2. Doporučené využití primárních HR HPV DNA testů ve screeningu karcinomu děložního hrdla v různých zemích [2, 6, 15, 21, 22].
Doporučené využití primárních HR HPV DNA testů ve
screeningu karcinomu děložního hrdla v různých zemích [2, 6, 15,
21, 22].

Existuje široká shoda, že HPV test je nejpřesnější a finančně dlouhodobě nejvýhodnější nástroj screeningu, liší se však názory, jak postupovat při HR HPV pozitivitě. Nicméně platí obecný konsenzus, že expertní kolposkopie by měla být indikována, pokud hrozí alespoň 20% riziko těžké cervikální léze, a naopak, ženy s menším než 2% rizikem mohou být znovu zařazeny do běžného screeningu [2]. Spontánní clearing cervikální HPV infekce může být velmi pomalý, v německé studii pouze 46  % eradikovalo cervikální HPV infekci během 12 měsíců [11]. Proto opakování HR HPV testu při jeho pozitivitě není nejlepší strategií, lepší je použít jiný třídicí test, např. konvenční cytologický stěr nebo cytologické barvení p16/Ki67. Německé guidelines doporučují tři možnosti pro ženy s HPV pozitivitou; jsou to: 1. cytologický stěr; 2. barvení p16/ Ki-67; 3. expertní kolposkopie pro ženy s pozitivitou HPV 16/18 [15]. Jiný postup u HR HPV pozitivních žen zvolila Velká Británie (graf 1). V německé modelační studii různých scénářů screeningu karcinomu děložního hrdla bylo dosaženo nejlepšího výsledku ve scénáři, kdy byla indikována expertní kolposkopie u žen s pozitivitou HPV 16/18 a u žen s pozitivním barvením p16/ Ki-67, které měly prokázaný jiný genotyp HR HPV než 16/18, tedy obdobný postup, jako je realizován u pilotní studie Libuše (graf 2). Navíc všechny studované scénáře screeningu byly spojeny s menším počtem úmrtí, pokud zahrnovaly vyšetření na HPV [15].

Algoritmus u žen s cervikální HR HPV pozitivitou ve Velké
Británii [21]
Graf 1. Algoritmus u žen s cervikální HR HPV pozitivitou ve Velké Británii [21]

Algoritmus studie LIBUŠE
Graf 2. Algoritmus studie LIBUŠE

Třebaže je zřejmé, že HPV test dokáže velmi významně zpřesnit screening oproti stávající cytologii, je realitou, že ani HPV testy neodhalí všechny cervikální karcinomy. Existuje několik teoretických možností, proč tomu tak je. Ve vzácných případech mohou být cervikální karcinomy způsobeny jinými HPV genotypy, než které detekují standardní screeningové testy (např. HPV 53 a 67). Dalším vysvětlením je ztráta genetické informace viru (zejména geny E1, L1) během procesu integrace HPV do lidského genomu, proto HPV eseje detekčně cílící tyto geny mohou být falešně negativní [3, 22]. Také existují velmi vzácné varianty cervikálních karcinomů, které nejsou způsobeny HPV, jejich frekvence však nepřesahuje 2–4  %. Nelze ani vyloučit možnost falešné negativity testu v důsledku velkého množství nekrotického materiálu [3, 22]. Na základě tří randomizovaných studií a epidemiologických dat je ale zjevné, že jde o minimální podíl případů, které by pravděpodobně navíc unikly i cytologickému screeningu, a primární HPV screening je tak považován za úspěšnější než jakýkoliv jiný onkologický screening, který je v současnosti používán.

Další doplňkové molekulárně genetické testy zvyšují specifitu primárních testů a umožňují odlišit léze s produktivní HPV infekcí s transformací genomu napadené buňky. Zvyšují nejen úspěšnost screeningu, ale umožňují snížit počet referování k expertní kolposkopii, provádění biopsií a excizních chirurgických výkonů [3].

ZÁVĚR

Přestože cytologické vyšetření zůstává přes řadu limitů zlatým standardem, screening karcinomu děložního hrdla založený na vyšetření cytologického stěru dosáhl v ČR pravděpodobně již svého maxima. Cytologický stěr lze doplnit nebo dokonce nahradit postupy s vyšší citlivostí a déle trvající negativní predikcí. Screeningové HPV testy zvyšují citlivost screeningu a při jejich pozitivitě či abnormální cytologii je vhodné použít další doplňující test, nejvhodnější je pravděpodobně cytologické barvení p16/Ki-67. Screening s primárním HPV DNA testováním a imunocytochemickým barvením p16/ Ki-67 může dosáhnout významně vyššího záchytu prekanceróz a karcinomů s menšími finančními náklady než samotný cytologický screening, protože u HPV negativních žen lze bezpečně prodloužit interval screeningových kontrol alespoň na pět let [15]. Primární HPV test není zatím ve screeningu děložního hrdla v ČR příliš využíván a neexistuje ani odborné vymezení, jak primární HPV test ve screeningu použít. Beze změny metodiky screeningu se incidence a mortalita karcinomu děložního hrdla pravděpodobně v ČR významně nesníží.

Seznam zkratek

AIS – adenokarcinom in situ, cervikální žlázová intraepiteliání léze

ASC-US – atypical squamous cells of undetermined significance, atypické dlaždicové buňky nejistého významu

CI – confidence interval, interval pravděpodobnosti

CIN – cervikální intraepiteliální neoplazie

CINtec PLUS – kombinace vyšetření tumor supresorového p16INK4a (p16) a buňky proliferujícího Ki-67

DNA – deoxyribonucleic acid, deoxyribonukleová kyselina

FDA – Food and Drug Administration, Úřad pro kontrolu léků a potravin, USA

HPV – human papillomavirus, lidský papilomavirus

HR HPV – high-risk human papillomavirus, vysoce rizikový typ lidského papilomaviru

HSIL – high-grade squamous intraepithelial lesion, těžká skvamózní intraepiteliální léze

KOPRETINA – RaKOvina děložního hrdla: PREvence prosTřednIctvím samoodběru a  vyšetření přítomNosti lidského pApilomaviru

LBC – liquid based cytology, cytologie do tekutého média

LIBUŠE – ALgoritmus pro screening karcInomu děložního hrdla v České repuBlice s vyUžitím detekce HPV DNA se Selektivní HPV 16/18 gEnotypizací a speciálního cytologického barvení CINtec PLUS

LSIL – low-grade squamous intraepithelial lesion, lehká skvamózní intraepiteliální léze

mRNA – messenger RiboNucleic Acid, m-ribonukleová kyselina

MZ ČR – Ministerstvo zdravotnictví České republiky

NILM – negative for intraepithelial lesion or malignancy, bez neoplastických intraepiteliálních změn a malignity

NPV – negative predictive value, negativní prediktivní hodnota; pravděpodobnost, že výsledek je skutečně negativní při negativním výsledku testu

OECD – Organisation for Economic Co-operation and Development, Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj, mezivládní organizace 36 ekonomicky rozvinutých států světa

PAP stěr – stěr buněk z exocervixu a endocervixu děložního hrdla a  hodnocení buněčných změn popsaných Papanicolaouem

ÚMTM – Ústav molekulární a  translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci

ÚZIS – Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR

Korespondující autor

prof. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: jiri.slama@vfn.cz


Zdroje

1. Arbyn, M., Weiderpass, W., Bruni, L., et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob Health, 2020, 8, e191–203.

2. Cuschieri, K., Ronco, G., Lorincz, A., et al. Eurogin roadmap 2017: Triage strategies for the management of HPV-positive women in cervical screening programs. Int J Cancer, 2018, 143(4), p. 735–745.

3. Černá, K., Němcová, J. Molekulárně genetické metody ve skriningu karcinomu děložniho hrdla. Česk Patol, 2018, 54(4), s. 169–174.

4. De Strooper, LMA., Verhoef, VMJ., Berkhof, J., et al. Validation of the FAM19A4/mir124-2 DNA methylation test for both lavage- and brush-based self-samples to detect cervical (pre)cancer in HPV-positive women. Gynecol Oncol, 2016, 141, p. 341–347.

5. Derbie, A., Mekonnen, D., Woldeamanuel, Y., et al. HPV E6/ E7 mRNA test for the detection of high grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2+): a systematic review. Infect Agent Cancer, 2020, 7, 15, p. 9. doi: 10.1186/s13027-020-0278-x.

6. Ebell, MH., Thai, TN., Royalty, KJ. Cancer screening recommendations: an international comparison of high income countries. Public Health Rev, 2018, 2, 39, p. 7. doi: 10.1186/s40985-018- 0080-0.

7. Khan, MJ., Castle, PE., Lorincz, AT., et al. The elevated 10-years risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst, 2005, 20, 97(14), p. 1072–1079.

8. Kinkorová Luňáčková, I., Májek, O. Karcinom děložního hrdla v ČR a možnosti jeho prevence. Česk Patol, 2018, 63(4), s. 164–168.

9. Kjaer, SK., Frederiksen, K., Munk, C., Iftner, T. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence. J Natl Cancer Inst, 2010, 102, p. 1478–1488.

10. Májek, O., Dušek, L., Dvořák, V. Výsledky screeningu karcinomu hrdla děložního v  ČR. Ústní sdělení, 12. konference Sekce kolposkopie a  cervikální patologie ČGPS ČLS JEP, Orea Hotel Pyramida, Praha, 29. 11.–1. 12. 2019.

11. McMenamin, M., McKenna, M., McDowell, A. Clinical tility of CINtec PLUS Triage in Equivocal Cervical Cytology and Human Papillomavirus Primary Screening. Am J Clin Pathol, 2018, 24, 150(6), p. 512–521.

12. Meijer, CJ., Berkhof, J., Castle, PE., et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer, 2009, 124, p. 516–520.

13. Ondryášová, H., Koudeláková, V., Drábek, J., et al. Pilotní studie pro využití samoodběrové soupravy a  molekulární diagnostiky HPV infekce pro skrínink karcinomu děložního čípku. Čes Gynek, 2015, 80, 6, s. 436–443.

14. Peeters, E., Wentzensen, N., Bergeron, C., Arbyn, M. Metaanalysis of the accuracy of p16 or p16/Ki-67 immunocytochemistry versus HPV testing for the detection of CIN2+/CIN3+ in triage of women with minor abnormal cytology. Cancer Cytopathol, 2019, 127, p. 169–180.

15. Petry, KU., Barth, C., Wasem, J., Neumann, A. A model to evaluate the costs and clinical effectiveness of human papilloma virus screening compared with annual Papanicolaou cytology in Germany. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2017, 212, p. 132–139.

16. Rijkaart, DC., Berkhof, J., van Kemenade, FJ., et al. Evaluation of 14 triage strategies for HPV DNA-positive women in population-based cervical screening. Int J Cancer, 2012, 130, p. 602–610.

17. Sláma, J. Současné limity prevence karcinomu děložního hrdla v České republice. Čes Gynek, 2017, 82(6), s. 482–486.

18. Svod.cz [internetova stranka]. Česky narodni webovy portal epidemiologie nadorů. System pro vizualizaci onkologickych dat. Institut biostatistiky a  analyz Lekařske a  Přirodovědecke fakulty Masarykovy univerzity (IBA MU). Dostupny z: http:/ / www.svod.cz.

19. Tjalma, WA. Diagnostic performance of dual-staining cytology for cervical cancer screening: a systematic literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2017, 210, p. 275–280.

20. Tosuner, Z., Türkmen, İ., Arici, S., et al. Immunocytoexpression profile of ProExC in smears interpreted as ASCUS, ASC-H, and cervical intraepithelial lesion. J Cytol, 2017, 34(1), p. 34–38.

21. United Kingdom – National Cervical Screening Program: https://www.gov.uk/government/publications/cervical-screening- -primary-hpv-screening-implementation/cervical-screening-implementation-guide-for-primary-hpv-screening.

22. Wentzensen, N., Arbyn, M. HPV-based cervical cancer screening - facts, fiction, and misperceptions. Prev Med, 2017, 98, p. 33–35.

23. Whitlock, EP., Vesco, KK., Eder, M., et al. Liquid-based cytology and human papillomavirus testing to screen for cervical cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 2011, 15, 155(10), p. 687–697.

24. Wilting, SM., Verlaat, W., Jaspers, A., et al. Methylationmediated transcriptional repression of microRNAs during cervical carcinogenesis. Epigenetics, 2013, 8, p. 220–228.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se