Galektiny v dlaždicových karcinomech hlavy a krku


Galectins in Squamous Cell Carcinomas of the Head and Neck Cancers

Cancers of head and neck represents about 5% of all tumors. 80 to 90% of these tumors are constituted of squamous cell carcinomas. Despite a rapid progress in diagnostics and therapy the overall 5-year survival of this type of cancer is among the lowest of the major cancer types. This unfavourable situation needs the extensive research to found new markers to better characterize biological behavior of tumors as a rational background for more sophisticated therapeutic modalities. Among the most promising markers are endogenous lectins called galectins and their ligands. Especially galectin-1, -3 and -7 play a key role in pathology of squamous cell carcinomas.

Key words:
squamous cell carcinomas, lectins, galectins, prognostic markers.


Autoři: Z. Čada 1,2;  J. Plzák 1,2,3;  M. Chovanec 1,2,3;  B. Dvořánková 1,3;  L. Lacina 1,3,4;  P. Szabó 1;  K. Smetana, Jr. 1,3;  J. Betka 2
Působiště autorů: Karlova Univerzita, 1. lékařská fakulta, Anatomický ústav, Praha 1;  Karlova Univerzita, 1. lékařská fakulta, Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku FN Motol, Praha 2;  Karlova Univerzita, 2. lékařská fakulta, Centrum buněčné terapie a tkáňových náhrad, Praha 3;  Karlova Univerzita, 1. lékařská fakulta, Dermatovenerologická klinika VFN, Praha 4
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2008; 147: 559-563
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Nádory hlavy a krku tvoří kolem 5 % všech nádorů. Osmdesát až devadesát procent těchto nádorů je představováno dlaždicovými karcinomy. I přes rozvoj chirurgických poznatků a metod včetně onkologických léčebných režimů, je terapie těchto tumorů svízelná a pětileté přežití u pokročilých nádorů je stále velmi nízké. Řešením situace je hledání nových znaků (markerů), které by lépe charakterizovaly tyto nádory a napomohly tak při upřesnění léčebné strategie. Jedním z těchto znaků by mohly být endogenní lektiny zvané galektiny a jejich ligandy. V patologii dlaždicových karcinomů hlavy a krku se nejvíce uplatňují galektin-1, -3 a -7.

Klíčová slova:
dlaždicové karcinomy hlavy a krku, lektiny, galektiny, prognostické znaky.

Dlaždicové karcinomy hlavy a krku

Dlaždicové karcinomy hlavy a krku představují kolem 5 % všech tumorů. Naprostou většinu z nich (90 %) tvoří dlaždicové karcinomy vycházející ze sliznic horních cest dýchacích a polykacích. Z klinického hlediska se dělí především dle lokalizace na karcinomy dutiny ústní, orofaryngu, epifaryngu, hypofaryngu, dutiny nosní, hrtanu a slinných žláz.Jedním z nejvíce rizikových faktorů pro vznik těchto nádorů je kouření. Více než 80 % nádorů hlavy a krku je spojeno s expozicí tabákovému kouři (1). Mezi další rizikové faktory dále patří především alkohol, lidský papiloma virus (HPV, sérotypy 2, 6, 11, 16 a další), virus Epsteina a Barrové (EBV), dietní faktory (nedostatek ß-karotenů, vitaminu A), faryngolaryngeální reflux, genetická predispozice (genetický polymorfismus genů enzymů, jež se podílejí na neutralizaci kancerogenů, např. CYP1A1, GSTM1 a další) (1), vlivy zevního prostředí (azbest, chrom, dřevný prach, prach v kožedělném průmyslu). Dlaždicové karcinomy hlavy a krku se nejčastěji vyskytující v orofaryngu a laryngu a jsou charakterizovány lokálním agresivním chováním a časným metastazováním do regionálních uzlin. Systémové metastázy jsou především v plicích a játrech. Terapie je chirurgická, onkologická nebo kombinace obou modalit. Cílem terapie je zajistit radikální odstranění nádoru a dosažení uspokojivé kvality života (2).

Navzdory diagnostickým i terapeutickým pokrokům zůstává stále prognóza pacientů s karcinomy hlavy a krku vážná. Při léčbě je nutné zachování dostatečné radikality a zároveň ochrana pacientů před zbytečně agresivními postupy, které zhoršují funkční výsledky (3).

Proto je nutné hledat nějaké prognostické znaky-markery, které by lépe charakterizovaly tyto nádory. Molekulami, které by se mohly stát nadějnými prognostickými znaky, jsou členové rodiny endogenních živočišných lektinů-galektiny a jejich ligandy (4).

Lektiny

Lektiny jsou proteiny, které nemají charakter enzymů či protilátek a jsou schopné specificky rozpoznat sacharidové struktury (5). S lektiny se setkáváme u všech živých organismů od virů po živočichy. Nejdůležitější strukturní součástí molekuly každého lektinu je doména rozpoznávající sacharidy (Carbohydrate Recognition Domain – CRD). Naším zájmem byly a jsou živočišné (endogenní) lektiny, které dělíme na základě strukturního uspořádání na pět tříd (tab. 1) (4, 6), a to především galektiny.

Tab. 1. Klasifikace živočišných lektinů (připraveno z dat získaných zejména z Gabius, 1997 a Smetana a André, 2008)
Klasifikace živočišných lektinů (připraveno z dat získaných zejména z Gabius, 1997 a Smetana a André, 2008)
CRD – karbohydráty rozpoznávající doména (carbohydrate recognition domain)

Galektiny

Galektiny patří mezi endogenní lektiny dříve nazývané S lektiny, které jsou charakterizovány specifickou CRD a afinitou k ß-galaktosidům. Nacházejí se především v extracelulární matrix, v buněčném jádru, cytoplazmě a buněčné membráně. Doposud bylo popsáno minimálně 14 zástupců rodiny galektinů. Dle struktury se dají rozdělit do 3 skupin (tab. 2).

Tab. 2. Klasifikace galektinů dle struktury (dle různých autorů)
Klasifikace galektinů dle struktury (dle různých autorů)
0 – karbohydráty rozpoznávající doména (CRD)

Galektiny se uplatňují v široké škále biologických dějů, kde se podílejí na regulaci proliferace, diferenciace, apoptózy a modulaci mezibuněčné interakce a interakce s extracelulární matrix, a to jak v normě, tak i za patologických stavů. V kancerogenezi se uplatňují především galektin-1, -3, -7 (7, 8).

Galektin-1

Galektin-1 (molekulární hmotnosti 14,5 kDa) se vyskytuje v mnoha tkáních (kostní, svalová, srdeční, placenta, lymfatická). Jeho funkce lze shrnout do následujících bodů: 1. buněčná adheze a mezibuněčné interakce; 2. imunomodulace, zánětlivé procesy; 3. regulace buněčného růstu; 4. apoptóza; 5. sestřih pre-mRNA.

Galektin-1 vykazuje jak pozitivní, tak negativní efekt na buněčnou adhezi. Příkladem takového antagonistického chování je zesílení adheze u buněk melanomové linie, buněk čichového epitelu či rabdomyosarkomu ve srovnání s normálními myoblasty, kde adhezi inhibuje (9). Galektin-1 je popisován jako významně proapoptotický lektin, který má zřejmě důležitou úlohu při selekci a vyzrávání T-lymfocytů. Je zvýšeně exprimován v imunologicky privilegovaných orgánech, jako je placenta a oko. Pravděpodobně se uplatňuje jako protektivní faktor autoimunitních chorob právě pro jeho indukční vlastnosti apoptózy u aktivovaných autoagresivních klonů T-lymfocytů (10). Protichůdné je působení galektinu-1 na buněčnou proliferaci. Jeho exprese stimuluje proliferaci endotelových buněk (11). Rovněž přidání nízkých dávek exogenního lektinu jejich proliferaci stimuluje. Naopak vysoká ji inhibuje (12). Galektin-1 je asociován s ribonukleproteiny buněčného jádra (RNP), které jsou součástí sestřihových komplexů a podílejí se na vzniku definitivní podoby mRNA (13). Karcinomy hlavy a krku vykazují heterogenní expresi galektinu-1 (14). Exprese galektinu-1 je v literatuře popisována u karcinomů s výrazně maligním fenotypem (vysoce atypická exprese diferenciačních znaků, například přítomnost keratinu-8) a zvýšenou tendencí k metastazování především v karcinomech jazyka. V karcinomech laryngu a hypofaryngu se galektin-1 vyskytuje heterogenně, kdy je jeho výskyt ovlivněn hypoxií v nádoru. Tyto nálezy u nádorů je možno dát do souvislosti s výskytem galektinu-1 u kmenových buněk dlaždicových epitelů, neboť se zdá, že se kmenové buňky podílejí na vzniku nádorů vycházejících z dlaždicových epitelů (15). Vysoký výskyt galektinu-1 ve stromatu dlaždicových karcinomů hlavy a krku je charakteristický (16) a může se podílet na indukci apoptózy lymfocytů infiltrujících oblast nádoru (viz výše).

Galektin-3

Galektin-3 se podobně jako galektin-1 vyskytuje v buňkách (jádro/cytoplazma) a v mezibuněčné hmotě. Podílí se rovněž se na adhezi buněk i intercelulárních interakcích, regulaci dělení a apoptózy a sestřihu pre-mRNA. V dlaždicových epitelech je typická jeho přítomnost v suprabazálních vrstvách. Kromě toho je přítomen v makrofázích a Langerhansových buňkách (17). Je exprimován v karcinomech prostaty a štítné žlázy. Exprese galektinu-3 má proproliferační a antiapoptotický účinek (7, 18). Karcinomy hlavy a krku vykazují rozdílný výskyt galektinu-3 v závislosti na oblasti, z níž tumor pochází. Rovněž subcelulární lokalizace galektinu (jádro/cytoplazma/membrána) může přinést cenné informace o biologickém chování nádoru a prognóze. Příkladem jsou práce, které poukazují na větší počet recidiv u karcinomů jazyka se současným zvýšením exprese galektinu-3 v cytoplazmě a snížením v jádru (19, 20). Podobný význam má i průkaz vazebných míst pro galektin-3, která se nacházejí zejména v mezibuněčných kontaktech buněk dobře diferencovaných dlaždicových karcinomů (obr. 1A), naopak snížená vazba galektinu-3 na buněčnou membránu je typická pro méně diferencované karcinomy a metastázy do uzlin (obr. 1B). S těmito výsledky je v souladu pozorování, které ukazuje zvýšenou vazbu galektinu-3 v korelaci s keratinizací tumorů a metastazováním do lymfatických (obr. 2). Tyto nálezy se odrazily v lepším přežívání pacientů s vysokou expresí vazebných míst pro galektin-3 (21).

Dobře diferencovaný dlaždicový karcinom tonzily
Silná vazba galektinu-3 na povrchu buněk v centrální oblasti nádoru (A); regionální lymfatická metastáza dlaždicového karcinomu tonzily. Metastatické buňky obsahují cytokeratiny, ale nevážou galektin-3 (B). Dvojité fluorescenční značení: LP-34+ cytokeratiny zeleně vazba galektinu-3 červeně.
Obr. 1. Dobře diferencovaný dlaždicový karcinom tonzily Silná vazba galektinu-3 na povrchu buněk v centrální oblasti nádoru (A); regionální lymfatická metastáza dlaždicového karcinomu tonzily. Metastatické buňky obsahují cytokeratiny, ale nevážou galektin-3 (B). Dvojité fluorescenční značení: LP-34+ cytokeratiny zeleně vazba galektinu-3 červeně.

Gal-3-BS-: Absence vazebných míst pro galektin-3 na nádorových buňkách (z angl. překladu galectin-3 binding sites); Gal-3-BS+: Přítomnost vazebných míst pro galektin-3 na nádorových buňkách
Obr. 2. Gal-3-BS-: Absence vazebných míst pro galektin-3 na nádorových buňkách (z angl. překladu galectin-3 binding sites); Gal-3-BS+: Přítomnost vazebných míst pro galektin-3 na nádorových buňkách

Galektin-7

Galektin-7 představuje endogenní lektin prototypního typu exprimovaný ve všech vrstvách dlaždicového epitelu. Za fyziologických podmínek se uplatňuje v procesech regulace proliferace, apoptózy a stratifikace dlaždicových epitelů. Předpokládá se, že hraje důležitou roli v embryonálním vývoji vrstevnatých epitelů (22). Tyto výsledky naznačují, že galektin-7 by mohl být dobrým markerem normální stratifikace dlaždicových epitelů. Velice zřídka je detekován v bazocelulárních karcinomech (23). Zvýšená exprese mRNA byla zaznamenána u linie keratinocytů po expozici UVB záření a po aplikaci prodiferenciačních činidel (24). Je proto popisován jako p53 inducibilní gen 1 a jeho podíl na spuštění apoptózy, zejména u buněk s poškozenou DNA je zřejmý. Exprese tohoto lektinu v dlaždicových karcinomech je popisována s rozdílnými výsledky a prognostickými výhledy pro pacienta (25, 26).

Závěr

Hledání nových prognostických znaků karcinomů hlavy a krku by mohlo přispět k lepší charakterizaci těchto zhoubných tumorů a k přípravě terapie „na míru“ pro konkrétního pacient. Galektiny představují zajímavé proteiny, které by mohly rozšířit spektrum znaků pro jejich detailní biologickou charakterizaci (24, 27). Zejména reaktivita diferencovaných nádorových buněk pro značený exogenní galektin-3 se zdá být z hlediska stanovení další perspektivy pacienta velmi slibná (21). Pro širší zavedení průkazu galektinů a jejich ligandů do klinické praxe je však nezbytný jejich další podrobný výzkum.

Zkratky

CRD – karbohydráty rozpoznávající doména (carbohydrate recognition domain)

EBV – virus Epsteina a Barrové

HPV – lidský papiloma virus

RNP – ribonukleproteiny buněčného jádra

Část výsledků shrnutých v tomto přehledném článku byla získána s podporou grantu IGA MZČR NR 9049-3, GA ČR 304/08/P175.

prof. MUDr. Karel Smetana, DrSc.

Anatomický ústav 1. LF UK

U Nemocnice 3, 128 00 Praha 2

fax: +420 224 965 770, e-mail: karel.smetana@lf1.cuni.cz

prof. MUDr Jan Betka, DrSc.

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FNM

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

fax +420 224 434 319, e-mail jan.betka@lfmotol.cuni.cz


Zdroje

1. Myers, E. N., Suen, J. Y., Myers, J. N., Hanna, E. Y. N.: Cancer of the head and neck. Philadelphia, Pennsylvania, Saunders, 2003, s. 5–28.

2. Boring, C. C., Squires, T.S., Ton, T.: Cancer statistics, 1992. CA Cancer J. Clin., 1992, 42, s. 19–38.

3. Ogawa, T., Tsurusako, Y., Kimura, N. et al.: Comparison of tumor markers in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Acta Otolaryngol (Stockh), 1999, 540 (Suppl.), s. 72–76.

4. Smetana, K., Jr., André, S.: Mammalian lectin as tool in glycochemistry and histochemistry with relevance for diagniostic procedure. In: McMahn, R. J. (Ed.) Avidin-Biotin Interactions, Methods and Applications. Humana Press, Totowa, NJ, USA, 2008, s. 171–185.

5. Kocourek, J., Hořejší, V.: Defining a lectin. Nature, 1981, 290, s. 188.

6. Gabius, H.-J.: Animal lectins. Eur J Biochem., 1997, 243, s. 543–576.

7. Plzák, J., Smetana, K. Jr., Hrdličková, E. et al.: Expression of galectin-3-reactive glycoligands in squamous cell cancer and normal epithelial cells as a marker of differentiation. Int. J. Oncol., 2001, 19, s. 59–64.

8. Lohr M., Lensch M., Andre S. et al.: Murine Homodimeric Adhesion/Growth-Regulatory Galectins-1, -2 and -7: Comparative Profiling of Gene/Promoter Sequences by Database Mining, of Expression by RT-PCR/Immunohistochemistry and of Contact Sites for Carbohydrate Ligands by Computational Chemistry. Folia Biologica, 2007, 53, s. 109–128.

9. Cooper, D. N. W., Massa, S. M., Barondes, S. H.: Endogenous muscle lectin inhibit myoblast adhesion to laminin. J. Cell Biol., 1991, 115, s. 1437–1448.

10. Perillo, N. L., Uittenbogaart, C. H., Nguyen, J. T. et al.: Galectin-1, an endogenous lectin produced by thymic epithelial cells, induces apoptosis of human thymocytes. J. Exp. Med., 1997, 185, s. 1851–1858.

11. Sanford, G. L., Harris-Hooker, S.: Stimulation of vascular cell proliferation by ß-galactoside-binding lectins. FASEB J., 1990, 4, s. 2912–2918.

12. Adams, L., Scott, G.K., Weinberg, C.: Biphasic modulation of cell growth by recombinant human galectin-1. Biochem. Biophys. Acta, 1996, 1312, s. 137–144.

13. Vyakarman, A., Daggher, S. F., Wang, J. L. et al.: Evidence for a role for galectin-1 in pre-mRNA splicing. Mol. Cell Biol., 1997, 17, s. 4730–4737.

14. Plzák, J., Smetana, K. Jr., Chovanec, M., Betka, J.: Glycobiology of head and neck squamous epithelia and carcinomas. ORL, 2005, 67, s. 61–69.

15. Motlík, J., Klíma, J., Dvořánková, B., Smetana, K. Jr.: Porcine epidermal stem cells as a biomedical model for wound healing and normal/malignant epithelial cell propagation. Theriogenology, 2007, 67, s. 105–111.

16. Čada, Z., Bouček, J., Dvořánková, B. et al.: Nucleostemin expression in squamous cell carcinoma of the head and neck. Anticancer research, 2007, 27, s. 3279–3284.

17. Smetana, K. Jr., Holíková, Z., Klubal, R. et al.: Coexpression of binding sites for A(B) histo-blood group trisaccharides with galectin-3 and Lag antigen in human Langerhans cells. J. Leukocyte Biol., 1999, 66, s. 644–649.

18. Polyak, K., Xia, Y., Zweier, J. L. et al.: A model for p53-induced apoptosis. Nature, 1997, 389, s. 300–305.

19. Honjo, Y., Inohara, H., Akahani, S. et al.: Expression of cytoplasmic galectin-3 as a prognostic marker in tongue carcinoma. Clin. Cancer Res., 2000, 6, s. 4635–4640.

20. Piantelli, M., Iacobelli, S., Almadori, G. et al.: Lack of expression of galectin-3 is associated with a poor outcome in node-negative patients with laryngeal squamous-cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2002, 20, s. 3850–3856,

21. Plzák, J., Betka, J., Smetana, K. Jr. et al.: Galectin-3 – an emerging prognostic indicator in advanced head and neck carcinoma, European. Journal of Cancer, 2004, 40, s. 2324–2330.

22. Magnaldo, T., Fowlis, D., Darmon, M.: Galectin-7, a marker of all types of stratified epithelia. Differentiation, 1998, 63, s. 159–168.

23. Chovanec M., Smetana K. Jr., Plzák J. et al.: Detection of new diagnostic markers in pathology by focus on growth-regulatory endogenous lectins. The case study of galectin-7 in squamous epithelia. Prague Med. Rep., 2005, 106, s. 209–216.

24. Bernerd, F., Sarasin, A., Magnoldo, T.: Galectin-7 overexpression is associated with the apoptotic process in UVB-induced sunburn keratinocytes. Cell Biology, 1999, 96, s. 11329–11334.

25. Saussez, S., Cucu, D. R., Decaestecker, C. et al.: Galectin 7 (p53-induced gene 1): a new prognostic predictor of recurrence and survival in stage IV hypopharyngeal cancer. Ann. Surg. Oncol., 2006, 13, s. 999–1009.

26. Čada, Z., Chovanec, M., Smetana, K., Jr. et al.: Growth/malignancy-regulatory galectin-7: will the lectinęs activity in vitro establish clinical correlations in head and neck squamous cell and basal cell carcinomas? Histol. Histopathol., 2008 (in press).

27. Liu, M., Weynand, B., Delos, M.: Prognostic factors in squamous cell carcinomas of the head and neck. Acta Oto-rhino-laryngol Belg., 1999, 53, s. 155–160.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×