Deficit α1-antitrypsinu patří mezi nejčastější genetické poruchy u dospělé populace. Alfa-1-antitrypsin se řadí do skupiny inhibitorů serinových proteáz a za normálních podmínek je produkován v hepatocytech, odkud je uvolňován do krevního řečiště. Jeho hlavním působištěm jsou plicní alveoly, kde slouží jako ochrana proti proteázám, jako je například neutrofilní elastáza.
Deficit α1-antitrypsinu je dědičné onemocnění s autosomálně kodominantní dědičností způsobené mutací v genu SERPINA1. V současnosti je identifikováno více než 500 variant tohoto genu, z nichž většina je velmi vzácná. Nejčastějším nálezem v populaci jsou homozygoti s alelami MM (90 % populace), u nichž dochází k normální produkci α1-antitrypsinu.
Každá z dalších variant je zodpovědná za tvorbu strukturálně i funkčně odlišných forem enzymu, které vedou k různé tíži klinického poškození. Zjednodušeně dochází k poruše tvorby a uvolňování α1-antitrypsinu v hepatocytech, což vede k poškození plicní tkáně a v rámci určitých genotypů k poškození jater kvůli rozdílné tendenci tvořit z defektních molekul polymery v hepatocytech.
V rámci základního screeningu je prvním postupem stanovení hladiny α1-antitrypsinu v krvi. U zdravých jedinců hladina α1-antitrypsinu v krvi přesahuje 1,1 g/l. Lehký deficit α1-antitrypsinu je charakterizován hladinou 0,5–1,1 g/l. Tento nález odpovídá heterozygotnímu postavení minimálně jedné defektní alely, v populaci se nejčastěji jedná o alely S a Z. Tento nález představuje jakousi šedou zónu ohrožení jedince, přičemž výskyt nosičství defektních alel je v populaci poměrně běžný a vyskytuje se v řádu jednotek procent.
U těžkého deficitu jsou pozorovány hladiny < 0,5 g/l. Ten nejčastěji odpovídá homozygotnímu postavení alel ZZ. Může se však jednat i o nulové varianty, při kterých se žádný enzym netvoří, nebo jiné vzácnější formy. Většinu pacientů s klinicky manifestovaným onemocněním tvoří jedinci s alelami SS, ZZ, MS, MZ nebo SZ.
Výskyt těžkých forem je vzácnější a v populaci se odhaduje na jednotky promile. V případě podezření na deficit α1-antitrypsinu je ke stanovení diagnózy potřeba provést genetické vyšetření. V rámci screeningu lze nejprve detekovat nejčastější alely S a Z pomocí komerčních kitů, při nejednoznačném nálezu je pak nezbytné doplnit kompletní sekvenování.
Riziko poškození plic se odvíjí od tíže deficitu α1-antitrypsinu v krvi, ale závisí také na expozici rizikovým faktorům, z nichž bezpochyby nejvýznamnějším je kouření tabákových výrobků.
U pacientů s těžkým deficitem je pozorováno vysoké riziko poškození plic, které se blíží 100 % v případě pozitivní kuřácké anamnézy. Naopak pokud se u jedinců s těžkým deficitem současně nevyskytuje kuřácký abúzus, riziko poškození plic se signifikantně zmenšuje. U jedinců s lehkým deficitem je toto riziko mnohem nižší, v případě kouření tabákových výrobků je opět zvýšené nad běžné riziko v populaci. Pro ilustraci je tak například u jedinců s alelami SZ pozorováno 20–50% zvýšení rizika rozvoje plicního onemocnění v porovnání s jedinci s alelami MM.
Nejčastějším orgánovým postižením je rozvoj CHOPN. Řada pacientů je léčena i pro asthma bronchiale, i když kauzální souvislost dosud nebyla spolehlivě prokázána. Další cílový orgán onemocnění představují játra, která jsou postižena v různé míře, od jaterní steatózy až po cirhózu. Poškození jater závisí na genotypu onemocnění, tedy na tendenci tvořit z defektních molekul v hepatocytech polymery; u nulových variant tak logicky k jaternímu poškození nedochází. Mezi další vzácné manifestace patří panikulitida či ANCA vaskulitida.
Jak už bylo naznačeno, velmi důležitou součást terapie představuje prevence a léčba kuřácké závislosti, což signifikantně zlepšuje prognózu nemocných. Dále jsou pacienti léčeni standardním způsobem v rámci vzniklého plicního či jaterního onemocnění, a to současnými nefarmakologickými a farmakologickými metodami.
Specifickou terapii u této skupiny představuje augmentační léčba spočívající v dodávání deficientního α1-antitrypsinu. Purifikovaný humánní koncentrát α1-antitrypsinu získaný z lidské plazmy je určen k dlouhodobému a pravidelnému intravenóznímu podávání. Augmentační léčba je určena pro pacienty s těžkým deficitem (například genotypy PiZZ, PiZ(null), Pi(null, null), PiSZ). Pacienti musí mít zavedenu optimální farmakologickou a nefarmakologickou léčbu a vykazovat známky progresivního plicního onemocnění.
Současně bylo vyvinuto úsilí posunout indikaci augmentační léčby do časnějších stadii onemocnění kvůli zbytečné ztrátě plicního parenchymu a zhoršení prognózy při jejím odkládání do pozdějších fází. Vedle průkazu onemocnění je nutná také diagnóza CHOPN, a to vzhledem k současným poznatkům o tom, že samotná deficience α1-antitrypsinu nemusí vést k plicnímu poškození. K augmentační léčbě jsou tak indikovaní pacienti s těžkým geneticky potvrzeným deficitem, verifikovanou CHOPN, sníženou funkcí plic (usilovně vydechnutý objem za první sekundu [FEV1] < 60 % náležité hodnoty) a současnou abstinencí od nikotinu.
Deficit α1-antitrypsinu představuje častou genetickou poruchu u dospělé populace vedoucí k vysokému riziku rozvoje CHOPN, popřípadě i jaterního onemocnění. Mezi důležité faktory v péči o nemocné patří porozumění etiopatogenezi a vývoji onemocnění a zhodnocení rizika přenosu. V posledních letech se v návaznosti na nové poznatky zlepšily možnosti diagnostiky i léčby, a to zejména v podobě specifické augmentační terapie.
(holi, este)
Zdroje:
1. Dasí F. Alpha-1 antitrypsin deficiency. Med Clin 2024; 162 (7): 336–342, doi: 10.1016/j.medcli.2023.10.014.
2. Greene C. M., Marciniak S. J., Teckman J. et al. α1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers 2016; 2 : 16051, doi: 10.1038/nrdp.2016.51.
3. Feitosa P. H. Diagnosis and augmentation therapy for alpha-1 antitrypsin deficiency: current knowledge and future potential. Drugs Context 2023; 12 : 2023-3-1, doi: 10.7573/dic.2023-3-1.
4. Miravitlles M., Dirksen A., Ferrarotti I. et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J 2017; 50 (5): 1700610, doi: 10.1183/13993003.00610-2017.
5. Chlumský J., Bartošovská E., Kusalová K. Deficit alfa-1 antitrypsinu a riziko vývoje CHOPN. Stud Pneumol Phtiseol 2023; 83 (2): 40–42.
6. SPC Respreeza. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/respreeza-epar-product-information_cs.pdf
7. Respreeza, podmínky úhrady. SÚKL 2025. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/leciva/0210988
