Novinky v léčbě relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu

Souhrn

Folikulární lymfom (FL) je indolentní non-hodgkinský lymfom charakterizovaný opakovanými relapsy a postupným zkracováním délky léčebné odpovědi. Navzdory pokrokům v terapii zůstává relabující/refrakterní (r/r) FL výzvou, zejména u pacientů s časnou progresí do 24 měsíců od zahájení léčby (POD24). Tento přehledový článek shrnuje současné možnosti léčby r/r FL se zaměřením na moderní terapeutické přístupy. Diskutovány jsou výsledky studií fáze 3 EPCORE FL-1 a inMIND, které hodnotily kombinace režimu rituximab-lenalidomid (R2) s epcoritamabem, respektive tafasitamabem. Obě studie prokázaly významné prodloužení přežití bez progrese a vyšší četnost kompletních remisí oproti samotnému režimu R2, a to i u vysoce rizikových pacientů s POD24. Článek dále diskutuje ostatní moderní terapeutické modality a jejich možné budoucí zařazení do léčebných algoritmů. Současný vývoj směřuje k chemo-free režimům s cílem dosažení hlubokých a dlouhodobých remisí při zachování kvality života pacientů.

Klíčová slova:

folikulární lymfom – relabující/refrakterní – rituximab + lenalidomid – epcoritamab – tafasitamab

ÚVOD

Folikulární lymfom (FL) je druhým nejčastějším typem non-hodgkinského lymfomu, který je charakterizován indolentním, avšak značně heterogenním klinickým průběhem, a který byl dosud považován za nevyléčitelné onemocnění. Současná klasifikace Světové zdravotnické organizace rozděluje toto onemocnění na klasický FL (původně FL grade 1–3A) a folikulární velkobuněčný lymfom (původně FL grade 3B), který se svým agresivním průběhem podobá difuznímu velkobuněčnému B-lymfomu a je obdobně také léčen [1].

Pacienti s klasickým FL s klinickým stádiem I–II jsou v 1. linii zpravidla indikováni k radioterapii, případně v kombinaci s rituximabem. Nemocní s pokročilým klinickým stádiem a malou nádorovou masou jsou pouze sledováni (přístup „watch & wait“), alternativně mohou být léčeni rituximabem v monoterapii [2]. U pacientů s velkou nádorovou masou rozhodují o zahájení léčby tzv. GELF kritéria [3,4]. Při jejich splnění jsou následně léčeni imunochemoterapií (režimy CHOP, COP či Bendamustin v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou rituximab či obinutuzumab) a v případě dosažení kompletní či parciální remise udržovací léčbou monoklonální protilátkou. Další možností je léčba režimem R2 (rituximab + lenalidomid) na základě výsledků studie RELEVANCE [5], případně rituximabem v monoterapii (studie SAKK) [6].

Navzdory určitým pokrokům v léčbě 1. linie, jako je zavedení anti-CD20 protilátky obinutuzumabu v kombinaci s chemoterapií pro nemocné v rizikové kategorii FLIPI 2–5, [7] je FL i nadále považován za onemocnění dlouhodobě relabující či refrakterní (r/r) bez patrného dosažení plató v křivce přežití. V případě r/r události je při splnění GELF kritérií zahájena další léčebná linie. Pacienti s progresí onemocnění během 24 měsíců od zahájení terapie první linie (progression of disease within 24 months –⁠ POD24), kteří představují přibližně 20 % nemocných, mají významně horší přežití [8]. Opakované relapsy FL jsou navíc spojeny se zkracující se dobou trvání odpovědi [9,10].

Tento přehledový článek se zabývá současným stavem léčby r/r FL se zaměřením na moderní léčebné přístupy, analýzu výsledků studie fáze 3 EPCORE FL-1 [11], inMIND [12] a na nově testované modality v léčbě FL.

AKTUÁLNÍ MOŽNOSTI LÉČBY RELABUJÍCÍHO ČI REFRAKTERNÍHO FOLIKULÁRNÍHO LYMFOMU

Léčba r/r FL vyžaduje individuální přístup zohledňující předchozí terapeutickou expozici, věk a komorbidity pacienta, a především stav POD24 [13]. V posledních letech došlo k významnému rozšíření spektra moderních léčebných modalit, zahrnujícího imunoterapii, vč. imunomodulačních léků (lenalidomid), CAR (chimérický antigenní receptor) T-buněčné terapie a bispecifických protilátek, a také cílenou terapii (inhibitory Brutonovy tyrozin kinázy [BTK], EZH2 inhibitory).

2. linie léčby

Do nedávné doby se léčba ve 2. linii opírala především o chemoterapii (výběr režimu, jenž nebyl použit v 1. linii) v kombinaci s rituximabem (R-CHOP, R-COP, R-Bendamustin) nebo obinutuzumabem (O-Bendamustin; u rituximab-refrakterních pacientů). Mladší pacienti s časným relapsem (POD24) mohou být indikováni k záchranné imunochemoterapii s konsolidací vysokodávkovanou chemoterapií a autologní transplantací kostní dřeně. Naopak nemocní s pozdními relapsy a/nebo malou nádorovou masou mohou být při splnění GELF kritérií léčeni i rituximabem v monoterapii.

Do popředí léčby 2. linie se v poslední době dostávají nové „chemo-free“ léčebné modality, jako je režim R2. Tato kombinace byla zavedena na základě výsledků studie fáze 3 AUGMENT, která prokázala výrazné prodloužení přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS) ve srovnání se samotným rituximabem (medián 39,4 vs. 14,1 měsíce) a také prodloužení celkového přežití (overall survival [OS]; 83,2 vs. 77,3 % v 5 letech) (tab. 1) [14,15]. Tyto výsledky byly dále potvrzeny recentně publikovanou aktualizací s prodlouženým sledováním [16].

Režim R2 se stal základem pro další klinické studie –⁠ jedná se o kombinaci R2 s bispecifickou protilátkou epcoritamab (studie EPCORE FL-1) [11] nebo monoklonální protilátkou tafasitamab (studie inMIND) [12]. Výsledky těchto dvou studií jsou podrobněji diskutovány níže. Při srovnávání přežití R2 ve studii AUGMENT s následnými studiemi používajícími R2 jako kontrolní rameno je ovšem nutné vzít v potaz, že populace AUGMENT byla podstatně méně riziková než pacienti ve zbylých dvou studiích.

3. a další linie léčby

Pro opakovaně relabující nemocné se spektrum léčebných možností dále rozšiřuje o vysoce inovativní přístupy, jako je léčba pomocí CAR T-lymfocytů či bispecifickými protilátkami v monoterapii. CAR T-buněčné produkty cílící na antigen CD19 axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel) a lisocabtagene maraleucel (liso-cel) dosahují i u významně předléčených pacientů velmi dobrých výsledků. V České republice je aktuálně ve 3. a další linii hrazen liso-cel (studie TRANSCEND FL, celková odpověď [overall response rate –⁠ ORR] 97 %, 3leté PFS 68 %) [17,18] a tisa-cel (studie ELARA, ORR 86 %; 2leté PFS 57 %) [19]. Produkt axi-cel (studie ZUMA-5, ORR 94 %, medián PFS 40,2 měsíce) [20,21] je hrazen ve 4. a další linii léčby.

Pro pacienty s r/r FL jsou také dostupné bispecifické protilátky v monoterapii. Jedná se o konstrukty druhé generace proti povrchovým antigenům CD20xCD3. Mosunetuzumab prokázal svoji účinnost ve studii GO29781 s dosažením ORR 78 % (kompletní remise [complete remission –⁠ CR] 60 %) a mediánem PFS 24 měsíců [22–24]. Délka trvání léčby je 8 cyklů u pacientů, kteří dosáhli CR, a maximálně 17 cyklů u pacientů s PR či SD po 8. cyklu. Léčba je podávána intravenózně či subkutánně a je dostupná na základě žádosti na paragraf 16.

Epcoritamab v monoterapii byl testován ve studii EPCORE NHL-1, 82 % pacientů dosáhlo ORR (CR 63 %), medián PFS byl 19,5 měsíce (70% OS v 18 měsících). Tato léčba je podávána ve formě podkožní injekce kontinuálně do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity; v České republice je k dispozici na základě žádosti na paragraf 16 [25]. Bispecifická protilátka epcoritamab byla následně testována ve studii fáze 2 EPCORE NHL-2 (rameno 6) v kombinaci s R2 v celkové délce maximálně 12 cyklů, přičemž výsledky ukázaly velmi perspektivní ORR (96 %) a CR (88 %), a to vč. pacientů s POD24 [26]. Na základě výsledků této studie byla iniciována studie fáze 3 EPCORE FL-1.

Odronextamab je další bispecifickou protilátkou testovanou u r/r FL, která v monoterapii ve studii ELM-2 prokázala ORR 81 % (CR 74 %) s mediánem PFS 23,0 měsíců [27,28]. V České republice je tento přípravek k dispozici na základě žádosti na paragraf 16. Podává se intravenózně každý týden (1.–4. cyklus, 21denní cykly) a následně v rámci udržovací terapie každých 14 dní (nebo každé 4 týdny, pokud je dosaženo CR) do progrese či neakceptovatelné toxicity.

Kromě imunoterapie je další léčebnou možností kombinace BTK inhibitoru druhé generace zanubrutinibu s obinutuzumabem, která ve studii ROSEWOOD prokázala zlepšení PFS oproti samotnému obinutuzumabu (22,1 vs. 10,3 měsíce) [29] a 2leté OS 77 vs. 71 % [30].

Inhibitor EZH2 tazemetostat původně indikovaný u pacientů s mutací genu EZH2 (přítomna u cca 20 % FL) [31], byl v březnu 2026 stažen z trhu pro veškeré indikace z důvodu zvýšeného výskytu sekundárních malignit reportovaných v rámci studie SYMPHONY-1 [32].

STUDIE EPCORE FL-1

Studie EPCORE FL-1 byla multicentrická, randomizovaná studie fáze 3 zaměřená na populaci pacientů s klasickým FL (grade 1–3A), výkonnostním stavem 0–2 dle ECOG po nejméně jedné předchozí linii imunochemoterapie zahrnující anti-CD20 protilátku [11]. Experimentální rameno tvořil triplet epcoritamab-R2, kontrolní rameno režim R2. Epcoritamab byl podáván subkutánně ve fixní délce 12 cyklů (délka cyklu 28 dní) s využitím tzv. „step-up“ dávkování v 1. cyklu k minimalizaci syndromu z uvolnění cytokinů (CRS), následovaný plnou dávkou 48 mg každých 7 dní v cyklech 2–3 a poté každých 28 dní v cyklech 4+. Vzestupné dávkování bylo testováno ve dvou režimech –⁠ 2 dávky (0,16 mg den 1, 0,8 mg den 8) a 3 dávky (0,16 mg den 1, 0,8 mg den 8, 3 mg den 15), přičemž efektivita léčby byla následně testována u obou skupin dohromady. Rituximab byl podáván intravenózně ve standardní dávce 375 mg/m² každých 7 dní v 1. cyklu a následně každých 28 dní v celkové délce 5 cyklů. Lenalidomid byl podáván perorálně (20 mg) denně vždy 1.–21. den každého cyklu do celkové délky 12 cyklů. Primárními cíli studie bylo ORR a PFS, sekundární cíle zahrnovaly CR, OS a hodnocení minimální reziduální nemoci (MRD).

Do studie bylo randomizováno 488 pacientů (243 v experimentálním rameni a 245 v kontrolním rameni). Většina pacientů (59 %) byla předléčena jednou linií terapie. Celkem 37 % nemocných bylo tzv. dvojitě refrakterních (k anti-CD20 protilátce a zároveň alkylačnímu cytostatiku) a 41 % vykazovalo POD24, jednalo se tedy o značně rizikovou populaci pacientů.

Studie splnila oba stanovené primární cíle –⁠ ORR (95 % u experimentálního ramene vs. 79 % v kontrolní větvi; p < 0,01) a PFS (86 vs. 40 % v 16 měsících; poměr rizik [hazard ratio –⁠ HR] 0,21; p < 0,01) (obr. 1A). Také sekundární cíle studie byly splněny –⁠ CR 83 % (epcoritamab-R2) vs. 50 % (R2), OS 96 vs. 89 % v 16 měsících.

Analýzy podskupin potvrdily, že benefit této kombinace je konzistentní, a to vč. rizikových nemocných s dvojitě refrakterním FL (PFS HR 0,23) a nemocných s POD24 (PFS HR 0,22). V experimentálním rameni bylo prokázáno také delší trvání odpovědi a čas do další léčby (HR 0,15).

Režim epcoritamab-R2 prokázal vyšší účinnost, avšak za cenu častějšího výskytu nežádoucích účinků ve srovnání s kombinací R2 (90 vs. 68 %). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly infekce (grade ≥ 3 : 33 vs. 16 %) a neutropenie (grade ≥ 3 : 69 vs. 42 %), což je v souladu s předchozími poznatky o imunoterapii aktivující pacientovy T-lymfocyty a podtrhuje důležitost antimikrobiální profylaxe. Dávkování epcoritamabu pomocí navyšujících se dávek („step-up“) snížilo incidenci i závažnost CRS (grade 1–2 : 35 %, grade 3+: 0 %), přičemž většina případů CRS se vyskytla po první plné dávce epcoritamabu a žádný výskyt CRS nevedl k ukončení léčby. U třístupňového dávkování byla incidence CRS nižší (grade 1–2 pozorováno u 26 %) a tento dávkovací režim byl následně doporučen FDA pro klinickou praxi. Pouze u jednoho pacienta byla pozorována neurotoxicita stupně 1. Celkově byly nežádoucí účinky zvladatelné a odpovídaly známým bezpečnostním profilům jednotlivých složek této trojkombinace. Důležitým zjištěním je, že navzdory vyšší intenzitě léčby a častějším nežádoucím účinkům byla u pacientů v experimentálním rameni zachována kvalita života srovnatelná s kontrolní větví [11].

V kontextu aktuálních dat lze konstatovat, že studie EPCORE FL-1 prokázala statisticky významné zlepšení přežití pacientů léčených epcoritamab-R2 proti samotnému R2, a splnila tak oba primární cíle v relativně krátkém čase (medián sledování 14,8 měsíce). Možnost fixní délky léčby a relativně bezpečného podávání v ambulantním režimu po úvodní fázi titrace dávky epcoritamabu činí z tohoto režimu atraktivní terapeutickou modalitu.

STUDIE inMIND

Podobně jako studie EPCORE FL-1 se jednalo o multicentrickou, randomizovanou studii fáze 3 pro pacienty s klasickým FL po nejméně jedné předchozí linii systémové terapie. Experimentální rameno tvořila protilátka tafasitamab (monoklonální protilátka proti CD19) v kombinaci s režimem R2, kontrolní rameno R2. Léčba probíhala v délce maximálně 12 cyklů (28denní). Tafasitamab byl podáván každý týden (cykly 1–3), poté každé dva týdny (cykly 4–12), lenalidomid (20 mg) ve dnech 1–21 každého cyklu a rituximab (375 mg/m² intravenózně) každý týden (1. cyklus), následně 1. den v cyklech 2–5. Primárním cílem studie bylo PFS, sekundární cíle zahrnovaly dosažení CR, ORR a OS. Do studie bylo randomizováno celkem 548 pacientů s FL, přičemž 43 % pacientů bylo refrakterních vůči předchozí anti-CD20 terapii a 32 % vykazovalo POD24.

Studie splnila svůj primární cíl –⁠ u režimu tafasitamab-R2 bylo pozorováno signifikantní prodloužení mediánu PFS na 22,4 měsíce vs. 13,9 měsíce u R2 (HR 0,43; p < 0,01) (obr. 1B). Rovněž bylo dosaženo vyšší míry ORR (84 vs. 72 %) a CR (45 vs. 34 %). Analýzy podskupin potvrdily, že benefit přidání tafasitamabu je konzistentní napříč všemi hodnocenými skupinami, a to vč. vysoce rizikových pacientů s POD24.

Z hlediska bezpečnosti byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný v obou ramenech. Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky patřily neutropenie (jakýkoliv grade: 49 vs. 45 %) a průjem (38 vs. 28 %). Incidence závažných nežádoucích účinků (grade ≥ 3) a nutnost přerušení léčby byly u obou skupin podobné. V rameni s tafasitamabem nedošlo k žádnému úmrtí v přímém důsledku léčby (v placebovém rameni ke dvěma). Díky těmto výsledkům se tafasitamab-R2 stává vedle epcoritamab-R2 dalším režimem, který má potenciál významně posunout léčebné přístupy pro nemocné s r/r FL.

VÝHLED DO BUDOUCNA

Léčebné algoritmy pro pacienty s r/r FL procházejí v současné době zásadní transformací. Tradiční imunochemoterapie, zatížená časnou i kumulativní toxicitou, je postupně nahrazována režimy bez chemoterapie („chemo-free“). Jedná se především o léčbu založenou na aktivaci pacientova imunitního systému, reprezentovanou imunomodulačními léky, skupinou CELMoD (Cereblon E3 Ligase Modulators), bispecifickými protilátkami a CAR T-lymfocyty a také cílenými léky, jako je skupina inhibitorů BTK. Tyto modality umožňují dosahovat hlubokých a dlouhodobých remisí, což reálně otevírá diskuzi o možnosti trvalého vyléčení FL bez nutnosti vystavení pacienta opakovaným intenzivním systémovým chemoterapiím [33]. Určitou limitací imunoterapie jsou její specifické nežádoucí účinky (CRS a především riziko infekcí). Porovnání bezpečnostních profilů jednotlivých léčebných přístupů a management nežádoucích účinků však přesahují náplň tohoto textu.

Kromě výše uvedených studií probíhá u r/r FL celá řada dalších testování. Jedná se o randomizované studie zaměřené na kombinační režimy s bispecifickými protilátkami (OLYMPIA-5, CELESTIMO) (tab. 2) [34,35], CAR T-lymfocytů (ZUMA-22) [36], další studie časnějších fází zaměřené na nové protilátky (VENOM: magrolimab) [37] či konjugáty monoklonální protilátky a léčiva (polatuzumab vedotin, loncastuximab tesirin) [38,39]. Dále je testována také řada cílených léčiv vč. již schváleného zanubrutinibu (MAHOGANY), [40] léčiv ze skupiny CELMoD (GOLSEEK-4) [41], léčiv degradujících BCL-6 [42] či nových EZH inhibitorů (mevrometostat, valemetostat) [43,44].

Úspěchy bispecifických protilátek v pokročilých liniích léčby logicky vedou k jejich testování v rámci iniciální terapie. Aktuálně probíhající randomizovaná studie EPCORE FL-2 hodnotí kombinaci epcoritamab-R2 [45], studie MorningLyte testuje režim mosunetuzumab-lenalidomid, OLYMPIA-1 odronextamab v monoterapii, [46] či OLYMPIA-2 kombinaci odronextamab-CHOP [47]. Předpokládá se, že včasné nasazení vysoce účinné imunoterapie by mohlo zásadně snížit incidenci POD24 a tím zlepšit vyhlídky pacientů na dlouhodobé přežití.

S prodlužujícím se přežitím pacientů s FL začínají klasické cílové parametry klinických studií, jako jsou OS či PFS, částečně ztrácet na své výpovědní hodnotě [48]. Mezi nově využívané cíle studií patří dosažení CR ve 30 měsících (OLYMPIA-1) a také biomarkery –⁠ především MRD jako potenciální prediktor hluboké a trvalé remise. Stejný důraz by měl být kladen na kvalitu života a hodnocení výsledků pacienty (PROs).

Navzdory pokroku zůstává skupina pacientů s vysoce rizikovým FL, u nichž je optimální management stále předmětem diskuze. Jedná se o nemocné s POD24, dvojitě refrakterní pacienty (rituximab + alkylační látky) a pacienty s histologickou transformací do agresivního lymfomu. Právě u transformovaných lymfomů představují bispecifické protilátky a CAR T-buněčné terapie naději na dosažení léčebných odpovědí, nicméně identifikace markerů, které by tyto rizikové pacienty predikovaly již v době diagnózy, zůstává i nadále výzvou.

ZÁVĚR

Léčba FL prochází nejvýznamnější změnou od zavedení rituximabu, a tudíž toto onemocnění začíná být v současnosti považované za vyléčitelné. Kombinace nových léků (epcoritamab, tafasitamab) s režimem R2 představují vysoce účinné a bezpečné terapeutické modality, které dokáží překonat i nepříznivou prognózu spojenou s časnou progresí a mají potenciál indukovat hluboké remise. Budoucí vývoj směřuje k precizní sekvenční terapii, kdy bude volba mezi bispecifickými protilátkami, CAR T-lymfocyty a cílenými léky záviset na profilu onemocnění, preferencích i klinickém stavu pacienta a v neposlední řadě na dostupnosti a podmínkách úhrady v rámci zdravotního systému České republiky.

PODÍL NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

PV a MT text napsali, připravili a revidovali.

POUŽITÍ AI

Autoři prohlašují, že AI byla použita pouze k jazykové korektuře finálního textu.

KONFLIKT ZÁJMŮ

Prokop Vodička uvádí konzultační činnost pro společnosti AbbVie a F. Hoffmann‑La Roche a honoráře od společností AbbVie, Janssen, F. Hoffmann‑La Roche a Swixx BioPharma. Marek Trněný uvádí konzultační činnost pro společnosti F. Hoffmann‑La Roche, Takeda, Amgen, Genmab, Bristol Myers Squibb, Caribou Biosciences, MorphoSys, AbbVie, Incyte, Sobi, Novartis, Gilead Sciences, Autolus a Janssen a honoráře od společností F. Hoffmann‑La Roche, Takeda, Amgen, Swixx BioPharma, Bristol Myers Squibb, MorphoSys, AbbVie, Sobi, Novartis, Gilead Sciences a Janssen.