Mnohočetný myelom – od patogeneze po moderní terapii

Souhrn

Mnohočetný myelom (MM) je druhé nejčastější hematoonkologické onemocnění charakterizované klonální proliferací plazmatických buněk v kostní dřeni a produkcí monoklonálního imunoglobulinu. Onemocnění způsobuje orgánové poškození definované kritérii CRAB (hyperkalcémie, renální selhání, anémie a kostní léze). Vlivem moderní medicíny se MM transformuje z akutního na chronické onemocnění, u kterého je cílem dosažení dlouhodobé negativity minimální reziduální nemoci. Tento článek přehledně shrnuje vývoj diagnostických a klasifikačních kritérií, genetickou heterogenitu tohoto onemocnění a inovativní terapeutické přístupy.

Klíčová slova:

mnohočetný myelom – monoklonální gamapatie – minimální reziduální nemoc – léčba mnohočetného myelomu

ÚVOD

Monoklonální gamapatie představují skupinu onemocnění charakterizovaných klonální proliferací plazmatických buněk (PB). Tyto buňky produkují homogenní imunoglobulin (nebo jeho fragment), označovaný jako monoklonální imunoglobulin, tzv. M-protein. Do této skupiny onemocnění se řadí monoklonální gamapatie nejasného významu, mnohočetný myelom (MM), Waldenströmova makroglobulinémie, plazmocelulární leukémie, solitární plazmocytom a AL-amyloidóza [1].

Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je prekancerózní stav, který může předcházet mnohočetnému myelomu, ale i jiným malignitám. MGUS je charakterizován hladinou sérového monoklonálního proteinu do 30 g/l, méně než 10 % klonálních PB v kostní dřeni a absencí orgánového poškození (kritéria CRAB). Riziko progrese MGUS do MM je okolo 1 % za rok [1].

MM představuje onemocnění, které lze rozdělit na doutnající (asymptomatickou) a symptomatickou formu. Doutnající mnohočetný myelom (smoldering multiple myeloma –⁠ SMM) je charakterizován přítomností více než 10 % klonálních PB v kostní dřeni, a/nebo hladinou monoklonálního proteinu nad 30 g/l, avšak bez přítomnosti orgánového poškození. Riziko progrese SMM do MM je v prvních pěti letech od diagnózy 10 % za rok, v následujících 5 letech 3 % za rok a následně klesá až na 1 % za rok [1,2].

V případě progrese onemocnění dochází k rozvoji symptomatické formy MM, která představuje druhé nejčastější hematoonkologické onemocnění a vyznačuje se infiltrací kostní dřeně maligními klonálními PB. Tyto buňky produkují monoklonální imunoglobulin, který lze následně detekovat v séru a/nebo moči pacienta. MM je příčinou poškození několika orgánů. Symptomy tohoto poškození shrnuje akronym CRAB –⁠ hyperkalcémie, renální selhání, anémie a kostní léze [3].

V roce 2014 byla incidence MM v České republice 4,8 na 100 000 obyvatel a prevalence 14,3 na 100 000 obyvatel [4]. Dle nejnovějších dat incidence MM v České republice stoupla na 6,6 na 100 000 obyvatel, prevalence pak na 31,9 na 100 000 obyvatel [5].

Celkové přežití pacientů (overall survival –⁠ OS) u pacientů s MM dříve nepřesahovalo 5 let, přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS) pak 2,5 roku [6]. V posledních dvou dekádách se OS a PFS díky novým léčebným možnostem významně prodloužily, nicméně celková prognóza zůstává i dnes vysoce individuální, neboť dosažené výsledky zásadně ovlivňuje přítomnost genetických rizikových znaků, věk pacienta, celková kondice, hloubka dosažené léčebné odpovědi a další faktory [7,8].

DIAGNOSTIKA MNOHOČETNÉHO MYELOMU

Vzhledem k vysoké toxicitě léčby byla diagnostika MM historicky striktně vázána na průkaz orgánového poškození, definovaného klinickým akronymem CRAB. Tento přístup znamenal, že pacienti bez manifestních symptomů byli klasifikováni jako SMM, což vedlo pouze k observaci pacientů, a tedy neumožňovalo terapeutickou intervenci dříve, než došlo k ireverzibilnímu poškození organizmu [3].

V roce 2014 změnila Mezinárodní myelomová skupina (International Myeloma Working Group –⁠ IMWG) diagnostiku MM na následující: přítomnost více než 10 % klonálních PB v kostní dřeni pacienta nebo přítomnost kostního plazmocytomu potvrzeného biopsií a alespoň jedna z myelom-definujících událostí (myeloma defining events –⁠ MDE). Mezi MDE patří CRAB symptomy a biomarkery malignity (shrnuto v tab. 1). Tento systém upravil diagnostická kritéria s cílem identifikovat pacienty ve vysokém riziku progrese ještě před rozvojem klinických symptomů [3,5].

Klonální PB v kostní dřeni jsou detekovány pomocí průtokové cytometrie, která identifikuje aberantní imunofenotyp (nejčastěji CD138+, CD38+, CD19 –⁠ a CD56+) a cytoplazmatickou restrikci lehkých řetězců. Tato metoda se u MM využívá také k vysoce senzitivní monitoraci minimální reziduální nemoci (minimal residual disease –⁠ MRD) (viz níže), kde díky detekčnímu limitu až 10^–6 umožňuje přesnou kvantifikaci perzistujících nádorových buněk po terapii a predikci rizika relapsu [9].

STRATIFIKACE RIZIKA U MNOHOČETNÉHO MYELOMU

Pro MM existuje několik stratifikačních systémů. V roce 2005 byl zaveden International Staging System (ISS), který stratifikuje pacienty do tří stádií na základě hladin sérového albuminu a b₂-mikroglobulinu (shrnuto v tab. 2). Přestože se nejedná o specifické biometrické ukazatele MM, staly se nezbytným základem, na kterém stojí moderní revidované systémy (R-ISS, R2-ISS), jež k této metabolické informaci pouze doplňují preciznější genetické parametry. Navzdory své jednoduchosti zůstává ISS, zejména ve svých rozšířených podobách (R-ISS a R2-ISS), celosvětovým standardem v klinické praxi [10].

Roku 2015 byl ISS rozšířen o dva parametry za vzniku R-ISS (Revised International Staging System). Těmito parametry jsou hladina laktátdehydrogenázy (LDH) v séru a přítomnost vysoce rizikových genetických aberací t (4; 14), t (14; 16) nebo del (17p) (shrnuto v tab. 3) [11].

Roku 2022 byl tento systém aktualizován na R2-ISS, který bere nově v potaz zisk (1q21). Na rozdíl od ISS a R-ISS dělí tento systém pacienty s MM do 4 kategorií na základě bodů přiřazených jednotlivým rizikovým faktorům (shrnuto v tab. 4) [12].

Roku 2025 byla vydána nová kritéria pro označení MM za vysoce rizikový (shrnuto v tab. 5). V případě vysoce rizikového MM stačí, aby bylo splněno pouze jedno kritérium [13].

GENETICKÁ HETEROGENITA MNOHOČETNÉHO MYELOMU

MM je charakterizován značnou genetickou heterogenitou. Vzhledem k nízké proliferační aktivitě PB není konvenční metafázní karyotypování příliš vhodnou vyšetřovací metodou. V dnešní době se proto nejčastěji k vyšetření používá interfázní fluorescenční in situ hybridizace (i-FISH) a sekvenování nové generace (NGS) [14,15].

Chromozomové aberace se u MM dělí na primární a sekundární. Primárními aberacemi se rozumí změny vedoucí ke vzniku MM –⁠ nacházejí se tedy ve všech populacích maligních PB. Tyto aberace lze dále dělit na hyperdiploidní (přítomnost 48–74 chromozomů) a non-hyperdiploidní (přítomnost méně než 48 chromozomů či více než 75 chromozomů). Nejčastějšími hyperdiploidními změnami jsou trisomie lichých chromozomů –⁠ 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 a 21, které se vyskytují u 50–60 % pacientů při prvotní diagnóze. Nejčastějšími non-hyperdiploidními změnami jsou translokace spojené se 14. chromozomem –⁠ typicky t (4; 14), t (6; 14), t (11; 14), t (14; 16) a t (14; 20). Tyto přestavby vedou k translokaci onkogenů do lokusu 14q32, kde se nachází zesilovač genu pro těžký řetězec imunoglobulinu (IgH), což má za následek zvýšenou expresi těchto onkogenů. Zmíněné translokace jsou přítomny u více než 50 % pacientů a jsou považovány za jednu z hlavních událostí vedoucích k maligní transformaci PB [15,16].

Sekundární aberace jsou změny spojené s rozvojem onemocnění v pozdějších stádiích MM, jsou tedy přítomné pouze v některých klonech maligních PB [17]. Mezi nejčastější sekundární aberace patří del (13q), zisk (1q), del (1p) a del (17p). Delece dlouhého ramene chromozomu 13, del (13q), vede k deleci tumor supresorového genu RB1. Zisk dlouhého ramene chromozomu 1 vede k nadměrné aktivitě celé skupiny onkogenů (vč. CKS1B), které společně zvyšují agresivitu onemocnění, urychlují dělení PB a zvyšují jejich odolnost vůči léčbě. Naopak, delece krátkého ramene chromozomu 1 vede k deleci genu FAF1, který hraje důležitou roli v iniciaci apoptózy, a genu CDKN2C, který reguluje buněčný růst. Delece krátkého ramene chromozomu 17, del (17p), vede k deleci tumor supresorového genu TP53. Dále jsou časté mutace v genech KRAS, NRAS a BRAF, vedoucí k aktivaci MAPK kinázové dráhy a NF-кB (nukleárního faktoru kappa B), což způsobuje zvýšenou proliferaci maligních PB, a tedy progresi MM [13,15,18].

Třemi hlavními komplexními událostmi přestavby chromozomů u MM jsou chromotripse, chromoplexe a chromoanasyntéza, souhrnně označované jako chromoanageneze [19,20]. Chromotripse je jediná katastrofická událost, při které dojde k rozpadu jednoho či více chromozomů na desítky až stovky kousků. Tyto části jsou následně spojovány nehomologním nebo alternativním spojováním konců, což může vést k delecím, vzniku fúzních genů nebo ztrátě heterozygotnosti. Chromotripse se vyskytuje až u 24 % pacientů s MM [21,22]. Chromoplexe se nejčastěji projevuje akumulací translokací, které vedou k delecím. Typické je, že nedochází ke změně v počtu kopií [20]. Ke chromoanasyntéze dochází během replikace, kdy se opožďující řetězec odpojí od replikační vidlice. Tento řetězec se následně pomocí mikrohomologních úseků naváže na jiné místo, kde vytvoří novou replikační vidlici, což má za následek různé inzerce, duplikace či delece [23,24].

LÉČBA MNOHOČETNÉHO MYELOMU –⁠ OD PIJAVIC AŽ PO CAR-T BUŇKY

Přestože první zdokumentovaný případ léčby MM pochází až z roku 1844, dle archeologických nálezů lze předpokládat výskyt MM již v letech 3 200 až 500 př. n. l. [25].

Historicky prvním zdokumentovaným případem MM je případ Thomase Alexandera McBeana z roku 1844. Léčba tehdy zahrnovala odběry krve, sání krve pijavicemi, pomerančovou kůru, rebarboru i pozdější podávání chininu a citrátu železitého s cílem zmírnit pacientovu bolest a anémii. Přesto pacient v roce 1846 podlehl svému onemocnění [25]. Dalším zdokumentovaným případem byl případ Dr. Loose, který byl léčen hydrogenuhličitanem sodným a vysokým příjmem tekutin vzhledem k renálnímu postižení [25].

Roku 1947 se standardem léčby MM stal ethyl-karbamát, jehož účinnost však byla o 15 let později vyvrácena randomizovanou studií [25,26].

Od roku 1958 začala být používána k léčbě MM dvě nová léčiva –⁠ melfalan a prednison, jejichž kombinace dle randomizované studie z roku 1969 prodloužila přežití pacientů o 6 měsíců v porovnání se samotným melfalanem [25,27,28].

Roku 1972 byla poprvé použita kombinace karmustinu, cyklofosfamidu, vincristinu, melfalanu a prednisonu (M2 protokol). V randomizované studii z roku 1979 protokol M2 ovšem nevykazoval žádné benefity oproti kombinaci melfalan –⁠ prednison [25,29].

V devadesátých letech dvacátého století se standardem léčby MM stal thalidomid, který se v terapii používá dodnes [30]. Vzhledem k teratogenitě thalidomidu a častému výskytu neuropatií byla vyvinuta 2 jeho analoga –⁠ lenalidomid a pomalidomid. Obě tato léčiva vykazují nižší neurotoxicitu, ale výraznější myelosupresi, která vede k častějším infekcím [31,32]. Thalidomid, lenalidomid a pomalidomid patří ke skupině tzv. imunomodulačních léčiv [33]. Přímým účinkem těchto léčiv je inhibice růstu maligních PB a indukce apoptózy. Mezi nepřímé účinky patří zejména anti-angiogenní aktivita v kostní dřeni a změny v buněčné adhezi [34].

Proteazomové inhibitory jsou skupinou léčiv, které inhibují aktivitu proteazomu 20S, což vede ke zvýšenému buněčnému stresu maligních PB a následné apoptóze. Roku 2003 byl schválen k terapii MM inhibitor proteazomu první generace bortezomib, který je dodnes standardní součástí léčebných režimů [35,36]. S cílem překonat riziko rozvoje rezistence a snížit toxicitu byly následně vyvinuty další generace této skupiny léčiv –⁠ carfilzomib a ixazomib. Obě tato léčiva způsobují nižší míru neuropatií než bortezomib, ovšem carfilzomib vykazuje vyšší kardiotoxicitu [37,38].

Daratumumab a isatuximab jsou léčiva ze skupiny monoklonálních protilátek. Princip účinku spočívá v navázání monoklonální protilátky na specifický buněčný receptor, což následně vede k aktivaci různých mechanizmů degradace buňky. Daratumumab i isatuximab se vážou na receptor CD38, který je na membráně PB hojně exprimován [39,40].

Jednou z nejnovějších možností léčby je léčba založená na T-lymfocytech s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T). Jedná se o T-lymfocyty pacienta, do kterých je in vitro vpraven gen pro chimérický antigenní receptor [41]. Po začlenění tohoto transmembránového receptoru dojde k aktivaci T-lymfocytů, které následně v maligní buňce indukují apoptózu [42]. První schválený lék této skupiny je idekabtagene vikleucel (zkráceně ide-cel), který cílí na B-lymfocytový maturační antigen (BCMA). Léčba CAR-T buňkami představuje jednu z nejvýznamnějších inovací v terapii relabujícího a refrakterního MM. Klinické studie prokázaly vysokou četnost hlubokých léčebných odpovědí vč. negativity MRD, a to i u intenzivně předléčených pacientů. Význam této modality dále roste s jejím postupným zařazováním do časnějších linií léčby. Mezi hlavní limitace patří individuální výroba buněčného přípravku, časová prodleva před podáním a specifické nežádoucí účinky, zejména syndrom z uvolnění cytokinů a neurotoxicita, které lze však při včasném rozpoznání ve většině případů úspěšně zvládnout [41].

Bispecifické protilátky fungují jako molekulární adaptér, který obchází přirozenou potřebu rozpoznání MHC komplexu, a přímo propojují CD3 podjednotku T-buněčného receptoru (TCR) s tumor-asociovaným antigenem na povrchu cílové buňky. Prvním schváleným lékem z této skupiny byl teclistamab, vážící se na antigen CD3 na T-lymfocytech a antigen BCMA na PB. Na stejné antigeny se váže také elranatamab, talquetamab se na rozdíl od předchozích na PB váže na GPRC5D [43,44].

BUDOUCNOST MNOHOČETNÉHO MYELOMU

Současný management MM prochází zásadní transformací, díky níž se toto onemocnění u velké části pacientů mění z akutního na chronické. Klíčovou výzvou pro blízkou budoucnost zůstává překonání heterogenity tohoto onemocnění, kterou standardní aspirace kostní dřeně z jednoho místa nemusí plně zachytit. Jako vysoce nadějné se v tomto směru jeví tekuté biopsie. Analýza cirkulujících nádorových buněk (cPC) nebo mimobuněčné nádorové DNA (ctDNA) z periferní krve by mohla v budoucnu poskytnout komplexnější obraz genetického profilu všech ložisek PB v těle. Hlavní výhodou tohoto přístupu je minimální invazivita, která umožňuje častější monitorování dynamiky onemocnění a včasný záchyt případného relapsu [45,46].

Právě přítomnost cPC v periferní krvi se ukazuje jako kritický prognostický faktor. I nízké hladiny cPC, detekované citlivou průtokovou cytometrií, korelují s vysokým rizikem časné progrese a mohou sloužit jako doplňkový marker MRD. Extrémním projevem této diseminace je plazmocytární leukémie (PCL). V moderní klasifikaci již PCL není vnímána jako samostatná diagnóza, ale jako nejagresivnější podtyp MM v rámci jednoho kontinuálního spektra onemocnění, definovaného nově hranicí ≥ 5 % cPC v periferní krvi [47].

Monitoring MRD se v posledních letech stal nejdůležitějším markerem pro hodnocení hloubky léčebné odpovědi. MRD je definována přítomností velmi malého množství reziduálních nádorových buněk, které zůstávají v těle pacienta (primárně v kostní dřeni) i po dosažení klinické kompletní remise. Tyto buňky nelze detekovat běžnými mikroskopickými metodami, a proto je nutné využít vysoce citlivé technologie. V současné praxi se k měření MRD využívají dvě hlavní metody: NGS, které identifikuje specifické genetické sekvence maligního klonu, a průtoková cytometrie, která detekuje abnormální PB na základě jejich specifických povrchových znaků. Moderní diagnostika dnes dosahuje prahové citlivosti 10^–6, což znamená detekci jedné maligní buňky mezi milionem zdravých [48,49]. Dosažení a dlouhodobé udržení negativity MRD je dnes nejsilnějším indikátorem příznivé prognózy a dává naději na tzv. funkční vyléčení. Jde o stav, kdy je riziko relapsu pacienta statisticky srovnatelné s rizikem vzniku de novo MM u zdravého jedince stejného věku, a délka jeho života tak již není MM ovlivněna. Přestože je funkční vyléčení zatím spíše teoretickým konceptem, v odborné komunitě se o něm diskutuje stále intenzivněji [50–53].

Z hlediska terapeutických protokolů přináší největší naději na dosažení trvalé negativity MRD zavedení čtyřkombinací, nejčastěji v sestavě anti-CD38 protilátky (daratumumab) s inhibitory proteazomu, imunomodulačními látkami a dexamethasonem. Zásadní data v tomto směru přinesla např. studie CASSIOPEIA nebo GRIFFIN, a zejména pak studie PERSEUS (2024), kde u pacientů léčených kvadrupletem nebylo po 4 letech sledování dosaženo mediánu přežití bez progrese (PFS) a míra negativity MRD byla signifikantně vyšší oproti standardním trojkombinacím [54]. Souběžně s těmito protokoly se rozvíjí i využití konjugátů protilátky s léčivem (antibody-drug conjugate –⁠ ADC), které umožňují cílené doručení cytotoxické látky přímo do myelomových buněk (např. přes antigen BCMA), čímž zvyšují efektivitu léčby při snížení systémové toxicity [55]. Přestože v České republice zatím není úhrada těchto čtyřkombinací v první linii plošně schválena, klinická data jasně hovoří pro jejich brzké zavedení do standardu péče [54,55].

Budoucnost léčby onemocnění pak nadále představuje CAR-T terapie. I přes vysokou efektivitu však tato metoda čelí specifickým výzvám. Kromě známých akutních komplikací zmíněných výše se v poslední době diskutuje o riziku vzniku sekundárních T-lymfomů. Americká FDA v roce 2024 zavedla povinné sledování tohoto rizika, které je sice velmi vzácné (v řádu jednotek případů na tisíce léčených), ale vyžaduje další výzkum mechanizmu této mutageneze [56]. Jako bezpečnější alternativa se v preklinickém testování jeví CAR-NK buňky. Tyto přirozené regulátory nádorové transformace vykazují nižší riziko vyvolání syndromu uvolnění cytokinů a teoreticky umožňují přípravu allogenních preparátů, jejichž širšímu využití zatím brání technologické potíže s jejich expanzí a perzistencí v organizmu pacienta [57]. Vedle buněčných terapií se do klinického testování dostávají také trispecifické protilátky. Tyto inovativní molekuly jsou schopné současně vázat nádorový antigen a T-lymfocyt, přičemž třetí vazebné místo typicky slouží ke kostimulaci imunitní buňky, což dále potencuje protinádorovou aktivitu [58].

ZÁVĚR

Mnohočetný myelom se v éře moderní medicíny nachází na prahu zásadního zlomu. Transformace z akutního onemocnění na chronický stav, a u rostoucí části pacientů dokonce i na potenciálně vyléčitelnou chorobu, je výsledkem spojení precizní diagnostiky s inovativní terapií. Zavedení rutinního monitoringu MRD s citlivostí 10^–6 poprvé v historii umožňuje objektivně definovat hloubku léčebné odpovědi a individualizovat terapeutický plán. Přestože skupina pacientů s vysoce rizikovým MM a časnými relapsy stále představuje významnou klinickou výzvu, výsledky studií se čtyřkombinací léků v první linii a nástupem buněčných terapií dávají reálnou naději na dosažení trvalé kontroly nad tímto onemocněním. Budoucnost péče o nemocné s MM tak již nespočívá pouze v prodlužování života, ale směřuje k dosažení „funkčního vyléčení“, které pacientům umožní plnohodnotný návrat do běžného života bez neustálé hrozby progrese.

PODÍL AUTORŮ NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

Si.Š. –⁠ napsání rukopisu

T.R., M.J., L.P., Sa.Š. –⁠ kontrola, revize rukopisu

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a že vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena grantem AZV NW26-03-00001 a interním grantem LF MUNI MUNI/11/PU/1/2025. Dále byla podpořena projektem Národního ústavu pro výzkum rakoviny (Program EXCELES, ID: LX22NPO5102) –⁠ financováno Evropskou unií –⁠ Next Generation EU.