Asciminib – nový lék na chronickou myeloidní leukémii s jiným mechanizmem účinku

Souhrn

Chronická myeloidní leukémie (CML) je dnes poměrně dobře léčitelné onemocnění s výbornými výsledky celkového přežití pacientů, nicméně mnohé léky vykazují dlouhodobou a někdy i poměrně závažnou toxicitu. Tyrosinkinázové inhibitory (TKI) pro terapii CML mají dnes v podstatě obdobný mechanizmus účinku: blokují ABL1 kinázovou doménu fúzního chimérického proteinu BCR:: ABL1 neboli blokují ATP-vazebné místo tyrosinkinázy BCR:: ABL1. Bez fosforylace substrátů ztrácí BCR:: ABL1 většinu svého onkogenního potenciálu. V lidském genomu je ale více než 500 proteinkináz a mnohé z nich mají signifikantní strukturní homologii. Z toho vyplývá, že vytvořit TKI, který bude absolutně specifický pro BCR:: ABL1, je velmi problematické. Samotný ABL1 protein se může vyskytovat v aktivní nebo neaktivní podobě. Podrobnými krystalografickými studiemi bylo zjištěno, že neaktivní, autoinhibiční podoba je způsobená vazbou N-konce ABL1 proteinu s navázanou kyselinou myristovou (tzv. myristoylace) do tzv. myristoylové kapsy ABL1 proteinu. V případě fúzního, chimérického proteinu BCR:: ABL1 N-konec proteinu ABL1 chybí. Chybí tudíž i jeho myristoylace, a tím i autoinhibice. V roce 2006 byl publikován objev nových molekul, inhibujících funkci BCR:: ABL1. Mechanizmus účinku byl jiný než u přímých TKI blokujících katalytické místo. Tyto látky se vázaly do myristoylové kapsy ABL1 proteinu a imitovaly tak vazbu myristoylovaného N-konce proteinu. Jednalo se tedy o tzv. alosterickou inhibici. Dalším vývojem těchto molekul bylo dosaženo finální struktury, zvané ABL001, asciminib. Asciminib se také označuje jako STAMP inhibitor (Specifically Targeting Myristoyl Pocket). Asciminib prokázal vynikající účinnost a nízkou toxicitu v klinických studiích fáze I, II i III a v současné době má oficiální registraci pro všechny linie terapie chronické myeloidní leukémie v chronické fázi. Probíhají mnohé další studie, část i v pediatrii nebo v kombinované terapii. Obecně existuje celá řada mechanizmů, které způsobují rezistenci na TKI, přičemž mnohé z nich se nepochybně mohou uplatňovat i v případě asciminibu. Nejlépe prozkoumané a zdokumentované jsou mutace v BCR:: ABL1, a to nejenom v oblasti myristoylové kapsy (A337T/V, G463D), ale i některé variantní formy BCR:: ABL1 proteinu. Asciminib se zatím jeví jako signifikantní obohacení palety léků používaných k terapii CML. Prokázal výbornou účinnost a snášenlivost ve všech liniích léčby a lékaři i pacienti by nepochybně uvítali, kdyby se mohl stát standardním dostupným preparátem pro každodenní praxi. Jeho pevné místo je také deklarováno v rámci nejnovějších léčebných doporučení pro chronickou myeloidní leukémii Evropské leukemické sítě ELN (European LeukemiaNet).

Klíčová slova:

chronická myeloidní leukemie – asciminib

ÚVOD

Chronická myeloidní leukémie (CML) je dnes poměrně dobře léčitelné onemocnění s výbornými výsledky celkového přežití pacientů, nicméně mnohé léky vykazují dlouhodobou a někdy i poměrně závažnou toxicitu. To se nakonec ukázalo i v rozsáhlé analýze dlouhodobých českých dat, která vycházela z národní databáze CML [1]. Tato analýza zahrnovala celkem 821 nemocných léčených imatinibem (ima) a 163 pacientů léčených nilotinibem (nilo). Soubor nemocných léčených imatinibem byl ještě zvažován ve 3 variantách: imatinib –⁠ všichni nemocní (ima-all), imatinib –⁠ pacienti odpovídající souboru nemocných léčených nilotinibem (propensity score matching, ima-matched) a imatinib –⁠ zbývající nemocní (ima-unmatched). Celkové 5leté přežití pacientů bylo následující: 90,5% u souboru ima-matched, 94,4% u souboru nilo a 86,3% u souboru ima-unmatched (všichni nemocní: p = 0,021; nilo vs. ima-matcheded: rozdíl byl statisticky nevýznamný). Avšak při analýze tzv. disease-specific survival, kdy se bere v potaz pouze úmrtí v důsledku CML, statisticky signifikantní rozdíly zjištěny nebyly.

Nicméně některé standardně používané tyrosinkinázové inhibitory (TKI) mají různé a mnohdy i závažné vedlejší účinky, což vede k tomu, že signifikantní část pacientů musí změnit léčbu. Tak tomu bylo i v této národní studii, kde ima-matched nemocní změnili terapii ve 48,5 % případů a nemocní léčení nilotinibem ve 46,0 %, přičemž u pacientů léčených imatinibem to bylo častěji pro nedostatečný léčebný účinek a u pacientů léčených nilotinibem častěji pro vedlejší účinky. Konkrétně obava z kardiovaskulárních vedlejších účinků nilotinibu vedla také k tomu, že soubor pacientů léčených nilotinibem měl signifikantně nižší věk, pacienti měli lepší ECOG performance status, méně cerebrovaskulárních onemocnění, méně častý výskyt diabetu, hyperlipidémie nebo ischemické choroby srdeční; to nepochybně vysvětluje mírně horší celkové přežití pacientů léčených imatinibem (ima-all, nebo ima-unmatched). Nejenom z této národní české analýzy vyplývá, že vedlejší účinky některých léků jsou pro dlouhodobou toleranci terapie problémem, a proto se stále hledají nové cesty, jak terapii CML optimalizovat.

TKI pro terapii CML mají dnes v podstatě obdobný mechanizmus účinku: blokují ABL kinázovou doménu fúzního chimerického proteinu BCR:: ABL1 neboli blokují ATP-vazebné místo tyrosinkinázy BCR:: ABL1. Bez fosforylace substrátů ztrácí BCR:: ABL1 většinu svého onkogenního potenciálu. V lidském genomu je ale více než 500 proteinkináz a mnohé z nich mají signifikantní strukturní homologii. Z toho vyplývá, že vytvořit TKI, který bude absolutně specifický pro BCR:: ABL1, je velmi problematické. V tab. 1 jsou uvedeny dnes u nás dostupné TKI pro terapii CML, jejich další cíle a hlavní nežádoucí účinky. Je vidět, že některé vedlejší účinky jsou poměrně závažné. Na druhou stranu, jiné cíle mohou být využity terapeuticky, podobně jako choroby s aberací PDGFR (myeloproliferace, hypereozinifilie) či blokace KIT u gastrointestinálních stromálních tumorů. Asciminib se v tomto srovnání jeví jako extrémně selektivní molekula.

ALOSTERICKÉ INHIBITORY

Slovo alosterický bylo poprvé použito v roce 1961 v souvislosti se studiem inhibice enzymů metabolity nebo substráty. Slovo mělo vystihnout diferenci (=alo) ve specificitě dvou vazebných míst pro regulační efektor a pro substrát (stereo = prostor, prostorové uspořádání). Dnes je to chápáno extenzivněji jako nepřímá interakce mezi topograficky různými místy zprostředkovaná konformační změnou proteinové molekuly [2]. Samotný ABL1 protein se může vyskytovat v aktivní nebo neaktivní podobě. Podrobnými krystalografickými studiemi bylo zjištěno, že neaktivní, autoinhibiční podoba je způsobená vazbou N-konce ABL1 proteinu s navázanou kyselinou myristovou (tzv. myristoylace) do tzv. myristoylové kapsy ABL1 proteinu. Myristová kyselina sehrává důležitou roli v organizmu, a to nejen jako zdroj energie, ale i jako součást tzv. myristoylace –⁠ biochemického procesu, při kterém se tato mastná kyselina naváže na některé proteiny a ovlivní tak jejich chování. Tento proces je zásadní pro funkci některých buněčných signálních cest, vč. těch ovlivňujících růst a dělení buněk. V případě fúzního, chimérického proteinu BCR:: ABL1 N-konec proteinu ABL1 chybí. Chybí tudíž i jeho myristoylace a tím i autoinhibice [3].

V roce 2006 byl publikován objev nových molekul, inhibujících funkci BCR:: ABL1, nazvaných GNF-1 a GNF-2. Mechanizmus účinku byl jiný než u přímých TKI blokujících katalytické místo. Tyto látky se vázaly do myristoylové kapsy ABL1 proteinu a imitovaly tak vazbu myristoylovaného N-konce proteinu [4]. Jednalo se tedy o tzv. alosterickou inhibici. Dalším vývojem těchto molekul bylo dosaženo finální struktury, zvané ABL001, asciminib, který je zhruba 100× potentnější než mateřská molekula GNF-2 [5,6]. Asciminib byl extenzivně testován a výsledky se dají shrnout následovně [5]:

• asciminib se váže téměř identicky na ABL1 jako myristoylovaný N-konec proteinu;
• struktury obdobné myristoylovým kapsám ABL1 jsou velmi raritní, aktivita asciminibu nebyla zjištěna u více než 60 kináz, což ukazuje na vysokou selektivitu molekuly;
• asciminib vykazoval in vitro aktivitu proti BCR:: ABL1 pozitivním liniím Ba/F3 a KCL-22;
• asciminib také vykazoval aktivitu v xenograftovém modelu s buňkami KCL-22 a s buňkami pacienta s Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií (ALL);
• asciminib také může být kombinován s nilotinibem a byl prokázán aditivní efekt
• in vitro lze navodit mutace rezistentní na asciminib;
• asciminib měl střední absorpci se zažívacího traktu;
• jsou popisovány také zcela první výsledky klinické studie fáze I a byl popsán první pacient, u něhož se vyvinuly mutace v myristoylové kapse.

Asciminib se také označuje jako STAMP inhibitor (specifically targeting myristoyl pocket). Zjednodušený mechanizmus účinku asciminibu je na obr. 1. Tento přehled se zaměřuje na praktické aspekty účinnosti a toxicity preparátu asciminib se zaměřením na situace, které mohou v České republice nastat vzhledem k úhradovým podmínkám tohoto léku v současnosti nebo v blízké budoucnosti.

KLINICKÁ STUDIE FÁZE I S ASCIMINIBEM

Výsledky této studie byly opakovaně referovány a lze je stručně shrnout následovně [7–9]. Studie zahrnula 141 pacientů, kteří měli relabovanou nebo refrakterní chorobu anebo neakceptovatelnou toxicitu léčby a byli léčeni minimálně 2 různými TKI; pokud měli pacienti mutaci T315I, museli být předléčeni alespoň 1 TKI. U pacientů v chronické fázi bylo dosaženo velké molekulární odpovědi (major molecular response –⁠ MMR) ve 48 %. Jako toxicita se ukazovala elevace lipáz nebo i klinická pankreatitida. Jako uspokojivé dávkování vzhledem k farmakokinetice se ukázalo 2× denně 40 mg nebo 1× denně 80 mg a eliminační poločas byl zhruba 8 h. U pacientů, kteří měli mutaci T315I, bylo použito dávkování 200 mg 2× denně a 62,2 % pacientů dosáhlo BCR:: ABL1 1 % a 48,9 % dosáhlo MMR. Léčebné odpovědi byly vždy vyšší u pacientů, kteří předtím nebyli léčeni ponatinibem (MMR 34,6 vs. 68,4 %).

STUDIE ASCEMBL, ASCIMINIB VS. BOSUTINIB U PŘEDLÉČENÝCH NEMOCNÝCH

O této studii bylo opakovaně referováno [10,11] a my zde uvedeme poslední data [12]. Jednalo se o randomizovanou studii fáze III pro pacienty s chronickou fází CML a s nejméně 2 předchozími liniemi léčby. Pacienti trpěli buď selháním léčby, nebo závažnou intolerancí. Nemocní byli randomizováni mezi asciminib 40 mg 2× denně (n = 156) nebo bosutinib 500 mg 1× denně (n = 76). Terapii asciminibem nakonec ukončilo 50,3 % nemocných, ale bosutinib ukončilo 89,5 % nemocných, a to dominantně pro nedostatečnou účinnost. Na grafu 1 je vidět MMR po 156 týdnech léčby a je naprosto evidentní, že asciminib vykazoval dramatický lepších výsledků než bosutinib.

STUDIE FÁZE II ASCEND (ASCIMINIB EVALUATION IN NEWLY DIAGNOSED CML)

Tato studie zahrnula 101 nemocných, přičemž pacienti zahájili léčbu asciminibem v dávce 40 mg 2×. Pacienti se selháním léčby, definovaným jako hladina BCR:: ABL1 > 10 % ve 3 nebo 6 měsících nebo > 1 % ve 12 nebo 18 měsících, měli dostat k asciminibu navíc imatinib, nilotinib nebo dasatinib. Pacienti se suboptimální odpovědí, definovanou jako hladina BCR:: ABL1 1–10 % v 6 měsících, > 0,1–1 % ve 12 měsících nebo > 0,01–1 % v 18 měsících, měli mít dávku asciminibu zvýšenou na 80 mg 2× denně. Při mediánu sledování 21 měsíců (rozmezí 0–36) pokračuje v léčbě asciminibem 82 ze 101 pacientů. Nejčastějšími důvody ukončení léčby byly nežádoucí účinky (6 %), ztráta odpovědi (4 %) a odvolání souhlasu (5 %). Nebyla zaznamenána žádná úmrtí; u jednoho pacienta se vyvinula lymfoidní blastická krize. Časná molekulární odpověď (BCR:: ABL1 ≤ 10 % ve 3 měsících) byla dosažena u 93 % pacientů a velká molekulární odpověď do 12 měsíců byla dosažena u 79 % pacientů. Asciminib podávaný v první linii léčby chronické fáze CML vedl k vysoké míře molekulární odpovědi, výborné toleranci a nízké míře ukončení léčby pro toxicitu. Přidání jiných TKI nebo navýšení dávky asciminibu nakonec ani nemohlo být vyhodnoceno pro minimální počet nemocných, kteří splnili původní vstupní kritéria studie [13].

Na podkladě všech těchto vynikajících výsledků s asciminibem byla připravena rozsáhlá studie s asciminibem v 1. linii.

ASCIMINIB V 1. LINII TERAPIE CML, RANDOMIZOVANÁ STUDIE ASC4FIRST

Toto byla zásadní registrační studie, a proto se na její výsledky podíváme podrobněji [14,15]. Asciminib dostalo celkem 201 nemocných a jiný TKI 204 pacientů, z toho imatinib 102 a TKI 2. generace (2G TKI) také 102 pacientů: nilotinib 49, dasatinib 42 a bosutinib 11. Asciminib byl porovnáván jak oproti skupině všech dalších TKI, tak oproti samostatné skupině s imatinibem, nebo 2G TKI.

K datu analýzy zůstávalo na léčbě asciminibem 164 pacientů (81,6 %), imatinibem 53 pacientů (52,0 %) a 2G TKI 70 pacientů (68,6 %); léčbu ukončilo 36 (17,9 %), 47 (46,1 %) a 31 pacientů (30,4 %). Dvěma hlavními důvody ukončení léčby u pacientů léčených asciminibem, imatinibem a 2G TKI byly nedostatečný terapeutický účinek (9,5 %; 28,4 % a 12,7 %) a nežádoucí účinky (6,0 %; 12,7 % a 12,7 %). Mezi pacienty léčenými asciminibem, imatinibem a 2G TKI došlo k progresi do akcelerované nebo blastické fáze u 2 (1,0 %), 3 (2,9 %) a 1 pacienta (1,0 %).

V 96. týdnu zůstávala míra dosažení MMR statisticky signifikantně vyšší při léčbě asciminibem (74,1 %) ve srovnání se všemi TKI (52,0 %); rozdíl v míře odpovědi po úpravě podle TKI zvoleného před randomizací a rizikových skupin ELTS na začátku léčby činil 22,4 %. Míra MMR zůstala rovněž signifikantně vyšší při léčbě asciminibem (76,2 %) oproti imatinibu (47,1 %); rozdíl po úpravě podle rizikových skupin ELTS na začátku léčby činil 29,7 %. Míra MMR byla numericky vyšší při léčbě asciminibem (72,0 %) než při léčbě TKI druhé generace (56,9 %). Studie však nebyla navržena tak, aby formálně potvrdila statistickou významnost tohoto sekundárního cílového ukazatele účinnosti (graf 2).

Míra dosažení MMR v 96. týdnu byla konzistentně vyšší při léčbě asciminibem ve srovnání se všemi TKI i ve srovnání s imatinibem napříč všemi hodnocenými demografickými a prognostickými podskupinami a byla vyšší při léčbě asciminibem oproti 2G TKI ve většině demografických a prognostických podskupin.

Sekundární cílové ukazatele účinnosti, tedy míry hlubší molekulární odpovědi MR4 a MR4,5, byly v 96. týdnu vyšší při léčbě asciminibem (48,8 a 30,9 %) ve srovnání se všemi TKI (27,5 a 17,7 %), dále vyšší při léčbě asciminibem (52,5 a 35,6 %) ve srovnání s imatinibem (23,5 a 11,8 %) a také vyšší při léčbě asciminibem (45,0 a 26,0 %) ve srovnání s TKI druhé generace (31,4 a 23,5 %) v 96. týdnu.

Pravděpodobnost přežití bez příhody (event-free survival) byla vyšší při léčbě asciminibem ve srovnání s TKI. Podíl pacientů, u nichž došlo k příhodě, činil 14,4 % při léčbě asciminibem a 29,4 % při léčbě TKI; 16,8 a 35,3 % při léčbě asciminibem a imatinibem; a 12,0 a 23,5 % při léčbě asciminibem a 2G TKI.

Mutace BCR:: ABL1 vzniklé po zahájení léčby, detekované pomocí sekvenování nové generace, byly zaznamenány u 10 pacientů (5,0 %) léčených asciminibem a u 7 pacientů (3,4 %) léčených TKI. Patřily mezi ně mutace A433D (n = 2) a A337V/V506M, A337T/A344P/P465Q/I502N, A337T/V506M, L340Q, A337T, A337T/L340Q, A337T/F497L, A337V (po jednom případu) u pacientů léčených asciminibem a dále L248V/E255V/G250E, F317L, L248V/E450G a E459K (po jednom případu) u pacientů léčených imatinibem, a Y253H (n = 3) u pacientů léčených nilotinibem. Mutace pozorované při léčbě asciminibem a TKI se obecně nacházely v blízkosti jejich odlišných vazebných míst: většina mutací pozorovaných při léčbě asciminibem byla v oblasti myristoylové kapsy nebo v její blízkosti, zatímco mutace u TKI byly v oblasti ATP-vazebné domény nebo v její blízkosti.

Frekvence nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby byla u asciminibu, imatinibu a 2G TKI 5,0; 13,1 a 12,7 %. Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 vedoucí k ukončení léčby zahrnovaly při léčbě asciminibem zvýšení lipázy, trombocytopenii, cévní mozkovou příhodu, hepatotoxicitu, neuralgii, neutropenii a pankreatitidu (každý 0,5 %). Podíl pacientů s redukcí dávky nebo přerušením léčby činil při léčbě asciminibem 18,5 a 46,5 %, při léčbě imatinibem 23,2 a 47,5 % a při léčbě TKI druhé generace 54,9 a 63,7 %.

Výsledky těchto studií vedly k současné schválené indikaci asciminibu, která zní: Scemblix je indikován k léčbě dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (Ph+ CML-CP).

DALŠÍ STUDIE S ASCIMINIBEM

Vedle výše uvedených klíčových studií existuje celá řada dalších studií s asciminibem, mnohé ale zatím nebyly publikovány jako články a předběžná data jsou k dispozici ve formě abstrakt. Přehled těchto studií a jejich základní charakteristiky jsou rozebrány v tomto článku a v tab. 2.

REZISTENCE NA ASCIMINIB

Obecně existuje celá řada mechanizmů, které způsobují rezistenci na TKI, a mnohé z nich se nepochybně mohou uplatňovat i v případě asciminibu. Nejlépe prozkoumané a zdokumentované jsou mutace v BCR:: ABL1 nebo, jak se tato situace také někdy nazývá, jednonukleotidové varianty. I zde je zatím mnoho nejasného; původně se předpokládalo, že jediné významné mutace budou ty, které budou omezovat vazbu asciminib do myristoylové kapsy (A337T/V, G463D), nicméně recentní data ukázala, že situace je daleko komplikovanější. I mutace v jiných oblastech pravděpodobně způsobují určité konformační změny BCR:: ABL1 a modifikují účinnost asciminibu. In vitro data také nelze mechanicky přenést do klinické situace a v případě evidence jakékoli mutace je vždy potřeba vzít v potaz publikovaná data, ale i klinickou odpověď pacienta na terapii.

V následujícím přehledu jsou uvedeny jednonukleotidové varianty, které mohou mít vztah k rezistenci vůči asciminibu. Tento přehled byl vytvořen na podkladě vícero publikovaných prací na toto téma [19–23]:

Y115N, M244V, L248V, G250E, Q252H, Y253H, E255K, E255V, V299L, T315I, F3 17L, A337T, A337V, V338A, A340Q, A344P, E355G, F359I, F359V, F359C, L387V, A433D, E459K, G463D/S, P465S/Q, V468F, F486S, F497L, I502N, V506L, V506M,

U těchto mutací není doporučeno podávání asciminibu [24]: A337V/T, L340Q, A344P, A433D, G463D/S, P465S/Q, V468F, F497L, I502L/N, V506L/M. Rezistenci na asciminib způsobuje i atypický transkript s chybějícím ABL1 exonem a2 jako e13a3 nebo e14a3 [25, 26]. Obecně bylo v jedné studii prokázáno, že pacienti, kteří měli před nasazením asciminibu nějakou mutaci, vykazovali statisticky nižší léčebnou odpověď [19].

Je ale potřeba zdůraznit, že mnohá data vycházejí ze studií s pacienty, kteří byli významně předléčení. Z registrační studie s asciminibem v první linii vyplynulo, že mutace jsou poměrně zřídkavé a tato situaci byla již podrobně rozvedena výše v diskuzi o studii ASC4FIRST.

ZÁVĚR

Asciminib se zatím jeví jako signifikantní obohacení palety léků používané k terapii chronické myeloidní leukémie. Prokázal výbornou účinnost a snášenlivost ve všech liniích léčby a lékaři i pacienti by nepochybně uvítali, kdyby se mohl stát standardním dostupným preparátem pro každodenní praxi. Jeho pevné místo je také deklarováno v rámci nejnovějších léčebných doporučení pro chronickou myeloidní leukémii Evropské leukemické sítě ELN (European LeukemiaNet) [24].

PROHLÁŠENÍ O KONFLIKTU ZÁJMŮ

Tato práce nemá žádný přímý konflikt zájmů. Autor ale obdržel podporu pro výzkum a pracovní cesty od společnosti Novartis.