Generační změna terapie klasického Hodgkinova lymfomu

Souhrn

Klasický Hodgkinův lymfom (cHL) je v moderní hematoonkologii často vnímán jako příběh úspěchu, a to zejména u pacientů mladších 60 let, kde současné léčebné postupy umožňují vyléčení u přibližně 80–90 % nemocných v závislosti na klinickém stádiu. Tento pokrok je výsledkem dlouhodobého výzkumu a zavedení účinných kombinací chemoterapie a radioterapie. Za touto statistikou se však skrývají významné výzvy: akutní i pozdní toxicita standardní léčby a omezené možnosti efektivní terapie pro starší pacienty či nemocné s relabujícím/refrakterním (R/R) průběhem. Klasický HL tak zůstává dynamickým polem vývoje, kde hledání rovnováhy mezi účinností a tolerancí léčby pokračuje. V posledních letech jsme svědky zásadní generační změny v terapeutickém přístupu k léčbě tohoto typu lymfomu, která je poháněna rozvojem cílené léčby a imunoterapie. Nové léky, jako jsou imunokonjugát (brentuximab vedotin) a inhibitory kontrolních bodů imunity (tzv. immune checkpoint inhibitors –⁠ nivolumab, pembrolizumab), změnily léčebné paradigma zejména ve 3. a vyšší linii léčby a postupně v současné době nově nacházejí své místo i v 1. a 2. linii. Tento posun přináší nejen nové možnosti pro zvýšení účinnosti terapie především u starších nemocných a u R/R formy nemoci, ale také potenciál pro snížení toxicity a zlepšení kvality života mladších pacientů. Cílem tohoto sdělení je shrnout současné poznatky o implementaci inovativních přístupů do 1. a 2. linie léčby cHL a diskutovat jejich dopad na klinickou praxi v kontextu měnícího se terapeutického paradigmatu v rámci moderní personalizované medicíny v českých podmínkách.

Klíčová slova:

léčba – prognóza – nové léky – klasický Hodgkinův lymfom

ÚVOD

Klasický Hodgkinův lymfom (cHL) je maligní B –⁠ buněčné lymfoproliferativní onemocnění. Charakteristickým histopatologickým rysem je přítomnost tzv. Reedové-Sternbergových buněk, které představují transformované B-buňky, které prošly germinálním centrem, ale mají porušenou expresi typických B-buněčných markerů (CD20). Klonální buněčná populace tvoří pouze malou část nádorové masy –⁠ většinu infiltrace představují reaktivní buňky mikroprostředí, což odráží charakteristickou interakci mezi nádorovými buňkami a imunitním systémem, která je klíčová pro biologii a léčbu cHL [1]. Mezi faktory, které jsou s tímto typem lymfomu prokazatelně spojeny, patří genetická zátěž, expozice virům s abnormální imunitní odpovědí (virus Epstein-Barrové –⁠ EBV) a imunosuprese [2–4]. Infekce EBV je detekována u přibližně 30–50 % případů a je spojena s horší prognózou zejména u starších pacientů [4]. Výskyt HL převažuje u mužů (1,3 : 1). Prevalence HL setrvale narůstá, počet žijících osob vzrostl v roce 2021 o 2,2 %. Věkové složení pacientů je charakteristické dvěma vrcholy výskytu (25–44 a 60–69 let). V období 2017–2021 byl v ČR střední věk nově diagnostikovaných nemocných 44 let, 50 % pacientů bylo ve věku 30–64 let. V posledních letech se léčba tohoto typu lymfomu výrazně mění [5]. Tradiční chemoterapie (CHT) a radioterapie (RT), které dříve zajišťovaly vysokou míru vyléčení, jsou stále častěji kombinovány s moderními cílenými přístupy a imunoterapií. Tyto změny vycházejí z lepšího porozumění biologie onemocnění a snahy o omezení akutní i pozdní toxicity, zároveň usilují o vyšší účinnost a lepší snášenlivost u relaps/refrakterní (R/R) formy lymfomu a u starších pacientů.

VSTUPNÍ VYŠETŘENÍ A RIZIKOVÉ FAKTORY

Správné vstupní vyšetření a přesné určení klinického stádia (KS) představují klíčový krok pro volbu adekvátní léčby, nicméně v současné době při stanovení diagnózy dosud nedokážeme spolehlivě určit, kteří pacienti na léčbu budou odpovídat a u kterých dojde k jejímu selhání. Základním vyšetřením pro určení KS je PET/CT, které přesně určí rozsah lymfomu i případné postižení kostní dřeně (KD) a tím nahrazuje nutnost její biopsie [6,7]. Standardní vstupní vyšetření dále zahrnuje vyšetření krve –⁠ krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů, sedimentaci erytrocytů (FW), vyšetření renálních a jaterních funkcí, CRP, testování na HIV a hepatitidy B/C a event. vyšetření PCR EBV z krve. Před zahájením terapie se posuzují kardiální a plicní funkce vzhledem k možné toxicitě CHT. U mladších pacientů je vhodné zvážit kryokonzervaci spermatu u mužů a farmakologickou ochranu gonád u žen s cílem minimalizovat ztrátu plodnosti v důsledku léčby.

V ČR se určuje KS a rizikové faktory (RF) dle Německé studijní skupiny pro HL (German Hodgkin Study Group –⁠ GHSG). K RF patří masivní mediastinální tumor (MMT) nebo bulk ≥ 10 cm, extranodální postižení (EN), vysoká sedimentace (FW; u B symptomů > 30/h, bez B symptomů > 50/h) a postižení ≥ 3 oblastí lymfatických uzlin. GHSG definuje 3 terapeutické skupiny: časné (časné příznivé), intermediární (časné nepříznivé) a pokročilé stádium (tab. 1) [8].

Mezinárodní prognostický index IPS (International Prognostic Score) je nástrojem pro stratifikaci rizika pacientů s pokročilým cHL [9]. Na základě 7 faktorů (věk, pohlaví, klinické stádium, hodnota hemoglobinu, počet lymfocytů a leukocytů, hodnota albuminu) umožňuje predikci přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS). Vyšetření biomarkerů (thymus and activation-regulated chemokine –⁠ TARC, volná cirkulující DNA) a role měření celkového objemu nádorové tkáně s metabolickou aktivitou (total metabolic tumor volume –⁠ TMTV) pomocí PET/CT jsou důležitým tématem v oblasti vývoje personalizované terapie a jejich význam se vyhodnocuje v rámci prospektivních studií, ale standardně se v praxi zatím nevyužívají [10–19].

V budoucnu by měly pomáhat lépe stratifikovat pacienty do rizikových skupin. V současné době se v ČR vyhodnocuje grantový projekt zaměřený na význam cirkulující nádorové DNA pro biologii cHL při diagnóze, v průběhu / na konci léčby a v době relapsu/progrese.

SOUČASNÉ TRENDY V LÉČBĚ

V ČR se léčba většinou řídí doporučeními GHSG, která na základě rozsáhlých klinických studií a dlouholetých zkušeností stanovuje moderní léčebné postupy. Hlavním cílem GHSG je maximalizovat léčebný efekt a zároveň minimalizovat pozdní nežádoucí účinky terapie. Ve studiích HD9 a HD12 byl u pacientů s pokročilým stádiem zaveden intenzivnější režim eskalovaný (e) BEACOPP (bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison), který oproti režimu ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) přinesl lepší kontrolu onemocnění, ale byl spojen s vyšší toxicitou [20,21]. Následné studie HD15 a HD18 pak využily průběžná PET/CT vyšetření (tzv. interim PET/CT, iPET) k individualizaci léčby, což umožnilo snížit toxicitu léčby bez ztráty její účinnosti [22,23]. U pacientů s časným stádiem a příznivým rizikem je standardním režimem nadále ABVD [24].

U mladých pacientů je léčba obecně dobře tolerována, nicméně právě po intenzivních režimech typu eBEACOPP se může objevit nezanedbatelná akutní toxicita [25,26]. Vzhledem k dlouhodobému přežití u mladých nemocných představuje hlavní problém zejména pozdní toxicita –⁠ sekundární malignity, kardiovaskulární komplikace, plicní postižení, neuropatie, endokrinní poruchy či infertilita [27–33]. Naproti tomu u starších nemocných dominuje akutní toxicita během léčby, která je zhoršená přítomností komorbidit a často vede k nutnosti redukce dávek či vynechání některých cytostatik, což se může projevit sníženou účinností terapie [34,35]. Pozdní následky se u této skupiny uplatňují méně výrazně vzhledem ke kratší očekávané době přežití.

Díky CHT, případně v kombinaci s RT, je dnes možné vyléčit > 90 % pacientů v časném stádiu a 85–90 % v pokročilém stádiu < 60 let [24,25,36,37]. Dle studií GHSG (HD10, HD17, HD18 studie) je 10leté PFS a OS u časných stádií (≤ 75 let) 87 % a 94 %, 5leté PFS a OS u časných nepříznivých (intermediárních) stádií (≤ 60 let) 95,1 %, resp. 98,6 %, a u pokročilých stádií (≤ 60 let) 93 % a 98,1 % [24,25,37]. Naopak u starších pacientů (> 60 let) jsou výsledky horší, s častějšími relapsy a mortalitou kolem 35 % [38,39]. GHSG prezentovala u této skupiny nemocných 5leté OS 65 % (HR = 3,9) a podobné výsledky ukázala i česká analýza z roku 2020 (5leté PFS a OS 65,7 %, resp. 70,5 %) [40,41].

Ačkoli by se mohlo zdát, že léčba u mladších nemocných dosáhla svého vrcholu, v posledních letech prošla zásadní proměnou díky hlubšímu porozumění biologie tohoto onemocnění. Aktuální trendy se dále zaměřují na integraci cílených léčiv a imunoterapii, jako jsou brentuximab vedotin (BV; proti antigenu CD30) nebo inhibitory kontrolních bodů (nivolumab, pembrolizumab; blokace interakce mezi receptorem PD-1 [programmed cell death protein] na T-lymfocytech a ligandem programované buněčné smrti PD-L1/PD-L2 [programmed cell death ligand] na lymfomových buňkách) s cílem dále zlepšit účinnost a snížit pozdní následky konvenční CHT a RT [42–44]. Brentuximab vedotin cíleně ničí nádorové buňky, nivolumab (N) a pembrolizumab obnovují imunitní odpověď. Tyto léky se osvědčily v monoterapii ve 3. a vyšší linii léčby, kde jsou současným zavedeným léčebným standardem a postupně se zavádějí v kombinaci s CHT i do časnějších linií léčby [26,43–47]. PET-adaptovaná léčba navíc umožňuje přizpůsobit intenzitu terapie podle časné odpovědi. Kombinace CHT a cílené léčby/imunoterapie v 1. i 2. linii již v současné době nahrazují některé dosavadní protokoly a začínají se testovat v 1. linii léčby i režimy bez cytostatik (tzv. chemo-free režimy).

ČASNÉ STÁDIUM CHL

Časné (časné příznivé) stádium

V tomto stádiu se nejčastěji nacházejí mladší nemocní (20–40 let). Prognóza je obecně velmi dobrá. Role RT v léčbě časného stádia je i nadále předmětem intenzivních odborných debat. Před zavedením PET vyšetření studie GHSG HD10 stanovila jako optimální léčbu 2 cykly chemoterapie ABVD následovanou RT na postižená místa (involved field –⁠ IFRT) v dávce 20 Gy, přičemž dosažené 10leté PFS činilo 87 % [24]. Studie GHSG HD13 ukázala, že u časných příznivých stádií nelze bezpečně redukovat počet cytostatik v režimu ABVD, protože to vedlo k horším výsledkům [48]. Použití časného PET v průběhu terapie k rozhodování o potřebě RT po CHT bylo testováno ve třech klíčových studiích: UK-NCRI RAPID, EORTC/LYSA/FIL H10 a GHSG HD16 [36,49–51]. V těchto studiích měli pacienti s iPET negativním výsledkem lepší PFS než iPET pozitivní pacienti. Ve všech třech studiích se konzistentně potvrdilo, že iPET pozitivní pacienti mají vyšší riziko relapsu než pacienti s PET negativitou. Všechny tři studie prokázaly výhodu RT ve smyslu lepšího PFS o 7–12 %, bez rozdílu v celkovém přežití [36,49–51]. Ukázalo se, že u pacientů s časným stádiem ve studii H10 vedlo vynechání RT u PET negativních nemocných ke snížení 5letého PFS z 99 % na 87,1 %. Výsledkem ve studii H10 bylo výrazně vyšší riziko relapsu u nemocných bez RT a studie musela být předčasně ukončena [50]. Cílem studie HD16 bylo ověřit, zda je možné u pacientů s negativním iPET (po 2 cyklech ABVD) vynechat následnou RT a tím snížit riziko pozdní toxicity. U pacientů s iPET-negativitou byla randomizace ke sledování nebo k RT (20 Gy). Pětileté PFS bylo vyšší při zachování RT (93,4 vs. 86,1 %) a ukázalo se, že i přes negativní iPET2 RT významně přispívá k dlouhodobé kontrole onemocnění a její vynechání je spojeno s vyšším rizikem relapsu [49].

Přes jasnou superioritu kombinované modality (CHT a RT) z hlediska rizika relapsu může vynechání RT přinést některým pacientům dlouhodobé výhody, které se liší dle věku, pohlaví a lokalizace onemocnění. Jakékoli rozhodnutí o vynechání RT by tak mělo být včas konzultováno s radiačním onkologem, aby bylo možné zvážit rizika vs. přínosy. Pokud je RT vynechána u iPET negativních pacientů, je vhodné podat celkem 3–4 cykly režimu ABVD. Ve studii H10 byla u pacientů s časným a intermediárním stádiem s pozitivitou iPET vyšetření léčba intenzifikována na eBEACOPP s následnou RT. Výsledky ukázaly signifikantní zvýšení 5letého PFS z 77,4 % na 90,6 % a OS z 89,3 % na 96 % v ramenu s eskalací (OS p = 0,062), přestože se objevilo více časné toxicity. Studie H10 tedy poskytla důkaz, že u pacientů s časným stádiem, kteří nedosáhnou negativního iPET po ABVD, je intenzifikace CHT přínosná [50]. Studie pro časné stádium a studie zkoumající možnost deeskalace léčby s cílem omezit RT integrací nových léčiv jsou uvedeny v tab. 2. Současné přístupy k léčbě jsou shrnuty v tab. 3.

Časné nepříznivé (intermediární) stádium (< 60 let)

Intermediární stádium HL, označované i jako časné nepříznivé stádium, představuje skupinu pacientů s lokalizovaným onemocněním (stádia I–II), kteří ale mají RF, jež zvyšují pravděpodobnost relapsu. Mezi tyto faktory patří MMT, zvýšená sedimentace, postižení ≥ 3 lymfatických oblastí a EN postižení. Výjimku tvoří pacienti s KS IIB, s MMT a/nebo EN postižením, kteří se terapeuticky řadí k pokročilým stádiím. Pacienti s intermediárním stádiem vyžadují intenzivnější terapeutický přístup ve srovnání s nemocnými s časným příznivým stádiem. Historicky byla standardem léčba kombinací 4 cyklů ABVD a IFRT 30 Gy podle studie HD 11 [24,52]. Randomizovaná studie HD14 kombinovala intenzivnější režim eBEACOPP s ABVD a RT a zlepšilo se 5leté PFS v experimentálním rameni [53]. Desetiletá data potvrzují benefit této eskalace CHT (10leté PFS 91,2 vs. 85,6 %; p = 0,0001) [54]. Studie GHSG HD17 byla klíčová pro změnu přístupu k léčbě intermediárního stádia, zejména pokud jde o vynechání RT u pacientů s negativním PET po 4 cyklech terapie. Výsledky ukázaly, že u pacientů s PET negativitou po 2 cyklech eBEACOPP a 2 cyklech ABVD bez RT bylo 5leté PFS srovnatelné se stejnou léčbou v kombinaci s RT. Rozdíl v OS mezi oběma skupinami byl minimální, což naznačuje, že vynechání RT nemělo negativní dopad na dlouhodobé přežití pacientů. Tato studie tedy prokázala, že u chemosenzitivních pacientů je možné vypustit RT bez významného snížení účinnosti léčby [37]. Dle studie EORTC/FIL/H10 lze alternativně eskalovat léčbu po režimu ABVD při iPET2 pozitivitě na eBEACOPP v kombinaci s RT [50]. Dle německé randomizované studie fáze II NIVAHL lze v 1. linii léčby použít kombinaci režimu AVD (adriamycin, vinblastin, dakarbazin) a nivolumabu v konkomitantním nebo sekvenčním podání s následnou RT s dosažením CR 83 % a 84 % a dlouhodobým 3letým PFS (pro všechny pacienty 99 %, v konkomitantní skupině 100 % a v sekvenční skupině 98 %). Tato léčba ale nemá v ČR úhradu zdravotní pojišťovny (ZP) [45,47]. Studie pro intermediární stádia a studie zkoumající možnost deeskalace léčby integrací nových léčiv jsou uvedeny v tab. 2. Současné přístupy k léčbě 1. linie jsou shrnuty v tab. 3.

Aktuální trendy v léčbě časného a intermediárního stádia

Zahrnují přístup s úpravou léčby dle PET vyšetření, jenž umožňuje modifikovat intenzitu terapie na základě časné léčebné odpovědi zejména ve vztahu k indikaci RT, a také začlenění nových cílených přípravků s cílem redukovat nutnost CHT a RT.

Studie SGN 35-027 (Part C) zkoumá v 1. linii léčby účinnost a bezpečnost kombinace BV s nivolumabem s deeskalací CHT (pouze AD –⁠ adriamycin, dakarbazin) s cílem dosáhnout vysoké míry remise a snížení potřeby CHT a RT u nemocných s KS I a II bez MMT [55]. Výsledky této studie jsou zatím slibné, ale krátký medián sledování neumožňuje posoudit dlouhodobou účinnost a pozdní toxicitu. Vzhledem k malé, selektované populaci mladších pacientů (n = 154) nelze tyto závěry bez dalšího ověřování zobecnit na širší populaci časných stádií HL, zejména na starší či komorbidní nemocné.

Studie RADAR zkoumá začlenění BV v průběhu 1. linie léčby u nemocných s KS I a IIA stádiem bez MMT a testuje režim BV-AVD s PET řízenou terapií s otázkou úpravy nebo vynechání RT u iPET negativních nemocných [56].

AHOD 2131 je randomizovaná studie fáze III hodnotící PET řízenou léčbu u pacientů s časným příznivým a intermediárním stádiem, kdy po 2 cyklech ABVD u PET2 negativních nemocných je testována kombinace BV-nivolumab s cílem redukce RT, zatímco PET2 pozitivní nemocní přecházejí na intenzivnější režim (eBEACOPP s RT). Studie sleduje možnost snížení intenzity CHT a RT, výsledky zatím nejsou k dispozici [57].

Abramson a kol. testovali v 1. linii léčby režim BV-AVD s cílem vynechat RT u pacientů s „non-bulky“ časným/intermediárním stádiem. Léčba 4× BV-AVD vedla k dosažení kompletní remise (CR) v 91,2 % případů a 3leté PFS a OS byly 94 % a 97 %. Vysoká míra toxicity grade 3 a 4 (neutropenie 62 %, febrilní neutropenie 35 % a periferní senzorická neuropatie 24 %) však byla u této skupiny nízce rizikových pacientů hodnocena jako neakceptovatelná [58]. Naopak režim BV-AD (4–6 cyklů) u následné kohorty nemocných prokázal vysokou účinnost (CR 97 %, 5leté PFS 91 %) při výrazně příznivějším bezpečnostním profilu [59]. Tento režim se jeví jako potenciálně vhodná alternativa k BV-AVD, zejména pro pacienty s intermediárním stádiem.

Kumar et al. v podobné studii hodnotili účinnost a bezpečnost kombinace BV-AVD u nově diagnostikovaných pacientů s časným nepříznivým (intermediárním) stádiem vč. „bulky“ postižení. Pacienti dostali 4 cykly BV-AVD a následně byla aplikace RT řízena výsledkem PET/CT po 4. cyklu. PET-negativní pacienti byli zařazeni do 4 kohort s různou intenzitou RT, vč. kohorty bez RT (kohorta 4). PET-4 negativity bylo dosaženo u 83–93 % pacientů napříč kohortami, 2leté PFS bylo 90–97 % a OS 99 %. Léčba byla dobře tolerována, nejčastější toxicitou byla periferní neuropatie (54 %) a neutropenie (44 %), většinou nízkého stupně. Ačkoli byla neutropenie častá, výskyt febrilní neutropenie byl nízký (8 %) –⁠ podle protokolu všichni pacienti povinně dostávali podporu růstovým faktorem (granulocyte colony-stimulating factor –⁠ G-CSF). Výsledky ukazují, že BV-AVD je účinný režim umožňující u části pacientů bezpečně snížit nebo vynechat RT bez ztráty léčebného efektu [60].

Probíhající klinické studie testují u různého rizika HL vč. časného a intermediárního stádia kombinace antiPD-1 terapie (nivolumab a pembrolizumab) s chemoterapií AVD či sekvenční podání antiPD-1 terapie před AVD v kombinací s/bez RT. Tyto režimy se jeví jako perspektivní, zejména u rizikových pacientů v intermediárním stádiu, u nichž by mohly přinést vyšší léčebnou účinnost při zachování nízké toxicity [47,61,62].

Možností vyléčení časných stádií bez CHT se zabývají 2 plánované PET řízené studie GHSG HD19 pro časné příznivé stádium a HD20 pro časné nepříznivé (intermediární) stádium (studie INDIE) [63].

POKROČILÉ STÁDIUM (< 60 LET)

Léčba pokročilého stádia představuje dlouhodobou výzvu spočívající v nutnosti dosažení trvalé remise při současném omezení pozdní toxicity léčby. Standardem léčby u nemocných do 55–60 let byl po desetiletí režim eBEACOPP. Výhodou této intenzivní terapie je vysoká míra CR, delší PFS oproti režimu ABVD a vynikající dlouhodobé přežití, nevýhodou je ale průvodní akutní/pozdní toxicita. Německá skupina ve svých dalších studiích prokázala možnost snížení z 8 na 4 cykly u pacientů, kteří po 2 cyklech eBEACOPP dosáhli PET negativity a vynechání RT u PET negativních nemocných po skončení CHT [21–23,25]. Multicentrická randomizovaná otevřená studie fáze III-GHSG HD 21 srovnávala režim eBEACOPP s režimem BrECADD [26]. Režim BrECADD je modifikovaný eBEACOPP, ve kterém jsou bleomycin a vinkristin nahrazeny BV, dávky etoposidu a adriamycinu jsou upraveny, cyklofosfamid zůstává beze změn, prednison je nahrazen dexamethasonem a ke snížení gonadální toxicity je prokarbazin nahrazen dakarbazinem [26,64]. Studie HD 21 byla koncipována jako léčba upravená dle iPET po 2 cyklech: pacienti s negativním iPET (po 2 cyklech) byli léčeni menším počtem cyklů (4 vs. 6). Výsledky ukázaly, že režim BrECADD prokázal lepší účinnost oproti eBEACOPP –⁠ 4leté PFS bylo 94,3 vs. 90,9 % (HR 0,66; p = 0,035), obdobné výsledky byly zaznamenány i u podskupin bez ohledu na výsledek iPET po 2 cyklech. Čtyřleté PFS u pacientů léčených režimem BrECADD bylo 96,8 % (95 % CI 95,0–98,5) u pacientů s iPET2 negativitou a 90,3 % (95 % CI 86,6–94,3) s iPET2 pozitivitou. Režim BrECADD je podstatně lépe tolerován než eBEACOPP –⁠ o 20 % více nemocných dokončilo terapii v plných dávkách oproti pacientům léčeným eBEACOPP. Závažná nehematologická toxicita byla u obou režimů srovnatelná (BrECADD 19 % vs. eBEACOPP 17 %), u režimu BrECADD došlo ke snížení hematologické toxicity (min. 1× transfuze 52 vs. 24 %, min. 1× substituce trombocytů 34 % vs. 17 %). Nižší výskyt periferní neuropatie byl pozorován v rameni s režimem BrECADD oproti eBEACOPP (39 vs. 49 %, grade 2 6 vs. 14 %, grade 3 1 % a 2 %) [26].

U režimu BrECADD byla zaznamenána výrazně vyšší míra obnovy gonadální funkce (dle parametru folikulostimulačního hormonu) po 4 letech ve srovnání s eBEACOPP (95,3 % ve skupině BrECADD vs. 73,3 % ve skupině eBEACOPP; HR 1,69 [95% CI 1,34–2,14] u žen; 85,6 % vs. 39,7 %, HR 3,28 [2,51–4,30] u mužů). Studie tak potvrdila lepší účinnost režimu BrECADD při současném zlepšení bezpečnostního profilu, což má zásadní význam zejména pro mladší pacienty [65].

Zcela novým směrem se vydala americká randomizovaná studie fáze III S1826, která porovnávala účinnost a bezpečnost kombinace nivolumabu s AVD (N-AVD) oproti režimu BV v kombinaci s AVD v 1. linii u pacientů ve stádiu III/IV [46]. Režim BV-AVD byl dosud standardní léčbou v USA pro pacienty s pokročilým stádiem na základě výsledků randomizované studie fáze III ECHELON-1 [66]. Sedmiletá data studie ECHELON-1 ukázala pokračující signifikantní benefit PFS a OS pro režim BV [67].

Studie S1826 zahrnovala adolescenty, dospělé, vč. nemocných ≥ 60 let a prokázala významně lepší 2leté PFS režimu N-AVD oproti režimu BV-AVD: 92 % (95% CI 89–94) vs. 83 % (95% CI 79–86); HR 0,45 (95% CI 0,30–0,65); p < 0,001 [46]. Zajímavé je, že zlepšení bylo konzistentní napříč podskupinami, vč. pacientů se špatnou prognózou. Režim N-AVD tak zlepšuje výsledky pokročilého stádia cHL u všech pacientů bez ohledu na EBV status nebo histologický podtyp [68].

Výsledky obou studií podporují změnu paradigmatu v léčbě 1. linie cHL. Studie HD21 ukazuje na možnost deeskalace CHT při zachování léčebné účinnosti a snížení toxicity léčby, studie S1826 staví do popředí imunoterapii v kombinaci s méně intenzivní CHT [26,46]. Výsledky těchto 2 studií nelze mezi sebou porovnávat z důvodu odlišných charakteristik nemocných a různé délky sledování. Do budoucna bude nutné se zaměřit na určení RF, které umožní lépe individualizovat volbu režimu podle charakteristik a prognózy konkrétního pacienta.

Pro klinickou praxi to znamená personalizovaný přístup, kdy může být terapie volena nejen podle stádia a prognostických faktorů, ale i s ohledem na věk, komorbidity, preferenci pacienta a dostupnost moderních léků. Studie S1826 a HD21 ukazují, že režimy N-AVD či BrECADD se stávají novým standardem léčby pro pokročilá stádia a již jsou využívány v běžné praxi i v ČR. Žádný z těchto režimů zatím nemá v ČR úhradu ZP, ale 3. 6. 2025 Evropská léková komise schválila BV pro léčbu pacientů s pokročilým stádiem (IIB s RF, III a IV) v 1. linii do kombinace s chemoterapií ECADD (režim BrECADD). Vývoj léčby a přehled studií jsou uvedeny v tab. 2. Současné přístupy k léčbě 1. linie jsou shrnuty v tab. 3 [69].

Úskalí a nové možnosti léčby u pacientů ≥ 60 let

Podíl starších nemocných s cHL ≥ 60 let se uvádí kolem 10–30 % [39], přičemž v ČR představuje kolem 11 % nemocných [41]. U této skupiny nemocných je celkové přežití výrazně nižší. Starší nemocní mají ve srovnání s mladšími pacienty odlišné biologické chování tumoru, vyšší výskyt histologického subtypu se smíšenou buněčností a častější výskyt EBV pozitivity. Onemocnění bývá diagnostikováno většinou v pokročilém stádiu. U starších komorbidních nemocných není léčba optimalizována a měla by být individualizována pro obecně špatnou toleranci CHT a RT [38,39,41]. Budoucnost léčby cHL u této skupiny nemocných směřuje k individualizovanému přístupu (dle biologického věku, komorbidit i funkčního stavu nemocného) a ke snížení toxicity. Do popředí se dostává komplexní geriatrické hodnocení, které pomáhá určit toleranci léčby a přizpůsobit intenzitu terapie individuálním potřebám pacienta [70–72]. Současné polychemoterapeutické režimy jsou nahrazovány nebo doplňovány modernějšími cílenými přístupy v kombinaci s BV a imunoterapií se snahou minimalizovat toxicitu léčby, zvýšit její účinnost a zachovat kvalitu života.

Klasické režimy pro pokročilé stádium, jako ABVD či BEACOPP, jsou u starších pacientů hůře tolerované. Limitujícím faktorem je zejména plicní toxicita spojená s bleomycinem (BLT), dále kardiotoxicita antracyklinů, výrazná myelotoxicita a vyšší riziko infekčních komplikací. Riziko BLT se navíc zvyšuje s věkem, komorbiditami a renální dysfunkcí [35,73]. Starší nemocní by neměli dostat více jak 2 cykly bleomycinu pro riziko úmrtí z důvodu plicní toxicity [35]. Je kladen důraz na použití antracyklinu, protože jeho podání významně zlepšuje prognózu nemocných [38,39,41]. Použití antracyklinu je ale problematické u pacientů s kardiální komorbiditou, a to zejména s kardiálním selháváním a u pacientů ≥ 70 let. V již zmíněné studii ECHELON-1 ukázala subanalýza zaměřená na starší pacienty ve stádiu III/IV, že léčba kombinací BV-AVD je v této specifické populaci spojena s výraznou toxicitou (myelotoxicita, neurotoxicita), a proto se u starších nemocných v běžné klinické praxi zpravidla nepoužívá [66]. Nedávno publikovanou průlomovou studií pro starší pacienty v pokročilém stádium III/IV je americká akademická studie S1826, která v subanalýze (n=99) ukázala, že kombinace 6 cyklů N-AVD má vyšší účinnost a je lépe tolerována než 6 cyklů BV-AVD [74,75]. V mediánu sledování 2,1 roku dosáhla skupina léčená N-AVD 2letého PFS 89 %, zatímco skupina s BV-AVD 64 % (HR 0,25, 95% CI 0,09–0,63; p = 0,001). Prodloužení PFS se promítlo již po 2 letech do delšího OS u nemocných léčených N-AVD (96 vs. 85 %, HR 0,16, 95 % CI 0,03–0,75; p = 0,005) [75]. Dvouleté EFS (event free survival) bylo 89 vs. 58 % (HR 0,18, 95 % CI 0,07–0,47, p < 0,001) a mortalita z jiných důvodů než relaps (non-relapsová mortalita) byla pozorována v 6 vs. 16 % u nemocných léčených N-AVD, resp. BV-AVD (sepse/infekce 2 vs. 5, jiná malignita 0 vs. 1, jiné příčiny než lymfom 1 vs. 2). Ve skupině s BV-AVD bylo zaznamenáno více infekcí, septických komplikací a periferní neuropatie. Navíc 33 % pacientů v této skupině muselo léčbu předčasně ukončit kvůli nežádoucím účinkům, zatímco ve skupině s N-AVD to bylo pouze 10 % [75]. Na základě těchto výsledků se kombinace N-AVD jeví jako nová standardní léčba pro starší pacienty s pokročilým HL bez kardiálních komorbidit, která nabízí vyšší účinnost a lepší toleranci ve srovnání s dosavadními režimy (žádá se ZP o úhradu nivolumabu do kombinace AVD).

Na ISHL/ASH 2024 byla prezentována data o použití režimu BrECADD u starších nemocných (fáze II této studie zahrnovala i starší pacienty ve věku 61–75 let, n = 85, medián věku 66,5 let, KS IV 54 %, IPS ≥ 3 73 %, PS ECOG ≥ 1 bylo u 52 % pacientů). Medián CIRS-G byl 3 (0–10), jednalo se tedy převážně o fit nemocné. Po dvou cyklech BrECADD dosáhlo CR 59 % pacientů, což zkrátilo léčbu na 4 cykly u většiny z nich. Léčbu dokončilo dle plánu 87 % pacientů (CR 82 %) [76]. 2leté PFS bylo 91,5 % (95 % CI 85–98), což je srovnatelné s výsledky u mladších pacientů, 2leté OS bylo 90,7 % (95 % CI 83–98). Léčba byla obecně dobře tolerována a nebyla zaznamenána žádná úmrtí související s terapií. Toxicita léčby grade ≥ 3 byla významná –⁠ febrilní neutropenie u 55 %, infekce u 47 % a trombocytopenie u 86 % pacientů. Byla tak nutná častá redukce dávek. Režim BrECADD lze tedy bezpečně podat pouze u starších výkonnostně zdatných nemocných [76,77].

U polymorbidních a křehkých pacientů se zvažuje redukovaná CHT nebo méně toxická léčba se začleněním nových léků. Monoterapie BV je spojená s nedostatečnou kontrolou nemoci [78], proto se nové léky zkoušejí kombinovat s CHT [61,62,79–83]. Studie pro starší nemocné vč. trendů se začleněním nových léků jsou shrnuty v tab. 2. Současné léčebné přístupy pro 1. linii léčby jsou uvedeny v tab. 3.

Primárně refrakterní a relabující cHL –⁠ současné léčebné strategie

Přibližně 10 % pacientů s cHL neodpoví na standardní 1. linii léčby a onemocnění je primárně refrakterní. Relapsy se vyskytují u dalších 10–20 % pacientů po dosažení CR [84]. Primárně refrakterní průběh je obecně spojen s horší prognózou než relabující forma, klíčovým faktorem ovlivňujícím šanci na dlouhodobé přežití je citlivost na záchrannou CHT. Zásadní roli v léčbě těchto pacientů hraje intenzifikace terapie s autologní transplantací periferních kmenových buněk (autoSCT), která zůstává standardem u mladších fit pacientů do 60–65 let. Vede k dlouhodobému PFS přibližně u 50 % pacientů s relapsem a u 30–40 % u pacientů s primárně refrakterním lymfomem [85,86]. Dosud nebyl stanoven žádný standardní záchranný režim před autoSCT, nejčastěji se používá režim DHAP (dexamethason, cytarabin, cisplatina) a ICE (ifosfamid, karboplatina, etoposid). Cílem záchranné léčby je zvýšit podíl pacientů, kteří dosáhnou CR před autoSCT, což vede ke zlepšení jejich dlouhodobé prognózy. Nedávné studie hodnotily, zda přidání nových léků k záchranné CHT může zlepšit míru CR před autoSCT (tab. 4) [87–96].

Kombinace pembrolizumabu s GVD (gemcitabin, vinorelbin, liposomální doxorubicin) nebo nivolumabu s režimem ICE (ifosfamid, karboplatina, etoposid) prokázaly ve studiích fáze II vysoký podíl dosažení CR (pembrolizumab-GVD 95 %, n = 39, N-ICE 86 %, n = 35) u pacientů ve 2. linii před autoSCT [93,94]. Vzhledem k dobrým výsledkům této studie se zkoumá možnost vynechání autoSCT u pacientů s CR po záchranné terapii v kombinaci s novými léky. Moskowitz a kol. prezentovali na ISHL/ASH 2024 výsledky studie, která hodnotila u 24 nemocných s R/R cHL efekt udržovací terapie pembrolizumabem (13 cyklů) místo autoSCT u pacientů, kteří po podání 2–4 cyklů režimu pembrolizumab-GVD dosáhli CR (primárně refrakterní lymfom 45 %, KS IV v relapsu 40 %, EN postižení 45 % případů). Onemocnění ve stádiu IV při zařazení do studie bylo významně spojeno s vyšším rizikem progrese (PFS 18 vs. 69 %; p = 0,03). Devět z deseti pacientů, u nichž došlo k progresi, úspěšně podstoupilo autoSCT a zůstává v remisi s mediánem 12,7 měsíce (rozmezí: 3,8–24,4) po transplantaci [97]. Podobně záchranné režimy s BV dosahují ve 2. linii lepších výsledků než samostatná CHT a řeší se, zda by někteří nemocní profitovali opět pouze z udržovací terapie BV bez autoSCT [98]. Tento vývoj znamená zásadní změnu oproti dřívější praxi a zdůrazňuje důležitost imunomodulačních strategií v terapii relapsu. Dané přístupy mohou v budoucnu změnit terapeutický algoritmus, zejména u vybraných pacientů s nízkým rizikem a s příznivou odpovědí, a potenciálně snížit toxicitu bez kompromitace účinnosti léčby. Nezodpovězenou otázkou zůstává význam BV a antiPD-1 terapie v relapsu, pokud se tato léčiva přesunou do 1. linie léčby v kombinaci s CHT. AntiPD-1 léčba a BV v kombinaci s CHT v relapsu před autoSCT v současné době nejsou hrazeny ZP.

V současné době po provedení autoSCT zůstává standardem péče pro pacienty s vysokým rizikem relapsu lymfomu konsolidační terapie BV (16 cyklů). Randomizovaná multicentrická studie fáze 3 AETHERA prokázala, že podávání BV po autoSCT významně prodlužuje PFS oproti placebu zejména u primárně refrakterních nemocných, s časným relapsem nebo EN postižením. Aktualizovaná data ze studie AETHERA potvrzují přetrvávající přínos BV (5leté PFS 59 vs. 41 %; HR 0,521, 95% CI 0,379–0,717) s trendem zlepšení OS, i když statisticky nevýznamným [85,99].

Probíhají studie, které porovnávají udržovací terapii BV po autoSCT s novějšími imunoterapeutickými strategiemi (udržovací antiPD-1 léčba). Armand a kol. publikovali výsledky studie fáze II, která hodnotila efektivitu udržovací léčby pembrolizumabem po autoSCT (8 cyklů) u 30 nemocných (90 % klinicky s vysokým rizikem relapsu). Léčbu dokončilo 77 % nemocných. PFS a OS v 18 měsících byly 82 % a 100 % [100]. V roce 2025 byla publikována metaanalýza 358 nemocných z 5 studií (1 pilotní studie, 2 studie fáze II, 2 retrospektivní studie, která hodnotila efekt udržovací terapie nivolumabem po autoSCT s mediánem sledování 14,5 měsíce (ORR 83 %, CR 39 % a PR 41 %) [101]. Léčba byla podávána 2–72 týdnů. Celkové přežití bylo 98 %, 94 % a 94 %, PFS 76 %, 74 % a 73 % v 6, 12 a 24 měsících. K nejčastějším nežádoucím účinkům patřily únava (25 %), infuzní reakce (16 %), vyrážka (13 %) a nauzea (11 %) [101]. Z důvodu nedostatku randomizovaných studií je interpretace antiPD-1 udržovací terapie sporná a BV zatím zůstává jedinou terapií s prokázaným benefitem ve fázi III studií v této indikaci.

Role udržovací terapie u relabujícího/refrakterního Hodgkinova lymfomu po předchozí léčbě inovativními léčivy

Nastává doba, kdy stále více pacientů bude předléčeno novými léky (antiPD-1 terapie /BV) z časnějších léčebných linií, což bude představovat novou klinickou situaci, která nebyla zahrnuta ve studii AETHERA. U těchto pacientů se objevují otázky týkající se:

a)
potřeby další udržovací terapie, pokud pacient dosáhne hluboké remise po kombinaci antiPD1 léčby s CHT;

b)
bezpečnosti následné udržovací terapie –⁠ podání BV nebo opětovné nasazení antiPD-1 terapie po autoSCT u pacientů může vést k vyššímu riziku komplikací (např. pneumonitidy, hepatitidy, neuropatie), a proto se udržovací terapie v současné době doporučuje individualizovat.

Účinnost BV jako udržovací terapie po jeho předchozím podání není plně definována –⁠ některé analýzy naznačují sníženou efektivitu, pokud pacienti dostali více cyklů BV již před autoSCT, i když neexistuje jednoznačný důkaz rezistence. V těchto případech může být udržovací léčba BV po autoSCT stále přínosná, zejména pokud nebyla dosažena úplná odpověď po záchranném režimu před transplantací, ale délka a dávkování by měly být individuálně upraveny. Španělská retrospektivní studie BELIEVE prokázala u pacientů s CD30+ malignitami (n = 43), že opakovaná léčba BV může být účinnou a dobře tolerovanou léčbou pro nemocné s R/R lymfomem [102]. Dobrou toleranci opakované léčby BV potvrdila i retrospektivní studie skupiny EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation), kde byl BV indikován v rámci udržovací terapie po autoSCT –⁠ 53 % nemocných bylo předléčeno BV před autoSCT [103].

Možnosti léčby relabujícího/refrakterního Hodgkinova lymfomu po selhání autologní transplantace

Pacienti s R/R lymfomem po autoSCT měli historicky špatnou prognózu, nicméně zavedením BV a antiPD-1 terapie se jejich prognóza zlepšuje [104]. Původní studie s BV byly prováděny v populaci pacientů po selhání autoSCT a prokázaly významnou klinickou aktivitu. V klíčové studii fáze II u pacientů po selhání autoSCT byla ORR dosažena u 3/4 pacientů a 1/3 dosáhla CR [44]. Podobně antiPD-1 léčba v monoterapii vede k velmi vysokému podílu léčebných odpovědí [105,106]. Účinnost pembrolizumabu byla porovnávána v randomizované studii fáze III KEYNOTE 204 s účinností BV u R/R nemocných, kteří podstoupili alespoň 1 linii léčby s chemoterapií [107]. Pembrolizumab prokázal jasný přínos oproti BV –⁠ prodloužil medián PFS z 8,3 na 13,2 měsíce (HR = 0,65; 95% CI 0,48–0,88; p = 0,00271). Také dosáhl vyšší ORR (65,6 vs. 54,2 %) s delším trváním odpovědi (20,7 vs. 13,8 měsíce). Tento efekt se projevil napříč podskupinami, vč. pacientů s kontraindikací k autoSCT, u BV nepředléčených i primárně refrakterních nemocných [105–107]. To podporuje blokádu PD1 jako preferovanou volbu léčby pro pacienty s R/R průběhem po autoSCT nebo pro pacienty, kteří nejsou vhodnými kandidáty k autoSCT. V ČR je aktuálně hrazena léčba nivolumabem do progrese onemocnění či do vzniku nepřijatelné toxicity u pacientů po selhání autoSCT. Pembrolizumab v monoterapii je hrazen u nemocných nevhodných k autoSCT, a to ve 3. a vyšší linii léčby, maximálně po dobu 35 cyklů.

Bude ale třeba ověřit efektivitu opakované terapie BV a antiPD-1 terapie po jejich použití v časnějších liniích. Fedorova a kol. publikovali data o opakované léčbě nivolumabem u R/R nemocných. Po ukončení terapie nivolumabem po dosažení CR dosáhl retreatment u 9 nemocných vysoké ORR (67 %, 6/9; 33 % CR 3/9) [108]. Ve studii KEYNOTE-087[109] u R/R HL odpovídalo při aktualizaci dat studie na opakovanou léčbu pembrolizumabem 6 z 8 nemocných (ORR 75 %, CR 50 %; 4/8).

Mezi další slibné přístupy u této skupiny pacientů patří kombinované strategie, CAR (chimérický antigenní receptor) -T buněčná terapie a léčba bispecifickými protilátkami [87,91,110,111]. Brentuximab vedotin byl kombinován se dvěma inhibitory kontrolních bodů imunity –⁠ nivolumabem a ipilimumabem –⁠ a účinnost trojkombinace byla velmi slibná [110]. CAR-T buněčná terapie je stále ve fázi raného vývoje, ale ukázala se jako bezpečná s velmi nadějnou klinickou aktivitou [111]. AFM13 (AFM –⁠ název léčiva německé firmy Affimed, 13. molekula v pořadí) je 1. zástupce třídy bispecifických protilátek CD30/CD16A, který umožňuje selektivní likvidaci CD30+ nádorových buněk prostřednictvím aktivace a zapojení alogenních NK (natural killers) buněk. Když byl AFM13 kombinován s předaktivovanými alogenními NK buňkami odvozenými z pupečníkové krve a podáván pacientům s CD30+ lymfomy (z toho 37 z 42 pacientů mělo cHL), ORR a CR byly 92,8 % a 66,7 %, což naznačuje, že tato terapie může být slibnou budoucí možností léčby pro R/R HL [112]. Klinické studie a inovativní přístupy, vč. kombinované imunoterapie a vysoce cílené terapie, představují důležitou perspektivu pro pacienty, u nichž selhala standardní léčba. Současné přístupy k léčbě R/R lymfomu jsou shrnuty v tab. 5 a 6.

ZÁVĚR

Léčba klasického HL výrazně pokročila díky zavedení cílené terapie a imunoterapie, které se nově uplatňují i v časnějších liniích léčby. V časných stádiích je snaha minimalizovat dlouhodobé následky terapie. U mladších pacientů s pokročilým stádiem zůstávají vysoce účinné kurativní režimy léčebným standardem, ale stále více se upřednostňují šetrnější varianty řízené PET vyšetřením, které snižují akutní i dlouhodobou toxicitu (BrECADD). U starších pacientů s častými komorbiditami je důležitý individualizovaný přístup s geriatrickým hodnocením a úpravou intenzity léčby tak, aby byla účinná a zároveň méně toxická. Imunoterapie v kombinaci s méně intenzivní CHT ve formě režimu N-AVD představuje novou a vhodnou volbu pro nemocné bez závažných kardiálních komorbidit a zlepšuje prognózu pacientů s častou EBV pozitivitou. Prediktivní význam PET/CT v éře vyvíjející se imunoterapie není zatím definován. V budoucnu by mohla být doplněna hodnocením TMTV v kombinaci s biomarkery pro podporu individualizovaného řízení léčby, přesnějšího sledování léčebné odpovědi, včasnou detekci minimální reziduální nemoci a relapsu/progrese. Budoucnost terapie tak směřuje k personalizovaným přístupům se začleněním imunoterapeutických přístupů zohledňujících biologii nádoru, věk a celkový stav pacienta s cílem snížit toxicitu, předcházet relapsům a zlepšit prognózu starších nemocných.